本發(fā)明涉及新型苯并咪唑衍生物，合成方法，包含它們的藥物組合物及它們作為抗組胺劑和抗過(guò)敏劑的用途。

背景技術(shù)：

長(zhǎng)期以來(lái)人們就知道，組胺在諸如過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、鼻結(jié)膜炎、皮炎、蕁麻疹和哮喘的過(guò)敏型疾病中起非常重要的作用。以組胺h1-受體水平起作用的抗組胺化合物用于治療這類(lèi)癥狀。

第一代h1抗組胺劑由于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能受體的作用產(chǎn)生了許多不良反應(yīng)。

尋找不穿過(guò)血腦屏障的分子，導(dǎo)致早期抗組胺劑物被其它第二代抗組胺劑替代，第二代抗組胺劑克服了與它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用相關(guān)的副作用。最近，該新一代的抗組胺劑顯示了危險(xiǎn)的心血管效應(yīng)形式的消極方面，這延長(zhǎng)了qt空間和室性心律失常，這要求在其中患者容易患這種病態(tài)或在患者正在接受可能干擾其代謝的藥物治療的情況下避免其使用。

近年來(lái)，為獲得安全和有效的h1抗組胺劑的嘗試倍增，并且本研究得出了幾項(xiàng)最近的專(zhuān)利申請(qǐng)，其要求保護(hù)用于治療包含沒(méi)有致心律失常效應(yīng)的抗組胺劑的過(guò)敏性疾病的藥物組合物。

文獻(xiàn)ep0818454a1和ep0580541a1公開(kāi)了具有選擇性h1抗組胺活性的苯并咪唑化合物。

然而，仍需要找到新的和替代的化合物來(lái)治療過(guò)敏性疾病或病癥以補(bǔ)充存在的活性成分的選擇。本發(fā)明涉及一組具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的新化合物，其具有有效的選擇性h1抗組胺活性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)缺乏活性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的作者發(fā)現(xiàn)了式(i)化合物顯示出作為組胺h1受體拮抗劑的活性，因此可用于治療過(guò)敏性病癥或疾病。

因此，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

其中：

r¹是任選取代的c1-c6烷基；

r²選自氫、-corb、-coorc、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的c3-c7環(huán)烷基和任選取代的3-至10-元雜環(huán)基，其中rb和rc獨(dú)立地選自c1-c6烷基、鹵代(c1-c6烷基)、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基；

n是1、2或3；

x是ch或n。

根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及包含如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

本發(fā)明的其它方面涉及如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用作藥物的用途。

本發(fā)明的其它方面是如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療和/或預(yù)防易受h1組胺受體的拮抗作用而改善的病癥或疾病的用途。

本發(fā)明的其它方面是如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于治療和/或預(yù)防過(guò)敏性病癥或疾病的用途。

根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防易受h1組胺受體的拮抗作用而改善的病癥或疾病的藥物中的用途。

根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療和/或預(yù)防過(guò)敏性病癥或疾病的藥物中的用途。

在其它方面中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防易受h1組胺受體的拮抗作用而改善的病癥或疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療和/或預(yù)防的患者施用治療有效量的至少一種如上所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

在其它方面中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防過(guò)敏性病癥或疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療和/或預(yù)防的患者施用治療有效量的至少一種如上所述的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

具體實(shí)施方式

在本發(fā)明的上下文中，以下術(shù)語(yǔ)具有以下詳細(xì)描述的含義：

術(shù)語(yǔ)“c1-6烷基”是指由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，不含不飽和度，具有1至6個(gè)，優(yōu)選為1至3個(gè)(“c1-3烷基”)碳原子，并且其通過(guò)單鍵連接到分子的其余部分，包括例如并且在非限制性的意義上是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。優(yōu)選地，“烷基”是指甲基或乙基。

術(shù)語(yǔ)“c3-7環(huán)烷基”是指具有3至7個(gè)，優(yōu)選為3至6個(gè)碳原子的飽和或部分飽和的單環(huán)-或二環(huán)脂肪族基團(tuán)，其通過(guò)單鍵與分子的其余部分鍵合，包括例如并且在非限制性的意義上是環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)戊基等。

術(shù)語(yǔ)“c6-12芳基”是指具有6至12個(gè)，優(yōu)選為6至10個(gè)(“c6-10芳基”)，更優(yōu)選為6或10個(gè)碳原子的芳香族基團(tuán)，其包含1或2個(gè)芳香族核，其通過(guò)碳-碳鍵鍵合或稠合，包括例如并且在非限制性的意義上是苯基、萘基、聯(lián)苯基等。優(yōu)選地，“芳基”是指苯基。

“3-至10-元雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3-至10-元環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選為5-或6-元環(huán)，其由碳原子和一至五個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成，并且其可以是部分或完全飽和的。為了本發(fā)明的目的，雜環(huán)可以是單環(huán)或二環(huán)環(huán)體系。這種雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫呋喃。

“3-至10-元雜芳基”是指穩(wěn)定的3-至10-元芳香族環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選為5-或6-元芳香族環(huán)，其由碳原子和一至五個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成。為了本發(fā)明的目的，雜芳基可以是單環(huán)或二環(huán)環(huán)體系，其可包括稠環(huán)體系。這種雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、呋喃、吡咯、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、異噻唑、咪唑、吲哚、嘌呤、喹啉、噻二唑。優(yōu)選地，“雜芳基”是指吡啶。

術(shù)語(yǔ)“(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基”是指如上定義的芳基，其通過(guò)如上定義的烷基連接到分子的其余部分。

術(shù)語(yǔ)“鹵代(c1-c6烷基)”是指其中至少一個(gè)氫原子已被鹵素原子取代的烷基基團(tuán)，例如像cf3、ccl3、chf2、cf2cf3等。優(yōu)選地，“鹵代(c1-c6烷基)”是指cf3。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”或“hal”是指溴、氯、碘或氟。

如在本技術(shù)領(lǐng)域中所理解的，對(duì)先前定義的基團(tuán)上可以存在一定程度的取代。因此，在本發(fā)明的任何基團(tuán)中可以存在取代。本文獻(xiàn)對(duì)本發(fā)明的基團(tuán)中的取代基的引用表明，所指定的基團(tuán)可在一個(gè)或多個(gè)可用位置被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。所述取代基包括例如并且在非限制性的意義上是，c1-6烷基、鹵代(c1-c6烷基)、環(huán)烷基、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基或3-至10-元雜芳基、鹵素、cn、no2、-ord、-core、-coorf、-conrgrh、-ocori、-srj、-nrkrl；其中各個(gè)rd、re、rf、rg、rh、ri、rj、rk和rl獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、鹵代(c1-c6烷基)、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基、3-至10-元雜環(huán)基和3-至10-元雜芳基。

式(i)的化合物

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式涉及如前述定義的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

根據(jù)具體實(shí)施方式，n為1或2。根據(jù)另一具體實(shí)施方式，n為2或3。優(yōu)選地，n優(yōu)選為2。

根據(jù)具體實(shí)施方式，r¹是由c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、3-至10-元雜芳基、鹵素、cn、no2、nh2、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2或-ora任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)，其中ra選自氫、c1-c6烷基、鹵代(c1-c6烷基)、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基。

優(yōu)選地，r¹是由c6-c12芳基、3-至10-元雜芳基或-ora任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)，其中ra選自氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基。更優(yōu)選地，r¹是由c6-c12芳基、5-至6-元雜芳基或-ora任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)，其中ra選自氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基。甚至更優(yōu)選地，r¹是由-ora任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)，其中ra選自氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基。甚至更優(yōu)選地，r¹是由5-至6-元雜芳基(例如吡啶基)或-ora任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)，其中ra選自c1-c6烷基、苯基和5-至6-元雜芳基。仍更優(yōu)選地，r¹是由-ora任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)，其中ra選自c1-c6烷基、苯基和5-至6-元雜芳基。

根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，r¹是由-oc1-6烷基任選取代的c1-c6烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，r¹是由-oc1-3烷基任選取代的c1-c3烷基基團(tuán)。在具體實(shí)施方式中，r¹是-ch2ch2och2ch3。

根據(jù)具體實(shí)施方式，r²選自氫；-corb；-coorc；由-ord、-core、-coorf、-conrgrh、-ocori、-srj、-nrkrl、鹵素、cn、no2、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基、或3-至10-元雜芳基任選取代的c1-c6烷基；由-ord、-core、-coorf、-conrgrh、-ocori、-srj、-nrkrl、鹵素、cn、no2、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基或3-至10-元雜芳基任選取代的c3-c7環(huán)烷基；和由-ord、-core、-coorf、-conrgrh、-ocori、-srj、-nrkrl、鹵素、cn、no2、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基或3-至10-元雜芳基任選取代的c3-c7環(huán)烷基；其中rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、ri、rj、rk和rl的每個(gè)獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、鹵代(c1-c6烷基)、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基。

優(yōu)選地，r²選自氫、-corb、-coorc和由-ord、-core、-coorf、-conrgrh、-ocori、-srj、-nrkrl、鹵素、cn、no2、c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、3-至10-元雜環(huán)基、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基或3-至10-元雜芳基任選取代的c1-c6烷基；其中rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、ri、rj、rk和rl的每個(gè)獨(dú)立地選自氫、c1-c6烷基、鹵代(c1-c6烷基)、c6-c12芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基和3-至10-元雜芳基。更優(yōu)選地，r²選自氫、-corb、-coorc和由-ord或-coore任選取代的c1-c6烷基，其中rb、rc、rd和re獨(dú)立地選自氫和c1-c6烷基。甚至更優(yōu)選地，r²選自氫、-corb和由-ord或-coore任選取代的c1-c6烷基，其中rb、rd和re獨(dú)立地選自氫和c1-c6烷基。

根據(jù)另一優(yōu)選的實(shí)施方式，r²選自氫、-corb和由-oc1-3烷基、-cooh或-cooc1-3烷基任選取代的c1-c3烷基。在具體實(shí)施方式中，r²選自氫、coch3、-ch2cooh、-ch2cooch3、ch2cooch2ch3和-ch2ch2och2ch3。

根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，x是ch。在替代的實(shí)施方式中，x是n。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，式(i)的化合物優(yōu)選地選自由以下項(xiàng)組成的組：

或它們藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

式(i)的化合物可以是鹽或溶劑化物的形式，優(yōu)選地藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

本發(fā)明還提供了本文所述的化合物的“鹽”。通過(guò)例示，所述鹽可以是酸加成鹽，堿加成鹽或金屬鹽，并且可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)化學(xué)方法由包含堿或酸部分的母體化合物合成。這樣的鹽通常例如通過(guò)使所述化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備。諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、異丙醇或乙腈的非水介質(zhì)通常是優(yōu)選的。酸加成鹽的例示性實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸加成鹽例如像鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機(jī)酸加成鹽例如像乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等。堿加成鹽的例示性實(shí)例包括無(wú)機(jī)堿鹽例如像銨鹽，和有機(jī)堿鹽，例如像乙二胺、乙醇胺、n,n-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、谷氨酰胺、氨基酸堿式鹽等。金屬鹽的例示性實(shí)例包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋁和鋰鹽。

根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”應(yīng)理解為意指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其具有通過(guò)非共價(jià)鍵連接到其上的另一分子(最可能是極性溶劑)。溶劑化物的實(shí)例包括水合物和醇化物。溶劑化方法通常是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”涉及生理上可耐受的分子實(shí)體和組合物，并且通常不引起過(guò)敏反應(yīng)或類(lèi)似的不良反應(yīng)，例如當(dāng)將它們施用于人類(lèi)時(shí)的胃不適，頭暈等。優(yōu)選地，如在本說(shuō)明書(shū)中所用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指由政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或在美國(guó)藥典或另一普遍公認(rèn)的藥典中列出的用于動(dòng)物，且更特別是人類(lèi)的。

一種優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的形式是結(jié)晶形式。本發(fā)明的化合物可呈現(xiàn)不同的多晶形式，本發(fā)明旨在包括所有這種形式。

本發(fā)明的化合物也意在包括僅在一種或多種同位素富集的原子的存在下不同的化合物。例如，除了通過(guò)氘或氚代替氫，或通過(guò)¹³c-或¹⁴c-富集的碳代替碳，或通過(guò)¹⁵n-富集的氮代替氮之外，具有本結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

式(i)的化合物的用途

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(i)的化合物是組胺h1受體的拮抗劑，因此可用于治療和/或預(yù)防已知易受組胺h1受體的拮抗作用而改善的疾病。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用作藥物的如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

在另一方面中，本發(fā)明涉及如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其用于治療和/或預(yù)防易受h1組胺受體的拮抗作用而改善的病癥或疾病。這類(lèi)疾病是例如，過(guò)敏性疾病或病癥。

因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其用于治療和/或預(yù)防過(guò)敏性病癥或疾病。優(yōu)選地，過(guò)敏性疾病或病癥選自鼻炎、結(jié)膜炎、鼻結(jié)膜炎、皮炎、蕁麻疹和哮喘。

在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“以治療(totreat)”意指施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或制劑來(lái)改善或消除與所述疾病相關(guān)的疾病或一種或多種癥狀。“治療(treatment)”還包括改善或消除疾病的生理學(xué)后遺癥。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“改善”理解為對(duì)所治療患者的情況的任何改善。

在本說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防(prevention)”或“以預(yù)防(toprevent)”意指施用根據(jù)本發(fā)明的化合物或制劑來(lái)降低獲得或發(fā)展與所述疾病相關(guān)的疾病或一種或多種癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物組合物

根據(jù)其它方面，本發(fā)明涉及包含如上定義的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指與活性成分一起施用的載體、稀釋劑或佐劑。這種藥物賦形劑可以是無(wú)菌液體，例如水和油類(lèi)，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液，特別是可注射溶液優(yōu)選用作載體。合適的藥物載體描述于e.w.martin的“remington'spharmaceuticalsciences”，第21版，2005中。

制備本發(fā)明的藥物組合物的期望藥物形式所需的賦形劑和佐劑除了其它因素外將取決于所選擇的給藥藥物形式。施用藥物組合物的所述藥物形式將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制造。不同活性成分施用方法、待使用的賦形劑和它們的制備方法的綜述可在“tratadodefarmaciagalénica”,c.faulíitrillo,luzán5,s.a.deediciones,1993中獲悉.

藥物組合物的實(shí)例包括用于口服、局部或腸胃外施用的任何固體(片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組合物。

在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物組合物是口服形式。用于口服施用的合適劑型可以是片劑和膠囊劑，并且可包含本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，例如糖漿劑、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉或微晶纖維素；或藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑，例如十二烷基硫酸鈉。

可通過(guò)混合、灌裝或壓片的常規(guī)方法制備固體口服組合物。這樣的操作在本領(lǐng)域中是常見(jiàn)的。片劑可例如通過(guò)濕法或干法制粒制備，并且任選地根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐中所熟知的方法，特別是腸溶衣進(jìn)行包衣。

藥物組合物還可以適用于腸胃外施用，例如無(wú)菌溶液、懸浮液或以合適的單位劑型形式的凍干產(chǎn)品?？墒褂米銐虻馁x形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。

所提及的制劑將使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如在西班牙和美國(guó)藥典以及類(lèi)似參考文獻(xiàn)中描述或提及的那些。

本發(fā)明的化合物或組合物可通過(guò)任何合適的方法施用，例如口服、舌下、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、腸胃外、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或經(jīng)皮施用?？诜┯檬莾?yōu)選的。

通常，本發(fā)明的化合物的有效施用量取決于所選擇的化合物的相對(duì)功效，所治療和/或預(yù)防的病癥的嚴(yán)重程度和患者的體重。然而，通常每日施用一次或多次活性化合物，例如每日1次、2次、3次或4次，典型的總每日劑量為0.01至1000mg/kg/日。

式(i)的化合物的合成

可通過(guò)可利用的合成方法以多步驟順序合成本發(fā)明的式(i)的化合物。例如，可通過(guò)下面所示的一般方案1中總結(jié)的過(guò)程來(lái)制備它們。

方案1

可通過(guò)式(iv)的化合物與式(iii)的烷基化劑的n-烷基化制備式(i)的化合物，其中hal選自cl和br，且n和r²如前面針對(duì)式(i)的化合物所定義的，得到式(ii)的化合物。在本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行該烷基化，例如在諸如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、乙腈(accn)、四氫呋喃(thf)等，優(yōu)選地為dmf的合適的有機(jī)溶劑中，在諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺等，優(yōu)選地為碳酸鈉的堿的存在下加熱?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離式(ii)的化合物，例如通過(guò)萃取?？赏ㄟ^(guò)諸如柱層析、研磨和結(jié)晶的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)純化方法純化式(ii)的化合物。然后，用式(v)的烷基化劑將所述式(ii)的化合物進(jìn)行咪唑環(huán)上的n-烷基化，其中r¹如前面針對(duì)式(i)的化合物所定義的，且z是諸如鹵素(例如，溴或氯)或甲苯磺?；暮线m的離去基團(tuán)，優(yōu)選地為甲苯磺?；?。還在本領(lǐng)域已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行該烷基化，例如在諸如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、乙腈(accn)、四氫呋喃(thf)等，優(yōu)選地為dmf的合適的有機(jī)溶劑中，在諸如氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺等，優(yōu)選地為碳酸鉀的堿的存在下加熱。可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離式(i)的化合物，例如通過(guò)萃取?？赏ㄟ^(guò)諸如柱層析、研磨和結(jié)晶的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)純化方法純化式(i)的化合物。此外，當(dāng)r²是式(i)的化合物中被cooh基團(tuán)(re為h)取代的c1-c6烷基時(shí)，其與醇的酯化(c1-c6烷基-oh)得到相應(yīng)的式(i)的化合物，其中r²是被coo-c1-c6烷基(re為c1-c6烷基)取代的c1-c6烷基。可在常用的反應(yīng)條件下進(jìn)行該酯化，例如通過(guò)在室溫下和在諸如乙酰氯的合適的催化劑的存在下攪拌。

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行額外說(shuō)明。這種說(shuō)明絕對(duì)不能解釋為對(duì)權(quán)利要求書(shū)中定義的本發(fā)明的范圍的限制。

實(shí)施例

按照下面詳述的一般制備策略制備根據(jù)本發(fā)明的式(i)的化合物。下文描述了一些化合物的詳細(xì)制備。使用的所有反應(yīng)物都是市售的。用其中四甲基硅烷(tms)作為參考標(biāo)準(zhǔn)的氘代氯仿或氘代二甲基亞砜的brukeravance300mhz裝置測(cè)量¹hnmr。

步驟1：中間體a-f的合成

中間體a.2-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成

將na2co3(3.8g，35.8mmol)和2-溴乙醇(2.54ml，35.8mmol)加入到2-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(6g，30mmol)的20ml的dmf溶液中。將反應(yīng)在攪拌下加熱至100℃，時(shí)間為20-24小時(shí)。加入水(10ml)，并用ch2cl2(3×20ml)萃取混合物。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并將溶劑蒸發(fā)。在乙醚中研磨固體殘余物，過(guò)濾后得到3.5g(48％產(chǎn)率)的黃色固體形式的4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇。¹h-nmr(dmso)：12.1(s,1h)7.5-7.4(2d,2h),7.1(m,2h),4.4(m,0.7h),3.5(m,2h),2.9(m,2h),2.8(m,1h),2.5(t,2h),2.1-1.8(m,6h)ppm。

按照上述一般合成方法，特別是通過(guò)2-(哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(中間體b-d)或2-哌啶-4-基-3h-咪唑[4,5-c]吡啶(中間體f)與相應(yīng)的鹵化化合物(iii)的反應(yīng)獲得以下中間體b-d和f?？赏ㄟ^(guò)快速柱色譜法(二氯甲烷(dcm)/甲醇9:1)純化獲得的中間體b-e。

中間體b.3-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-醇.

¹h-nmr(dmso)7.4(m,2h),7.1(m,2h),3.4(m,8h),2.9(d,2h),2.8(m,1h)2.3(m,2h),2.0(m,4h),1.9(m,2h),1.6(m,2h)ppm。

中間體c.2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑

¹h-nmr(dmso)12.1(s,1nh),7.4(d,2h),7.1(d,2h),3.5(t,2h),3.2(s,3h),2.9(m,2h),2.8(m,1h),2.5(m,3h),2.1-1.8(m,6h)ppm。

中間體d.2-(2-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸

¹h-nmr(dmso)12.1(s,1h),7.4(m,2h),7.1(m,2h),4.7(s,1h),4.3(d,2h),4.2(d,2h),3.9(d,1h),3.2(m,3h),3.1(m,2h),2.8(m,1h),2.4(m,6h),1.8(m,2h)ppm。

中間體e.2-(2-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯.

將乙酰氯(0.1m，1.44mmol)加入到2-(2-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸(中間體d，2g，7mmol)的15ml的甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18-20小時(shí)。加入水(10ml)，并將混合物用chcl3(2×10ml)萃取。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并將溶劑蒸發(fā)。用快速柱色譜(dcm/meoh)純化殘余物。得到1.2g(60％產(chǎn)率)的黃色固體。¹h-nmr(cdcl3)7.6(m,2h),7.2(m,2h),4.1(s,2h),3.8(s+t,5h),3.2(m,2h),3(m,1h),2.75(t,2h),2.4-1.8(m,6h)ppm。

中間體f.2-[4-(3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基]-乙醇.

按照上述一般合成方法，特別地通過(guò)2-哌啶-4-基-3h-咪唑[4,5-c]吡啶與2-溴乙醇的反應(yīng)獲得該中間體。¹h-nmr(dmso)12.1(s,1nh),8.5(m,2h),7.5(d,1h),3.5(m,2h),2.7(m,1h),2.6(m,2h),2.2(m,4h),2.1-1.8(m,4h)ppm。

步驟2：實(shí)施例1-11的合成

實(shí)施例1.2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇的合成

將4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯(2.4g，9.7mmol)和koh(0.71g，13mmol)加入到2-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(中間體a，1.6g，5.1mmol)的10ml的dmf的溶液中。在攪拌下將反應(yīng)加熱至40-45℃，時(shí)間為5-6小時(shí)。加入水(15ml)，并將混合物用ch2cl2(3×10ml)萃取。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將其通過(guò)快速色譜(dcm/ch3oh95:5)純化，得到1g(61.9％產(chǎn)率)的黃色油狀物形式的2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇。¹h-nmr(cdcl3)7.7(m,1h),7.3-7.2(m,3h),4.3(t,2h),3.7(m,4h),3.4(c,2h),3.3-3.1(m,4h),2.7(m,2h),2.5(m,2h),2.3-2.1(m,4h),1.1(t,3h)ppm。

實(shí)施例2.2-(1-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)哌啶-4-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑

在與上述實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)中，也得到0.3g(15％產(chǎn)率)的黃色油狀物形式的實(shí)施例2的化合物。¹h-nmr(cdcl3)7.7(m,1h),7.3-7.2(m,3h),4.3(t,2h),3.7(m,4h),3.4(c,2h),3.3-3.1(m,4h),2.7(m,2h),2.5(m,2h),2.3-2.1(m,4h),1.1(t,3h)ppm。

按照上述實(shí)施例1所述的合成方法獲得以下實(shí)施例3-4、6-7和11的化合物，具體地通過(guò)2-乙氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯(實(shí)施例3、4、6和11)或2-氯甲基哌啶(實(shí)施例7)與相應(yīng)的中間體a-d或f的反應(yīng)。

實(shí)施例3.3-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)丙-1-醇.從中間體b和4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯

¹h-nmr(cdcl3)：7.7(m,1h),7.3-7.2(m,3h),4.3(t,2h),3.8(t,2h),3.7(t,2h),3.9(s,1h),3.4(q,2h),3.3(m,2h),3.0(m,1h),2.7(m,2h),2.2(m,4h),2.0(m,2h),1.8(m,2h),1.1(t,3h)ppm。

實(shí)施例4.1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1h-苯并[d]咪唑.從中間體c和4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯

¹h-nmr(cdcl3)：7.7(m,1h),7.3-7.2(2m,3h),4.3(m,2h),3.7(t,2h),3.4(t,2h),3.3(s+m,5h),3.1(m,2h),2.9(m,1h),2.6(m,2h),2.2(m,4h),1.9(m,2h),1.1(t,3h)ppm。

實(shí)施例5.來(lái)自實(shí)施例1的化合物的2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯

將2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇(實(shí)施例1，0.5g，1.6mmol)溶于thf(4ml)中，同時(shí)將反應(yīng)容器保持在冰浴中，加入三乙基胺(tea)(0.2ml)和乙酰氯(0.112ml，1.6mmol)。然后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并進(jìn)一步攪拌約20小時(shí)。然后，加入水，并用乙醚(2×20ml)萃取混合物，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并濃縮，得到0.4g的淡黃色油狀物，將其通過(guò)柱色譜法(dcm/ch3oh9:1)純化，得到0.28g的油，將其在乙醚/庚烷上固化。將固體過(guò)濾并用庚烷洗滌，得到0.16g(25％產(chǎn)率)的固體形式的標(biāo)題化合物。¹h-nmr(cdcl3)：7.7(m,1h),7.3-7.12(m,3h),4.3(m,4h),3.7(t,2h),3.4(c,2h),3.3-4(m,3h),2.8(m,2h),2.4-1.9(m+s,10h),1.1(t,3h)ppm。

實(shí)施例6.2-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸.從中間體d和4-甲基苯磺酸2-乙氧基乙酯。

¹h-nmr(cdcl3)：7.8(m,1h),7.3(m,3h),4.7(d,1.2h),4.4-4.2(t+q,5h),4.0(d,1.4h),3.7(m,7h),3.4(m,3h),3.2(t,1h),2.8(m,1.5h),2.0(m,3h),1.1(t,3h)ppm。

實(shí)施例7.2-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇.從中間體a和2-(氯甲基)吡啶。

¹h-nmr(cdcl3)：8.5(d,1h),7.8(m,1h),7.6(t,1h),7.2(m,4h),6.8(d,1h),5.4(s,2h),3.8(m,3h),3.5-3.2(m,1h),2.9(m,4h),2.2(m,4h)ppm。

實(shí)施例8.2-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸乙酯

按照上述對(duì)于中間體e的合成方法但通過(guò)實(shí)施例6中獲得的化合物與乙醇和作為催化劑的乙酰氯的酯化獲得該化合物。¹h-nmr(cdcl3)：7.5(m,1h),7.2(m,3h),4.3(m,6h),3.7(m,4h),3.4(q,2h),3.2(m,2h),3.1(m,1h),2.7(m,2h),2.4(m,2h),2.2(m,2h),2.0(m,2h),1.3(t,3h),1.1(t,3h)ppm。

實(shí)施例9.2-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯.

將2-(溴乙氧基)苯(0.8g,0.6ml,3.9mmol)和koh(0.21g,3.9mmol)加入到2-(2-(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯(中間體e,1.1g,2.6mmol)的15ml的dmf的溶液中。在攪拌下將反應(yīng)加熱至40-45℃，時(shí)間為5-6小時(shí)。加入水(5ml)，并將混合物用ch2cl2(2x20ml)萃取。在無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)層，并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀物，將其通過(guò)快速色譜(dcm/ch3oh90:10)純化，得到0.6g(48.5％產(chǎn)率)的固體形式的2-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸甲酯。¹h-nmr(cdcl3)：7.7(m,1h),7.4-7.1(m,6h),7.0(m,1h),6.8(d,2h),4.6(m,2h),4.3(m,2h),4.1(s,2h),3.8-3.7(s+t,5h),3.3-3.0(m,3-4h),2.7(m,2h),2.3(m,4h),2.0(m,2h)ppm。

實(shí)施例10：2-(2-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙酸

以與上述對(duì)實(shí)施例9描述的類(lèi)似的方式制備以下化合物，但從中間體d開(kāi)始。¹h-nmr(cdcl3)：7.7(d,1h),7.4(d,1h),7.2(m,4h),6.9(t,1h),6.7(d,2h),4.7(d,1h),4.5(m,2h),4.2(m,5h),3.9(d,1h),3.7(d,4h),3.3(m,1h),3.1(t,1h),2.7(m,1h),2.1-1.9(m,4h)ppm。

實(shí)施例11：2-{4-[3-(2-乙氧基-乙基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]-哌啶-1-基}-乙醇.從中間體f和4-甲基苯磺酸乙氧基乙酯制備該化合物。

¹h-nmr(cdcl3)：8,84(d,1h),8,32(d,1h),7,66(dd,1h),4,55(t,2h),3,84-3,75(m,4h),3,45-3,31(m,5h),2,85(t,2h),2,61(t,2h),2,25-2,05(m,4h),1,05(t,3h)ppm。

實(shí)施例12：2-(4-(3-(2-苯氧基乙基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇.從中間體f和2-苯氧基乙基溴制備該化合物。

¹h-nmr(cdcl3)：8,85(d,1h),8,33(d,1h),7,72(dd,1h),7,20(t,2h),6,88(t,1h),6,74(d,2h),4,74(t,2h),4,36(t,2h),3,75(t,2h),3,14-3,31(m,3h),2,66(t,2h),2,34(dt,2h),2,20-1,97(m,4h)ppm。

實(shí)施例13：2-(4-(3-(吡啶-2-基甲基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-醇.從中間體f和2-氯甲基吡啶制備該化合物。

¹h-nmr(cd3od)：8,73(s,1h),8,50(d,1h),8.48(dd,1h),7,83(t,1h),7,66(dd,1h),7.31-7.35(m,2h),5.75(s,2h),3.71(t,2h),3.34-3.08(m,3h),2.59(t,2h),2.29-2.20(m,2h),2.17-2.03(m,2h),1.93-1.88(m,2h)ppm。

生物測(cè)定

通過(guò)對(duì)h1受體的結(jié)合研究確定組胺h1-受體的親和力。所使用的樣品是在-80℃下儲(chǔ)存直到使用的用人類(lèi)h1受體(5mg/ml，perkinelmer)轉(zhuǎn)染的cho細(xì)胞的膜的懸浮液。在解凍后，將膜在純化水中制備的測(cè)定緩沖液(50mmna/k磷酸鹽)中均質(zhì)化，并保持在室溫(ph7.4)下。該測(cè)定在96孔微孔板中進(jìn)行。在每個(gè)孔中加入25μl的緩沖液和25μl的載體(總結(jié)合)或10μm的美吡拉敏(非特異性結(jié)合)或待測(cè)試的產(chǎn)物。隨后，將200μl的膜懸浮液加入到所有孔中，并將微量滴定板在25℃下預(yù)孵育15分鐘。此后，加入25μl的3h-美吡拉敏(1.5nm)，并使反應(yīng)在25℃下孵育60分鐘。然后，通過(guò)真空過(guò)濾(多屏微孔板篩)將游離放射性配體與結(jié)合的放射性配體快速分離，用測(cè)定緩沖液(4℃)進(jìn)行10次洗滌。隨后，向各個(gè)孔加入45μl的閃爍液，并在密封微孔板后，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(topcount)中定量放射活性。使用graphpadprism程序生成抑制曲線(xiàn)和計(jì)算ic50值的圖表。ic50值列于表1中。

表1.用于人類(lèi)組胺h1-受體的親和力

通過(guò)使用與上述相同的方案，通過(guò)對(duì)h1受體的結(jié)合研究確定來(lái)自現(xiàn)有技術(shù)的四種化合物的組胺h1-受體的親和力。還使用graphpadprism程序生成抑制曲線(xiàn)和計(jì)算ic50值的圖表。ic50值列于表2中。

表2.對(duì)于比較化合物用于人類(lèi)組胺h1-受體的親和力

如上所示，相比于在亞烷基鏈中缺乏氧原子的現(xiàn)有技術(shù)的化合物(本發(fā)明的實(shí)施例1-5和8與ep0580541中的實(shí)施例5)以及相比于在亞烷基鏈中具有芳氧基的化合物(本發(fā)明的實(shí)施例1-5和8與cn103896915中的化合物i-8以及本發(fā)明的實(shí)施例9與cn103896915中的化合物i-3和i-11)，本發(fā)明的式(i)的化合物提供了對(duì)人類(lèi)組胺h1-受體的改善的親和力。

抗組胺活性：組胺丘疹[motai.,lifesci.,1963,12,917-927；lefebvrep.等人,c.r.soc.biol.,1962,156,183-186；和udakak.等人,procsocexpbiolmed,1970,133,1384-1387]

使用大鼠、雄性和/或雌性(110-160g)，保持在通常的溫度和濕度條件下。前一天，將動(dòng)物的背部剃毛，并且從那時(shí)起(16-24小時(shí))使動(dòng)物快速進(jìn)食固體，但隨意供應(yīng)蔗糖水溶液(8％)和氯化鈉(0.2％)。將待測(cè)試的化合物以5mg/ml的濃度溶解在0.1m的酒石酸(probus015420)中，然后用水稀釋至待測(cè)試的濃度。通過(guò)強(qiáng)硬口服填喂法以10ml/kg施用待測(cè)試的化合物的懸浮液或溶液。對(duì)照組通過(guò)相同的施用方式接受0.1m的酒石酸(probus015420)的溶液?？诜┯?小時(shí)(產(chǎn)品、模型或載體)后，在輕度乙醚麻醉下，通過(guò)皮內(nèi)注射溶于無(wú)菌鹽水(10mg/0.1ml/丘疹)中的組胺鹽酸鹽(sigmah-7250)在剃毛的背上制作兩個(gè)腫塊。緊接著，靜脈施用溶于無(wú)菌鹽水(225mg/kg/4ml)中的伊文思藍(lán)(evansblue)(merck號(hào)3169)的染料注射。靜脈染料注射三十分鐘后，在co2氣氛下將動(dòng)物致死，將背部皮膚提取并冷凍以便于切割；隨后將斑點(diǎn)切割，與5ml的甲酰胺(merck號(hào)9684)一起伊文思藍(lán)染料穿孔和提取(48小時(shí)；50℃)。通過(guò)酶標(biāo)儀測(cè)定提取的伊文思藍(lán)的濃度。

表3：

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