本申請要求美國臨時申請62/073,993的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用整體并入本申請。
本發(fā)明涉及可抑制pi3k激酶活性的化合物和/或藥學(xué)可接受的鹽，以及作為藥物治療增生性疾病，如炎癥、自身免疫病和癌癥的用途。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)屬于一個脂質(zhì)信號激酶家族，其在細(xì)胞生長過程包括細(xì)胞生長、分化、遷移和凋亡中發(fā)揮重要作用?；谛蛄型葱院椭|(zhì)底物特異性，pi3k家族可分為3類：i、ii和iii類。其中，i類pi3k包括pi3kα、pi3kβ、pi3kγ和pi3kδ，研究最為深入。
i類pi3k是由兩個亞基，一個催化亞基(p110)和一個調(diào)節(jié)亞基(p85)形成的異源二聚體。p110催化亞基有四種類型，α、β、γ和δ。p110α有胰島素依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，p110β在血小板聚集，血栓形成和胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用，p110γ和p110δ，主要在白細(xì)胞中表達(dá)和具有淋巴細(xì)胞活化，肥大細(xì)胞脫粒和趨化作用。催化亞基p110與p85調(diào)節(jié)亞基結(jié)合。接收上游激活信號后，p85調(diào)節(jié)亞基釋放其對p110亞基的抑制作用，使得p110可以與脂質(zhì)膜相互作用，磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(pip2)中肌醇環(huán)的3'-oh位置，生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(pip3)，然后激活下游信號，導(dǎo)致代謝和蛋白質(zhì)合成失調(diào)、細(xì)胞生長、增殖和存活的調(diào)節(jié)異常。
四種pi3k催化亞型在體內(nèi)表現(xiàn)出特征性表達(dá)模式。p110α和p110β是在哺乳動物組織中廣泛表達(dá)，而p110γ和p110δ似乎是更選擇性地在白細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)。p110α或p110β的缺失導(dǎo)致胚胎死亡。p110γ缺陷小鼠的生長和繁殖正常，盡管它們由于t細(xì)胞活化缺陷以及嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移缺陷，出現(xiàn)免疫應(yīng)答不佳。p110δ缺陷小鼠也是可生長和繁殖的，但表現(xiàn)出t細(xì)胞、b細(xì)胞活化顯著缺陷。
在癌細(xì)胞中pi3k信號通路通常是失調(diào)的。pi3kδ的表達(dá)通常限于造血細(xì)胞。p110δ亞型在b細(xì)胞腫瘤中持續(xù)激活，目前已證實抑制p110δ用于治療b細(xì)胞惡性腫瘤的重要作用。研究表明pi3kδ在不同類型的白血病的信號傳導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵作用。因此，它已成為藥物靶向治療中具有吸引力的靶點。在急性髓細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病的臨床前數(shù)據(jù)已經(jīng)確定了pi3kδ是這些疾病的主要亞型。因此，具有pi3k抑制活性的化合物對癌癥的預(yù)防和治療具有重要意義。
除了癌癥，pi3k也被證實是炎癥和自身免疫疾病的靶點。
雖然pi3k抑制劑在文獻(xiàn)中已有報道，如wo201214666、wo2003035075和us20110015212，許多半衰期較短或者有毒性。因此，仍然需要新的pi3k抑制劑，其在治療異常增殖疾病中在活性、穩(wěn)定性、選擇性、毒性和藥效學(xué)特征至少一方面具有優(yōu)勢。本發(fā)明提供一類新型pi3k抑制劑。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及新型6-6或6-5元稠合吡啶酮環(huán)衍生物及其藥物組合物，以及作為藥物的應(yīng)用。
在一個方面，本發(fā)明提供式(i)所示的化合物：
和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
a-b為6-6或5-6稠合吡啶酮環(huán)系，優(yōu)選地選自：
w選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
r1選自氫、鹵素、氰基、c1-10烷基(例如c1-6烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基(例如c3-6環(huán)烷基)、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
r2選自氫、c1-10烷基(例如c1-6烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基(例如c3-6環(huán)烷基)、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基、和雜芳基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
r3選自氫、c1-10烷基和c3-10環(huán)烷基，其中每個烷基和環(huán)烷基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代；
r4選自氫、鹵素、氰基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基和c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，
每個r5獨(dú)立地選自氫、c1-10烷基(例如c1-6烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、or8、nr7s(o)rr8、no2、鹵素、s(o)rr7、sr8、s(o)2or7、os(o)2r8、s(o)rnr7r8、nr7r8、o(cr9r10)tnr7r8、c(o)r7、co2r8、co2(cr9r10)tconr7r8、oc(o)r7、cn、c(o)nr7r8、nr7c(o)r8、oc(o)nr7r8、nr7c(o)or8、nr7c(o)nr7r8、cr7(n-or8)、chf2、cf3、ochf2和ocf3，其中每個烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代；
每個r6a獨(dú)立地選自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、or8、nr7s(o)rr8、no2、鹵素、s(o)rr7、sr8、s(o)2or7、os(o)2r8、s(o)rnr7r8、nr7r8、(cr9r10)tor8、(cr9r10)tnr7r8、(cr9r10)tsr8、(cr9r10)ts(o)rr8、(cr9r10)tco2r8、(cr9r10)tconr7r8、(cr9r10)tnr7co2r8、(cr9r10)toconr7r8、(cr9r10)tnr7conr7r8、(cr9r10)tnr7so2nr7r8、o(cr9r10)tnr7r8、c(o)r7、c(o)(cr9r10)tor8、c(o)(cr9r10)tnr7r8、c(o)(cr9r10)tsr8、c(o)(cr9r10)ts(o)rr8、co2r8、co2(cr9r10)tconr7r8、oc(o)r7、cn、c(o)nr7r8、nr7c(o)r8、oc(o)nr7r8、nr7c(o)or8、nr7c(o)nr7r8、cr7(n-or8)、chf2、cf3、ochf2和ocf3；
每個r6b獨(dú)立地選自r6a、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基；
每個r7和每個r8獨(dú)立地選自氫、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
或r7和r8一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構(gòu)成含有0、1或2個額外的獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的4-12元雜環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1個或2個r6b基團(tuán)取代；
每個r9和每個r10獨(dú)立地選自氫、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基；
或r9和r10一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構(gòu)成含有0、1或2個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1或2個r6a基團(tuán)取代；
m獨(dú)立選自0、1、2、3和4；
每個r獨(dú)立選自1和2；
每個t獨(dú)立選自1、2和3。
另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括式(i)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
另一方面，本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)pi3k的方法，該方法包括給予有需要的系統(tǒng)或個體治療有效量的式(1)化合物和/或藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明還提供治療、改善或預(yù)防對抑制pi3k響應(yīng)的病癥的方法，包括給予有需要的系統(tǒng)或個體有效量的式(i)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物，任選地與另一治療劑聯(lián)合使用，治療上述病癥。
另外，本發(fā)明提供了式(1)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療由pi3k介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨(dú)或與另一治療劑聯(lián)合使用治療pi3k介導(dǎo)的病癥。
另外，本發(fā)明提供了式(1)化合物用于治療pi3k介導(dǎo)的病癥。
特別地，其中所述病癥包括但不僅限于自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細(xì)胞增殖紊亂疾病。
進(jìn)一步，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞增殖性病癥的方法，該方法包括給予有需要的系統(tǒng)或個體有效量的式(1)化合物和/藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物組合物，并且任選地與另一治療劑聯(lián)合使用，治療上述病癥。
另外，本發(fā)明提供了一個式(1)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療細(xì)胞增殖性病癥的藥物的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨(dú)或與另一化學(xué)治療劑聯(lián)合使用治療細(xì)胞增殖性病癥。
特別地，其中所述細(xì)胞增殖性病癥包括但不限于淋巴瘤，骨肉瘤，黑素瘤，或乳腺、腎、前列腺、結(jié)腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經(jīng)元，肺，子宮或胃腸道腫瘤。
在使用本發(fā)明所述化合物的上述方法中，式(1)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可給予包含細(xì)胞或組織的系統(tǒng)，或某個體包括哺乳動物，如人或動物個體。
術(shù)語
除非另有定義，本專利使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與該領(lǐng)域?qū)I(yè)人員通常理解的含義相同。除非另有說明，本專利參考的所有專利、專利申請、公開披露的資料等全文納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)。如本專利中同一術(shù)語有多個定義，以本節(jié)中的定義為準(zhǔn)。如果參考資料為某個url或類似標(biāo)識符或地址，那么這些標(biāo)識符有可能會被修改，互聯(lián)網(wǎng)上的信息可能會出現(xiàn)或消失，但可以通過檢索互聯(lián)網(wǎng)或其他信息渠道獲得類似信息。參考資料證實信息的可獲得性和公眾傳播性。
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化學(xué)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)定義可參照參考書籍，包括carey和sundberg"advancedorganicchemistry第4版."a(2000)和b(2001)卷，plenumpress，紐約。除非另有說明，本專利使用的質(zhì)譜、核磁共振、高效液相色譜、紅外和紫外光譜和藥理學(xué)常規(guī)技術(shù)是現(xiàn)有技術(shù)。除非有特別定義，本專利中的分析化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)、藥物和制藥化學(xué)中所涉及的命名、實驗方法和技術(shù)均是已知的。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑和給藥，以及治療患者。反應(yīng)和純化技術(shù)可參考制造商說明書，或參考已知常用技術(shù)，或參照本專利中描述方法實施。上述的技術(shù)和操作可運(yùn)用已知常規(guī)的和本說明書中所引用文獻(xiàn)的方法實施。在說明書中，基團(tuán)和取代基可由該領(lǐng)域?qū)I(yè)人員選擇，以形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和化合物。
當(dāng)用化學(xué)式指代取代基時，化學(xué)式中的取代基從左至右書寫與從右至左書寫相同。例如，ch2o與och2相同。
“烷基”是指具有特定碳原子數(shù)的分支和直鏈飽和脂肪族烴基團(tuán)。除另有注明外，“烷基”是指c1-c6烷基。例如，“c1-6烷基”中的“c1-c6”指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直線或分枝排列的基團(tuán)。例如，“c1-8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。
環(huán)烷基”是指具有特定碳原子數(shù)的飽和脂肪族環(huán)狀烴基團(tuán)。除另有注明外，“環(huán)烷基”是指c3-c10環(huán)烷基。例如，“環(huán)烷基”包括但不限于環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2,2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基和環(huán)己基。
“烯基”是指含有2-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直鏈、分支或環(huán)狀烴基。在一些實施例中，存在1個碳碳雙鍵，多達(dá)4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此，“c2－6烯基”是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團(tuán)包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基中的直鏈、分枝或環(huán)狀部分可能含有雙鍵，且若標(biāo)明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”是指含有2-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直鏈、分枝或環(huán)狀烴基。在一些實施例中，可存在3個碳碳三鍵。因此，“c2-6炔基”指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團(tuán)包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直鏈、分枝或環(huán)狀部分可能含有三鍵，若標(biāo)明取代炔基表示其可能被取代。
“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
“芳基”包括：5元和6元芳香碳環(huán)，例如苯基；至少有一個芳香碳環(huán)的雙環(huán)，例如萘基、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉和至少有一個芳香碳環(huán)的三環(huán)，例如芴。若芳基取代基為二環(huán)或三環(huán)且其中至少有一環(huán)為非芳香環(huán)，那么應(yīng)認(rèn)為是通過芳環(huán)聯(lián)接。
例如，芳基包括5元和6元芳香碳環(huán)，這些芳香碳環(huán)與含有一個或多個選自n、o和s的雜原子的5-7元雜環(huán)稠合，條件是聯(lián)接位點是芳香碳環(huán)。由取代的苯類衍生物形成的且在環(huán)原子上存在自由價電子的二價自由基，被命名為取代的亞苯基自由基。衍生自一價多環(huán)烴自由基的其名字以“-基”結(jié)尾的二價自由基，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，其名稱為在單價自由基名字加上“-亞(-idene)”，例如，有兩個連接位點的萘基就被稱為亞萘基。然而芳基的定義不包含雜芳基，也不與之重疊，單獨(dú)定義如下。因此，如果一個或多個芳香碳環(huán)與雜環(huán)的芳環(huán)稠合，所形成的環(huán)系應(yīng)被認(rèn)為是雜芳基，而不是此處定義的芳基。
“雜芳基”是指
5元到8元的芳香單環(huán)，該環(huán)含有選自n、o和s的，數(shù)目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子；
8元到12元雙環(huán)，該環(huán)含有選自n、o和s的，數(shù)目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現(xiàn)在芳環(huán)中；和
11元到14元三環(huán)。該環(huán)含有選自n、o和s的，數(shù)目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現(xiàn)在芳環(huán)中。
當(dāng)雜芳基中s和o的總數(shù)大于1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中s和o的總數(shù)不大于2。在一些實施例中，雜芳基中s和o的總數(shù)不大于1。
雜芳基的例子包括但不限于(連接位點的編號優(yōu)先，指定為1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
進(jìn)一步地，雜芳基包括但不限于吡咯基、異噻唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹諾啉基和異喹啉基。如下述對雜環(huán)基的定義，“雜芳基”包括含氮雜芳基的n氧化衍生物。
一價雜芳基自由基的命名以“基”結(jié)尾，其衍生的二價自由基的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，該二價自由基的命名系在一價自由基的名稱加上“亞(-idene)”，例如：有兩個連接位點的吡啶基被稱為吡啶亞基。雜芳基的定義不包含如上定義的芳基，也不與之重疊。
若雜芳基取代基為并二環(huán)或并三環(huán)，并且其中至少一環(huán)為非芳香性的或不含雜原子，那么通常認(rèn)為分別是通過芳香環(huán)或含雜原子的環(huán)聯(lián)接的。
本發(fā)明中，6-6元或5-6元稠環(huán)是指由兩個六元芳基或雜芳基稠合在一起，或五元芳基或雜芳基和六元芳基或雜芳基稠合在一起。例如，6-6元或5-6元吡啶酮稠環(huán)是指六元芳基或雜芳基和吡啶酮的稠合，或五元芳基或雜芳基和吡啶酮稠合。
“雜環(huán)”(和由此衍變的如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)泛指單一的環(huán)狀脂肪烴，通常有3至12個環(huán)原子，至少含2個碳原子，此外還含有1-3個獨(dú)立地選自氧、硫和氮的雜原子，亦指含有至少一個上述雜原子的組合?；蛘?，上述定義的雜環(huán)可能是多環(huán)體系(例如二環(huán))，其中兩個或兩個以上的環(huán)以并環(huán)或橋環(huán)或螺環(huán)形式存在，其中至少一個環(huán)含有一個或多個獨(dú)立選自氧、硫、氮的雜原子?！半s環(huán)”亦指與5元和6元芳香碳環(huán)稠合的含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5元到7元雜環(huán)，條件是連接位點在雜環(huán)上。雜環(huán)可以是飽和的或含有一到多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環(huán)可以被氧代(oxo)取代。雜環(huán)上的碳原子或雜原子均可是聯(lián)接位點，前提是形成一個穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)上有取代基時，該取代基可以和雜環(huán)上的任何雜原子或碳原子連接，前提是形成一個穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。此處所述的雜環(huán)與雜芳基定義不重疊。
適宜的雜環(huán)包括，例如(連接位點優(yōu)先排序為1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷酮基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子位置編號優(yōu)先為1)。含取代基的雜環(huán)也包括被一個或多個氧代取代的環(huán)系，如哌啶基-n-氧化物，嗎啉基-n-氧化物，1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。雙雜環(huán)化合物包括但不僅限于：
此處所用的“芳基烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括芐基，苯乙基和萘甲基等。在一些實施中，芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當(dāng)使用“芳基c1-4烷基”時，其中“c1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數(shù)。同樣地，當(dāng)使用“芳基c1-10烷基”時，其中“c1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數(shù)。
此處所用的“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基取代的烷基。當(dāng)使用“雜環(huán)基c1-6烷基”時，其中“c1-6”是指烷基部分而不是雜環(huán)基部分的碳原子數(shù)。
此處所用的“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基取代的烷基。當(dāng)使用“c3-10環(huán)烷基烷基”時，其中“c3-10”是指環(huán)烷基部分而不是烷基部分的碳原子數(shù)。當(dāng)使用“c3-7環(huán)烷基烷基”時，其中“c3-7”是指環(huán)烷基部分而不是烷基部分的碳原子數(shù)。當(dāng)使用“c3-8環(huán)烷基烷基”時，其中“c3-8”是指環(huán)烷基部分而不是烷基部分的碳原子數(shù)。當(dāng)使用“環(huán)烷基c1-10烷基”時，其中“c1-10”是指烷基部分而不是環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)。
此處所用的“雜芳基烷基”是指雜芳基取代的烷基。當(dāng)使用“雜芳基c1-4烷基”時，其中“c1-4”是指環(huán)烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數(shù)。同樣地，當(dāng)使用“雜芳基c1-10烷基”時，其中“c1-10”是指烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數(shù)。
為避免歧義，例如：當(dāng)提到烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、芳基和/或其雜芳基取代時，其意是指每個這些基團(tuán)單獨(dú)地取代，或是指這些基團(tuán)混合取代。亦即：如果r1是芳烷基，芳基部分可為未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨(dú)自選自r6b的取代基取代，烷基部分也可為未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨(dú)自選自r6a的取代基。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是指與藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸，包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸制成的鹽。無機(jī)堿的鹽可以選自，例如：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進(jìn)一步，藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿的鹽可選自銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體結(jié)構(gòu)，也有可能存在水合物的形式。藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽可選自，例如：伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、n,n-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸，海巴明胺、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。
當(dāng)本專利所指化合物是堿時，需要與至少一種藥學(xué)上可接受的無毒酸制備其鹽，這些酸選自無機(jī)和有機(jī)酸。例如，選自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。在一些實施例中，可選擇這些酸，例如：檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
“保護(hù)基”(pg)是指一類用于與化合物上其它官能團(tuán)反應(yīng)而阻隔或保護(hù)特定官能團(tuán)的取代基。例如，“氨基保護(hù)基”是指聯(lián)接在氨基上阻隔或保護(hù)化合物上氨基官能團(tuán)的取代基。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc)。同樣，“羥基保護(hù)基”是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護(hù)羥基功能。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基包括但不限于乙?；凸柰榛?。“羧基保護(hù)基”是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護(hù)羧基的功能。常用羧基保護(hù)基包括但不限于-ch2ch2so2ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。對于保護(hù)基的一般描述和使用說明，見t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。
化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的“給與”或“給藥”是指為需要治療的個體提供本發(fā)明中的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
“有效量”是指化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠引起組織、系統(tǒng)、動物或人類出現(xiàn)可被研究人員、獸醫(yī)、臨床醫(yī)生或其他臨床人員觀察到的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量。
“組合物”包括：包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產(chǎn)品。藥物組合物指包含有效成分和作為載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接，通過組合、復(fù)合或聚集而制成的產(chǎn)品，或通過一個或更多的成分分解產(chǎn)生的產(chǎn)品，或通過一個或更多的成分發(fā)生其他類型反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。
“藥學(xué)可接受”是指與制劑中的其它組分相容，并且對服用者無不可接受的毒害。
“個體”是指患有疾病、病癥之類的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括，但不僅限于，哺乳類的任何成員：人類，非人類的靈長類動物如黑猩猩，和其他猿類和猴子；農(nóng)場動物如牛、馬、綿陽、山羊、豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類動物包括，但不僅限于，鳥類、魚類等。本發(fā)明的一個實施例中，哺乳動物為人類。
“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或癥狀，預(yù)防其他癥狀，改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝因素，抑制疾病或癥狀，例如，阻止疾病或癥狀發(fā)展，減輕疾病或癥狀，促進(jìn)疾病或癥狀緩解，或使疾病或癥狀的病征停止，和延生至包括預(yù)防?！爸委煛边€包括實現(xiàn)治療性獲益和/或預(yù)防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病癥。此外，治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關(guān)的生理病征達(dá)到，盡管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預(yù)防性獲益是指，患者為預(yù)防某種疾病風(fēng)險而服用組合物，或患者出現(xiàn)一個或多個疾病生理病癥時服用，盡管尚未診斷此疾病。
1.式(i)所示的化合物：
和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，
a-b為6-6或5-6稠合吡啶酮環(huán)系，選自：
w選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
r1選自氫、鹵素、氰基、c1-10烷基(例如c1-6烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基(例如c3-6環(huán)烷基)、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
r2選自氫、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基、和雜芳基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
r3選自氫、c1-10烷基和c3-10環(huán)烷基，其中每個烷基和環(huán)烷基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代；
r4選自氫、鹵素、氰基、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基和c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，
每個r5獨(dú)立地選自氫、c1-10烷基(例如c1-6烷基)、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、or8、nr7s(o)rr8、no2、鹵素、s(o)rr7、sr8、s(o)2or7、os(o)2r8、s(o)rnr7r8、nr7r8、o(cr9r10)tnr7r8、c(o)r7、co2r8、co2(cr9r10)tconr7r8、oc(o)r7、cn、c(o)nr7r8、nr7c(o)r8、oc(o)nr7r8、nr7c(o)or8、nr7c(o)nr7r8、cr7(n-or8)、chf2、cf3、ochf2和ocf3，其中每個烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代；
每個r6a獨(dú)立地選自c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-10環(huán)烷基、c3-10環(huán)烷基-c1-4烷基、or8、nr7s(o)rr8、no2、鹵素、s(o)rr7、sr8、s(o)2or7、os(o)2r8、s(o)rnr7r8、nr7r8、(cr9r10)tor8、(cr9r10)tnr7r8、(cr9r10)tsr8、(cr9r10)ts(o)rr8、(cr9r10)tco2r8、(cr9r10)tconr7r8、(cr9r10)tnr7co2r8、(cr9r10)toconr7r8、(cr9r10)tnr7conr7r8、(cr9r10)tnr7so2nr7r8、o(cr9r10)tnr7r8、c(o)r7、c(o)(cr9r10)tor8、c(o)(cr9r10)tnr7r8、c(o)(cr9r10)tsr8、c(o)(cr9r10)ts(o)rr8、co2r8、co2(cr9r10)tconr7r8、oc(o)r7、cn、c(o)nr7r8、nr7c(o)r8、oc(o)nr7r8、nr7c(o)or8、nr7c(o)nr7r8、cr7(n-or8)、chf2、cf3、ochf2和ocf3；
每個r6b獨(dú)立地選自r6a、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基；
每個r7和r8獨(dú)立地選自氫、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基c1-4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代；
或r7和r8一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構(gòu)成含有0、1或2個額外的獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的4-12元雜環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1-2個r6b基團(tuán)取代；
每個r9和r10獨(dú)立地選自氫、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-c1-4烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c1-4烷基、芳基、芳基-c1-4烷基、雜芳基和雜芳基-c1-4烷基；
或r9和r10一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構(gòu)成含有0、1或2個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的3-7元環(huán)，該環(huán)可以是未被取代的或被1-2個r6a基團(tuán)取代；
m獨(dú)立選自0、1、2、3和4；
每個r獨(dú)立選自1和2；
每個t獨(dú)立選自1、2和3。
2.1的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a-b選自
3.2的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a-b是
4.3的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中a-b是
5.1-4中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5選自氫、鹵素、cf3、c1-10烷基和c3-10環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，r6a如1所述。
6.5的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5選自氫、鹵素、甲基、乙基、cf3和環(huán)丙基。
7.6的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5選自氫、氯、甲基、乙基、cf3和環(huán)丙基。
8.7的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5選自氯、甲基和cf3。
9.1-8中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1是芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代，r6b如1所述。
10.9的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1是苯基，其是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代，優(yōu)選地r6b為鹵素。
11.10的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1是苯基，其是未被取代的或被氟取代。
12.1-11中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2選自c1-10烷基和c3-10環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6a的取代基取代，r6a如1所述。
13.12的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2選自甲基、乙基、異丙基和環(huán)丙基。
14.1-13中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中w是雜芳基，其中雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代。
15.14中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中w是
16.14中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中w是嘧啶，其中嘧啶是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨(dú)立選自r6b的取代基取代，r6b如1所述。
17.16的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中w是
18.1-17中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3是氫。
19.1-18中任一項的化合物和/或其至藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4是氫。
20.化合物，選自
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮、
2-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-乙基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(2-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、,
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-氯-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-氯-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮、
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈、2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈、
和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包含1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒；以及包含以下一項或多項信息的說明書：組合物應(yīng)用于何種疾病、組合物的儲存信息、劑量信息以及如何使用的說明。在一個特殊變化中，試劑盒包含多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的制品；以及包裝材料。在一種變化中，包裝材料包括容器。在一個特殊變化中，所述容器包括標(biāo)簽，其標(biāo)明一項或多項以下內(nèi)容：化合物應(yīng)用于何種疾病、儲存信息、劑量信息和/或如何使用組合物的說明。在另一種變化中，制品包括多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療方法，包含向某個體給予1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制pi3k激酶活性的方法，通過使1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與pi3k接觸。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制pi3k的方法，包括使1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽出現(xiàn)在個體體內(nèi)，以抑制體內(nèi)pi3k活性的方法。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種抑制pi3k的方法，包括對個體給藥第一個化合物，此化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內(nèi)pi3k活性，且第二化合物為1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，其中pi3k活性造成了該疾病的病理和/或癥狀，該方法包括使對該疾病狀態(tài)治療有效量的1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽出現(xiàn)在個體體內(nèi)。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，pi3k活性造成了該疾病的病理和/或癥狀，該方法包含對某個體給藥第一個化合物，此化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為第二化合物，其中第二化合物可以抑制體內(nèi)pi3k活性。值得注意的是，本發(fā)明所述化合物可以是轉(zhuǎn)化前或轉(zhuǎn)化后的化合物。
上述每個方法的變化中，疾病狀態(tài)選自：癌性增殖性疾病(例如腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結(jié)腸、表皮、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄和良性前列腺肥大(bph))；胰腺炎；腎臟疾??；疼痛；防止胚細(xì)胞植入；治療與血管發(fā)生或血管生成相關(guān)疾病(例如腫瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、皮膚病如銀屑病、濕疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性、血管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌)；哮喘；中性粒細(xì)胞趨化性(例如，心肌梗死和中風(fēng)的再灌注損傷和炎癥性關(guān)節(jié)炎)；感染性休克；t細(xì)胞接到的疾病，其中免疫抑制很有價值(如預(yù)防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)；動脈粥樣硬化；抑制對生長因子混合物反應(yīng)的角質(zhì)細(xì)胞；肺慢性阻塞性疾病(copd)和其他疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療疾病狀態(tài)的方法，pi3k基因突變造成了該疾病的病理和/或癥狀，例如黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌和其他類型腫瘤。
在另一方面，本發(fā)明涉及上述實施方案中任一項及其變體的化合物作為藥物的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制pi3k的藥物中的用途。
在另一方面，本發(fā)明涉及1-20中任一項的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽制備用于治療pi3k活性造成的病理和/或癥狀的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
給藥和藥物組合物
一般地，本發(fā)明所述化合物將以治療有效量經(jīng)由任何本領(lǐng)域已知的普通及可接受的方式，單獨(dú)或與一個或多個治療劑合用給藥。治療有效量可以廣泛變化，取決于受試者的疾病嚴(yán)重性、年齡和相對健康狀況，所用化合物的藥效以及其他本領(lǐng)域已知的一般技能。例如，對于腫瘤性疾病和免疫系統(tǒng)疾病的治療，所需劑量將根據(jù)給藥模式，待治療的具體病癥和所需效果而異。
一般地，每日劑量為0.001至100mg/kg體重時可達(dá)到滿意的結(jié)果，具體來說，從約0.03至2.5mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量，如人類，可從約0.5mg至約2000mg，或更具體來說，從0.5mg至1000mg，以方便的形式給藥，例如，以分劑量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50mg活性成分。
本發(fā)明所述化合物可以以藥物組合物形式給藥，通過任何常規(guī)途徑給藥；例如經(jīng)腸，例如口服，例如以片劑或膠囊形式，腸胃外，例如以可注射溶液或混懸液形式；或局部給藥，例如以洗劑，凝膠劑，軟膏劑或乳膏劑，或者以鼻或栓劑形式。
含有本發(fā)明所述的以游離堿或藥學(xué)可接受鹽型的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，可以常規(guī)方式通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥流程來制造。例如，包含一個本發(fā)明所述化合物與至少一個藥學(xué)可接受載體或稀釋劑組合，可以以常規(guī)方式通過與藥學(xué)可接受載體或稀釋劑混合制成。用于口服的單位劑量形式包含，例如，從約0.1mg至約500mg活性物質(zhì)。
在一個實施例中，藥物組合物為活性成分的溶液，包含混懸劑或分散物，如等張水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍干組合物的情況下，分散體或懸浮液可在使用前進(jìn)行補(bǔ)充。藥物組合物可以被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。合適的防腐劑包括但不僅限于抗氧化劑如抗壞血酸，殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增粘劑，包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，或增溶劑，例如吐溫80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)。
懸浮液在油中可能包含作為油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。實施例包括含有作為酸組分的具有8至22個碳原子，或在一些實施方案中，從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液體脂肪酸酯。合適的液體脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亞油酸，如果需要，可以含有抗氧化劑，例如維生素e、3-胡蘿卜素或3,5-二-叔丁基羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子，并且可以是單價或多價的，例如單-，二-或三價的醇。合適的醇組分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構(gòu)體、乙二醇和甘油。
其它合適的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、
用于口服給藥的藥物組合物可以通過，例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體混合，如果需要，顆粒化所得的混合物，并通過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒，以形式片劑或片芯。
合適的載體包括但不限于填充劑，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和還有粘合劑，例如淀粉，例如玉米，小麥，大米或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以為片劑芯提供合適的，可選腸溶的包衣，通過使用特別是，濃縮的糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者榮譽(yù)合適有機(jī)溶劑或溶劑混合物的涂層溶液，或者，對于腸溶衣，合適的纖維素制品，如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液的制備。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如用于標(biāo)識目的或指示不同劑量的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物還可以包括硬膠囊，包括明膠或含有明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式，例如與填充劑如玉米淀粉，粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮于合適的液體賦形劑如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中穩(wěn)定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
適用于直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，其包含活性成分和栓劑基質(zhì)的組合。合適的栓劑基質(zhì)是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。
適于胃腸外給藥的藥物組合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性鹽或包含增加粘度的物質(zhì)的含水注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和穩(wěn)定劑。將活性成分，任選地與賦形劑，也可以是在一個冷凍干燥的形式，并且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑制成的溶液。使用的解決方案，例如，用于胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射制劑的制備通常在無菌條件下，填充進(jìn)，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本發(fā)明所述化合物可以作為唯一的活性成分，或與其它在免疫調(diào)節(jié)療法有用的或抗腫瘤性疾病有用的藥物一起給藥。例如，本發(fā)明所述化合物與對上述各種疾病有效的藥物組合物一起使用，例如，可以使用本發(fā)明所述化合物與環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、順鉑、卡鉑、長春新堿、長春堿、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、利妥昔單抗、多柔比星、吉非替尼或伊馬替尼；或者也與環(huán)孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它們的免疫抑制類似物，例如環(huán)孢菌素a、環(huán)孢菌素g、fk-506、西羅莫司和依維莫司，糖皮質(zhì)激素，如：潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金鹽、柳氮磺吡啶、抗瘧藥、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸、酚酸酯和15-脫氧精胍菌素，免疫抑制單克隆抗體，例如單克隆抗體白細(xì)胞受體，例如mhc、cd2、cd3、cd4、cd7、cd25、cd28、icd40、cd45、cd58、cd80、cd86、cd152、cd137、cd154、icos、lfa-1、vla-4或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如ctla41g。
本發(fā)明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a)是本發(fā)明所公開的化合物，可以為游離形式或藥學(xué)可接受的鹽形式，和b)至少一種共同藥物。該藥盒可以包含其使用說明書。
實施例
化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的合成方法有多種，在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式i的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽也可能通過其它合成路線的合成得到。
式(i)的某個化合物中，原子與其它原子之間的連接可能導(dǎo)致存在特殊的立體異構(gòu)體(如手性中心)。合成式(i)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽可能產(chǎn)生不同異構(gòu)體(對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體)的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構(gòu)型，所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構(gòu)體。
式(i)的化合物也可以制成藥學(xué)可接受的酸加成鹽，例如，通過將本發(fā)明化合物的游離堿的形式與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)?；蛘邔⒅辽僖粋€式(i)的化合物以游離酸的形式與藥學(xué)可接受的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，將其制成藥學(xué)可接受的堿加成鹽。適宜于制備式(i)化合物的藥學(xué)可接受鹽的無機(jī)和有機(jī)的酸和堿已在本申請書的定義部分做了說明。此外，式(i)化合物鹽的形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進(jìn)行制備。
式(i)化合物的游離酸或游離堿可以通過其相應(yīng)的堿加成鹽或者酸加成鹽制備得到。式(i)化合物的酸加成鹽形式可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿，例如通過用合適的堿(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理。式(i)化合物的堿加成鹽形式可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸，例如通過用合適的酸(如鹽酸等)處理。
式(i)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的n-氧化物可通過本領(lǐng)域已知的方法制得。例如，n-氧化物可以通過將式(i)化合物的非氧化形式在接近0℃的條件下與氧化劑(如三氟過氧乙酸、過氧馬來酸(permaleicacid)、過氧苯甲酸、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等)在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷等鹵化烴)中反應(yīng)得到。備擇地，式(i)化合物的n-氧化物也可通過起始原料的n-氧化物制備得到。
非氧化形式的式i化合物可通過將其n-氧化物與還原劑(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的條件下在相應(yīng)的惰性有機(jī)溶劑(如乙腈、乙醇和水合二氧六環(huán)等)中反應(yīng)制得。
式i化合物的保護(hù)衍生物可以通過本領(lǐng)域人員熟知的方法制備得到。關(guān)于保護(hù)基團(tuán)的加入和去除的詳細(xì)技術(shù)描述參見：t.w.greene,protectinggroupsinorganicsynthesis,3rdedition,johnwiley&sons,inc.1999。
這些反應(yīng)中所使用的標(biāo)志和常識，圖表與實例均與現(xiàn)行的科學(xué)文獻(xiàn)相一致，例如，美國化學(xué)協(xié)會雜志或生物化學(xué)雜志。除非另有說明，標(biāo)準(zhǔn)的單字母或三字母的縮寫通常指l型氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應(yīng)商購買得到，使用時并未進(jìn)一步純化。例如，在實例及整個說明書中會用到以下縮寫：g(克)、mg(毫克)、l(升)、ml(毫升)、μl(微升)、psi(磅每平方英寸)、m(摩爾)、mm(毫摩爾)、i.v.(靜脈注射)、hz(赫茲)、mhz(兆赫)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、rt(環(huán)境溫度)、min(分鐘)、h(小時)、mp(熔點)、tlc(薄層色譜法)、rr(保留時間)、rp(反相)、meoh(甲醇)、i-proh(異丙醇)、tea(三乙胺)、tfa(三氟乙酸)、tfaa(三氟乙酸酐)、thf(四氫呋喃)、dmso(二甲基亞砜)、etoac(乙酸乙酯)、dme(1，2-二甲醚)、dcm(二氯甲烷)、dce(二氯乙烷)、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmpu(n,n-二甲基丙烯基脲)、cdi(1,1-羰基二咪唑)、ibcf(氯甲酸異丁酯)、hoac(乙酸)、hosu(n-羥基琥珀酰亞胺)、hobt(1-羥基苯并三氮唑)、et2o(乙醚)、edci(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亞胺鹽酸鹽)、boc(叔丁氧羰基)、fmoc(9-芴基甲氧羰基)、dcc(二環(huán)己基碳二亞胺)、cbz(卞氧羰基)、ac(乙?；?、atm(大氣壓)、tmse(2-(三甲硅基)乙基)、tms(三甲硅基)、tips(三異丙基硅烷)、tbs(叔丁基二甲硅基)、dmap(二甲基氨基吡啶)、me(甲基)、ome(甲氧基)、et(乙基)、tbu(叔丁基)、hplc(高效液相色譜法)、bop(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、tbaf(四丁基氟化銨)、mcpba(間氯過氧苯甲酸)。
醚或et2o均是指乙醚；鹽水則是指飽和nacl水溶液。除非另有說明，所有的溫度均是指℃溫度(攝氏度)，所有的反應(yīng)都是在室溫下的惰性氛圍中反應(yīng)。
1hnmr譜采用brukeravance400核磁共振光譜儀記錄?；瘜W(xué)位移為以ppm表示。耦合常數(shù)均以赫茲為單位(hz)。以分割模式描述表觀多樣性，并定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(泛峰)
低分辨質(zhì)譜(ms)和化合物純度數(shù)據(jù)來自waterszq液質(zhì)聯(lián)用色譜的單極桿系統(tǒng)，該系統(tǒng)配備有電噴霧離子檢測器(esi)，紫外探測器(220和254nm)及蒸發(fā)光散射檢測器(elsd)。薄層層析法使用的是0.25mm的硅膠板(60f-254)，5％的磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外燈下觀察?？焖僦鶎游鍪褂玫氖枪枘z(230-400目，青島海洋化工有限公司)。
合成方案
式(i)或(ii)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和實施例。其他合成方法可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明披露的信息容易地提出。
在如下所述諸反應(yīng)中可能有必要對活潑基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，以免這些活性基團(tuán)參與其它不期望的反應(yīng)：這些基團(tuán)如羥基、氨基、亞胺基、含巰基或羧基，最終產(chǎn)物中含有這些基團(tuán)。常用的保護(hù)基團(tuán)可參考t.w.greeneandp.g.m.wutsin"protectivegroupsinorganicchemistry"johnwileyandsons,1991。
本發(fā)明的所有化合物的合成方案由以下方案和實施例加以說明。所用起始原料源于市售商品或可根據(jù)已有工藝方法或者此處示例的方法制備。
下圖所列的中間體根據(jù)文獻(xiàn)得到，或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法合成。
如合成方案1所示，式i化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法，從胺ii和芳基或雜芳基鹵代物iii制備得到。胺ii和鹵代物iii在堿如dipea的存在下，在溶劑如ipa中，或在其他文獻(xiàn)已知的偶聯(lián)條件下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到式i化合物。
合成方案1
作為中間體ii制備方法的示例，合成方案2中描述了中間體ii的一種合成方法。該方法以ii-a為起始原料，ii-a可以商購或根據(jù)已知方法合成。ii-a和horner試劑如(ii-b)在堿(如nah)作用下發(fā)生wittig反應(yīng)得到式ii-c化合物。ii-c在酸(如多聚磷酸)中加熱得到吡啶酮ii-d。吡啶酮ii-d用nbs或nis鹵代，鹵代物在金屬催化作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)(如suzuki偶聯(lián))得式ii-f化合物。酯ii-f可以通過dibal-h還原，或者nabh4/cacl2還原及后續(xù)mno2氧化的方式轉(zhuǎn)化為醛ii-h。醛ii-f與格氏試劑反應(yīng)得到醇ii-i，式ii-i結(jié)構(gòu)中的羥基可通過合成方案1所示方法轉(zhuǎn)化為氨基從而得到中間體ii。式ii-i中的羥基與試劑(如mscl或toscl)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，從而得到式ii-j化合物。ii-j的離去基團(tuán)可被親核試劑如胺或疊氮化合物取代，從而分別得到中間體ii或者疊氮化合物ii-k，化合物ii-k可通過再與還原試劑(如ph3p)還原反應(yīng)得中間體ii。疊氮化合物ii-k也可以通過醇ii-i和dppa發(fā)生mitsunobo反應(yīng)制備。
合成方案2
合成方案3描述了一種手性拆分得到對映純的中間體ii的合成方法。胺ii與對映純o-甲基扁桃酸偶聯(lián)得到式ii-j的非對映異構(gòu)混合物，這個混合物可以通過柱層析或重結(jié)晶分離。水解式ii-j化合物中酰胺鍵可得到對映純的中間體ii-r和ii-s。
合成方案3
或者，對映純的中間體ii-r和ii-s還可以通過合成方案4所列方法合成。將醛ii-h與(r)或(s)-叔丁基-亞磺酰胺在堿如cs2co3的存在下，在溶劑如dcm中發(fā)生縮合反應(yīng)得到亞胺ii-n，亞胺ii-n與格氏試劑發(fā)生加成反應(yīng)得到ii-p，經(jīng)稀鹽酸水解得到對映純中間體ii-r和ii-s。
合成方案4
在某些情況下，為了促進(jìn)反應(yīng)或避免不必要的反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生，上述合成方案可根據(jù)情況調(diào)整順序。為了使本發(fā)明被更充分地理解，提供了以下實施例。這些實施例只是示例，不應(yīng)將其理解成是對本發(fā)明的限制。
實施例1
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)
4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)
4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)按文獻(xiàn)wo2011/138751,(a1)所述方法制備。
二甲基2-(二乙氧基磷?；?琥珀酸酯(1b)
二甲基2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(1b)按文獻(xiàn)eur.j.med.chem.2010,45:4403所述方法制備。
二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亞甲基)琥珀酸酯(1c)
于0℃下，向二甲基2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸酯(1b)(0.56g,2.0mmol)的thf(10ml)溶液中加入nah(60％,0.092g,2.4mmol)，混合物于0～5℃下攪拌1h。加入4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)(0.25g,2.0mmol)的thf溶液(2ml)?；旌衔锸覝叵聰嚢?h。用飽和nh4cl水溶液(20ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(30ml)洗滌，并濃縮。殘留物經(jīng)快速硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到標(biāo)題化合物二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亞甲基)琥珀酸酯(1c)。ms-esi(m/z):256[m+1]+。
甲基3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)
二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亞甲基)琥珀酸酯(1c)(3.77g,14.7mmol)和ppa(50.0g)的混合物于80℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物置于250g冰上，用na2co3調(diào)節(jié)ph至9～10。混合物用dcm(3×100ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(100ml)洗滌，na2so4干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～2:1)，得到標(biāo)題化合物甲基3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)。ms-esi(m/z):225[m+1]+。
甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)
向甲基3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)(1.5g,6.7mmol)的dcm(50ml)溶液中加入nis(0.9g,4mmol)。混合物室溫下攪拌3h。加入另一份nis(0.9g,4mmol)并于室溫下攪拌3h，再加入最后一部分nis(0.2g,0.88mmol)?；旌衔镉谑覝叵略贁嚢?h，用dcm(50ml)稀釋，用飽和na2s2o3水溶液(50ml)，飽和nahco3水溶液(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥。過濾并旋蒸，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到標(biāo)題化合物甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)。ms-esi(m/z):350[m+1]+。
甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)
甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)(0.17g,0.5mmol)、市購苯硼酸(0.12g,1.0mmol)和cs2co3(0.65g,2.0mmol)在二惡烷(6ml)中的混合物脫氣，加入pd(pph3)2cl2(0.07g,0.1mmol)，再次脫氣。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于85℃攪拌5h?；旌衔锢鋮s至室溫，并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～4:1)，得到標(biāo)題化合物甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)。ms-esi(m/z):300[m+1]+。
3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)
于-78℃，向甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)(0.36g,1.2mmol)的dcm(15ml)溶液中加入dibal-h(4ml,6mmol)?；旌衔镉?78～-60℃攪拌0.5h，-78℃下用meoh(5ml)淬滅。加入15％naoh水溶液，于室溫下攪拌0.5h?；旌衔镉胐cm(2×50ml)萃取，萃取物用飽和食鹽水(50ml)洗滌，用na2so4干燥。過濾并旋蒸，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝10:1～2:1)，得到標(biāo)題化合物3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)。ms-esi(m/z):270[m+1]+。
7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)
于-78℃，向3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)(0.15g,0.6mmol)的thf(10ml)溶液中加入memgbr(0.8ml,2.4mmol)。混合物緩慢升溫至室溫，于室溫下攪拌1h。0℃下用飽和nh4cl水溶液(15ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥，過濾并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)，得到標(biāo)題化合物7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)。ms-esi(m/z):286[m+1]+。
1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)
于0℃下，向7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)(0.065g,0.23mmol)的dcm(5ml)溶液中加入tea(0.101g,1mmol)，然后加入mscl(0.06g,0.5mmol).混合物于室溫下攪拌2h，于0℃下用水(20ml)淬滅反應(yīng)?；旌衔镉胐cm(25ml)萃取，用飽和食鹽水(15ml)洗滌，na2so4干燥，過濾并濃縮得到標(biāo)題化合物1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。ms-esi(m/z):364[m+1]+。
7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)
于0℃下，向1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)(0.075g,0.2mmol)的ipa(5ml)溶液中持續(xù)通入nh30.5h，混合物于封管中70℃下攪拌過夜。濃縮，粗品用硅膠柱層析純化(洗脫劑：dcm/meoh＝20:1)，得到標(biāo)題化合物7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)。ms-esi(m/z):285[m+1]+。
7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)
7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)(0.02g,0.08mmol)、市購6-氯-9h-嘌呤(0.015g,0.1mmol)和diea(0.065g,0.5mmol)在ipa(2ml)中的混合物于封管中100℃下攪拌24h?；旌衔锢鋮s至室溫，濃縮。殘留物用制備薄層層析純化(洗脫劑：dcm/meoh＝20:1)，得到標(biāo)題化合物7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)。ms-esi(m/z):403[m+1]+.
實施例2
7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2)
7-(1-羥基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)
依照7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)的合成方法，將甲基溴化鎂替換為乙烯基溴化鎂，制備了標(biāo)題化合物7-(1-羥基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)。ms-esi(m/z):298[m+1]+。
7-(1-羥丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)
7-(1-羥基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)(0.033g,0.11mmol)，pd/c(10％,0.015g,)和1,4-環(huán)己二烯(0.08g,1mmol)在etoh(2ml)中的混合物于65℃下攪拌48h?；旌衔锢鋮s至室溫，用硅藻土過濾。濃縮濾液，用制備薄層層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到標(biāo)題化合物7-(1-羥丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)。ms-esi(m/z):300[m+1]+。
1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，將7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)替換為7-(1-羥丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)，制備了標(biāo)題化合物1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)。ms-esi(m/z):378[m+1]+。
7-(1-氨基丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2d)
依照7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)的合成方法，將1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)替換為1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)，制備了標(biāo)題化合物7-(1-氨基丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2d)。ms-esi(m/z):299[m+1]+。
7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2)
7-(1-氨基丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2d)(0.015g,0.05mmol)、市購6-氯-9h-嘌呤(0.01g,0.06mmol)和diea(0.065g,0.5mmol)在t-buoh(1ml)中的混合物于80℃攪拌48h。混合物冷卻至室溫并濃縮。殘留物用制備薄層層析純化(洗脫劑：dcm/meoh＝10:1)，得到標(biāo)題化合物7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2)。ms-esi(m/z):417[m+1]+。
實施例3
2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3)
二甲基2-(吡啶-2-基亞甲基)琥珀酸酯(3a)
依照二甲基2-((4-甲基噻唑-2-基)亞甲基)琥珀酸酯(1c)的合成方法，將4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)替換為2-吡啶甲醛，制備了標(biāo)題化合物二甲基2-(吡啶-2-基亞甲基)琥珀酸酯(3a)。ms-esi(m/z):236[m+1]+。
甲基4-氧基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3b)
二甲基2-(吡啶-2-基亞甲基)琥珀酸酯(3a)(2.35g,10mmol)和ptsa(0.2g)在甲苯(25ml)中的混合物于110℃攪拌7h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。殘留物用dcm(100ml)稀釋，用飽和nahco3水溶液(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥并濃縮。殘留物用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物甲基4-氧基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3b)。ms-esi(m/z):204[m+1]+。
甲基3-碘-4-氧基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3c)
依照甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)的合成方法，將甲基3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1d)替換為甲基4-氧基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3b)，制備了標(biāo)題化合物甲基3-碘-4-氧基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3c)。ms-esi(m/z):330[m+1]+。
甲基4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3d)
依照甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)的合成方法，將甲基6-碘-3-甲基-5-氧基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1e)替換為甲基3-碘-4-氧基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3c)，制備了標(biāo)題化合物甲基4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3d)。ms-esi(m/z):280[m+1]+。
2-(羥甲基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3e)
向甲基4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-羧酸酯(3d)(0.20g,0.71mmol)的thf(15ml)溶液中加入cacl2(0.10g,0.9mmol)，然后再加入nabh4(0.60g,15mmol)?；旌衔镉?0℃下攪拌3.5h，并在0℃下用冰水(20ml)淬滅?；旌衔镉胑toac(2×50ml)萃取，萃取物用飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥。過濾并濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化，(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到標(biāo)題化合物2-(羥甲基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3e)。ms-esi(m/z):252[m+1]+。
4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-甲醛(3f)
2-(羥甲基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3e)(0.10g,0.4mmol)和mno2(1.9g,20mmol)在二氧六環(huán)(8ml)中的混合物于90℃下攪拌2.5h?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-甲醛(3f)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。ms-esi(m/z):250[m+1]+。
2-(1-羥乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3g)
依照7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)的合成方法，將3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)替換為4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-甲醛(3f)，制備了標(biāo)題化合物2-(1-羥乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3g)。ms-esi(m/z):266[m+1]+。
1-(4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-基)乙基甲磺酸酯(3h)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，將7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)替換為2-(1-羥乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3g)，制備了標(biāo)題化合物1-(4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-基)乙基甲磺酸酯(3h)。ms-esi(m/z):344[m+1]+。
2-(1-胺乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3i)
依照7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)的合成方法，將1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)替換為1-(4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-基)乙基甲磺酸酯(3h)，制備了標(biāo)題化合物2-(1-胺乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3i)。ms-esi(m/z):265[m+1]+。
2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3)
依照7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)的合成方法，將7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)替換為2-(1-胺乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3i)，制備了標(biāo)題化合物2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3)。ms-esi(m/z):383[m+1]+。
實施例4
2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4)
2-(1-羥丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4a)
依照2-(1-羥乙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(3g)的合成方法，將甲基溴化鎂替換為乙基溴化鎂，制備了標(biāo)題化合物2-(1-羥丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4a)。ms-esi(m/z):280[m+1]+。
1-(4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-基)丙基甲磺酸酯(4b)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，將7-(1-羥乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1h)替換為2-(1-羥丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4a)，制備了標(biāo)題化合物1-(4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-基)丙基甲磺酸酯(4b)。ms-esi(m/z):358[m+1]+。
2-(1-氨基丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4c)
依照7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)的合成方法，將1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)替換為1-(4-氧基-3-苯基-4h-喹嗪-2-基)丙基甲磺酸酯(4b)，制備了標(biāo)題化合物2-(1-氨基丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4c)。378[m+1]+。
2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4)
依照7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)的合成方法，將7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)替換為2-(1-氨基丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4c)，制備了標(biāo)題化合物2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基-4h-喹嗪-4-酮(4)。ms-esi(m/z):397[m+1]+。
實施例5
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5)
甲基6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(5a)
依照甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)的合成方法，將苯硼酸替換為4-氟苯基硼酸，制備了標(biāo)題化合物甲基6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(5a)。ms-esi(m/z):318[m+1]+。
6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)
依照3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)的合成方法，將甲基3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(1f)替換為甲基6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-羧酸酯(5a)，制備了標(biāo)題化合物6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)。ms-esi(m/z):288[m+1]+。
1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸(5c)
依照1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)的合成方法，將3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)替換為6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)，制備了標(biāo)題化合物1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)。ms-esi(m/z):382[m+1]+。
7-(1-疊氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5d)
1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)(0.266g,0.7mmol)和nan3(0.13g,2.1mmol)在dmf(3ml)中的混合物于30℃下攪拌過夜?；旌衔镉盟?20ml)淬滅，etoac(2×20ml)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(20ml)洗滌，na2so4干燥。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物7-(1-疊氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5d)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。ms-esi(m/z):329[m+1]+。
7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5e)
7-(1-疊氮基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5d)和pph3(0.57g,2.2mmol)在thf(5ml)和水(0.13g)中的混合物于40℃下攪拌過夜。濃縮混合物得到標(biāo)題化合物7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5e)粗品。ms-esi(m/z):303[m+1]+。
(2r)-n-(1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯乙酰胺(5f)
(r)-2-甲氧基-2-苯乙酸(0.15g,0.9mmol)，edci(0.24g,1.2mmol)，hobt(0.1g,0.9mmol)和dipea(0.36g,3.0mmol)在dmf(6ml)中的混合物室溫下攪拌0.5h，再加入7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5e)的thf(1.0ml)溶液繼續(xù)常溫攪拌2h。混合物用水(20ml)淬滅，etoac(2×20ml)萃取，有機(jī)層依次用10％檸檬酸(20ml)、飽和nahco3溶液(20ml)和飽和食鹽水(20ml)洗滌，na2so4干燥并旋蒸。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，pe/thf(2:1)洗脫得到標(biāo)題化合物(2r)-n-(1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯乙酰胺(5f-a和5f-b)。ms-esi(m/z):451[m+1]+。
7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)
將(2r)-n-(1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲氧基-2-苯乙酰胺(5f-a)(0.065g,0.144mmol)的鹽酸(8n,6ml)溶液在100℃下攪拌4h。冷卻至室溫，混合物用水(20ml)稀釋，用dcm(2×20ml)萃取。水層用naoh(2n)調(diào)節(jié)ph至11～12。用dcm:ipa＝4:1(3×30ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(20ml)洗滌，na2so4干燥并濃縮。得到標(biāo)題化合物7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。ms-esi(m/z):303[m+1]+。
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5)
依照7-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1)的合成方法，將7-(1-胺乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(1j)替換為7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)，制備了標(biāo)題化合物7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5)。ms-esi(m/z):421[m+1]+。
實施例6
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6)
6-(4-氟苯基)-7-(1-羥丙基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6a)
依照7-(1-羥丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2b)的合成方法，將3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)替換為6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(5b)，制備了標(biāo)題化合物6-(4-氟苯基)-7-(1-羥丙基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6a)。ms-esi(m/z):316[m+1]+。
1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(6b)
依照1-(3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(2c)的合成方法，將7-(1-羥基烯丙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(2a)替換為6-(4-氟苯基)-7-(1-羥丙基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6a)，制備了標(biāo)題化合物1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(6b)。ms-esi(m/z):396[m+1]+。
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6)
依照7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5)的合成方法，將1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)替換為1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)丙基甲磺酸酯(6b)，制備了標(biāo)題化合物7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(6)。ms-esi(m/z):396[m+1]+。
表1中實施例7-11基本上按照與實施例5相同的方法，使用適當(dāng)?shù)娜〈邕蚴巧藤徎蚋鶕?jù)已有的類似的合成方法合成。
表1
實施例12
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)
(4-氯噻唑-2-基)甲醇(12a)
(4-氯噻唑-2-基)甲醇(12a)按文獻(xiàn)wo2013149362,(a1)所述方法制備。
4-氯噻唑-2-甲醛(12b)
于0～5℃下，向(4-氯噻唑-2-基)甲醇(12a)(1.93g,12.95mmol)的dcm(20ml)溶液中加入dmp(6.04g,14.25mol)，混合物于0～5℃下攪拌2-4h。用dcm(50ml)稀釋，用飽和nahco3水溶液(50ml)洗滌，na2so4干燥。過濾并旋蒸，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得到標(biāo)題化合物4-氯噻唑-2-甲醛(12b)。ms-esi(m/z):148,150[m+1]+。
3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(12c)
依照3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)的合成方法，將4-甲基噻唑-2-甲醛(1a)替換為4-氯噻唑-2-甲醛(12b)，制備了標(biāo)題化合物3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(12c)。ms-esi(m/z):308,310[m+1]+。
(e)-n-((3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12d)
3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(12c)(3.0g,10.0mmol)，(s)-叔丁基-丁磺酰胺(1.815g,15.0mmol)和cs2co3(9.61g,30.0mol)的dcm(80ml)溶液常溫下攪拌2h。混合物用水洗(80ml)，有機(jī)層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到標(biāo)題化合物(e)-n-((3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12d)。ms-esi(m/z):411,413[m+1]+。
n-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)
于-78℃，向(e)-n-((3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12d)(3.1g,7.54mmol)的thf(80ml)溶液中加入memgcl(20.0ml,46.5mmol)。向混合物中加入水在-78℃下攪拌1.5h。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥，過濾并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:1)，得到標(biāo)題化合物n-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)。ms-esi(m/z):427,429[m+1]+。
7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)
在室溫下，向n-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)(1.65g,3.8mmol)的etoh(20ml)溶液中加入con.hcl(5.0ml)并攪拌0.5h。用nh4oh(50ml)淬滅反應(yīng)，用dcm(2×100ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥，過濾并旋蒸得到標(biāo)題化合物7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。ms-esi(m/z):323,325[m+1]+。
6-氯-9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(12g)
6-氯-9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(12g)按文獻(xiàn)wo2008153947,(a1)所述方法制備。
3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)
在n2環(huán)境下，于30℃將6-氯-9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(12g)(0.75g,3.1mmol)，tbaf(6ml)和4ams(0.5g)的dmso(6ml)溶液攪拌2h，向其中加入7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)(0.3g,1.0mmol)，該混合物于常溫下攪拌5h。過濾后混合物用水(20ml)稀釋，然后用etoac(2×50ml)萃取，有機(jī)相飽和食鹽水洗滌，干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析純化，pe/etoac(1:1)洗脫得到標(biāo)題化合物3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)。ms-esi(m/z):525,527[m+1]+。
7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)
向3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)(1.33g,2.5mmol)的etoh(15ml)/dcm(50ml)的混合溶液中加入hcl(6n,5.0ml)，混合物在常溫下攪拌1h。用nh4oh(100ml)淬滅反應(yīng)，用dcm(2×100ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(50ml)洗滌，na2so4干燥，過濾并濃縮，乙酸乙酯重結(jié)晶提純得到標(biāo)題化合物7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)。ms-esi(m/z):441,443[m+1]+。
表2中實施例13-19基本上按照與實施例12相同的方法，使用適當(dāng)?shù)娜〈邕蚴巧藤徎蚋鶕?jù)已有的類似的合成方法合成。
表2
實施例20
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(20)
依照7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)的合成方法，將(s)-叔丁基-丁磺酰胺和甲基溴化鎂替換為(r)-叔丁基-丁磺酰胺和環(huán)丙基基溴化鎂，制備了標(biāo)題化合物7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(20)。ms-esi(m/z):467,469[m+1]+。
表3中實施例21-23基本上按照與實施例20相同的方法，使用適當(dāng)?shù)娜〈邕蚴巧?/p>
購或根據(jù)已有的類似的合成方法合成。
表3
實施例24
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24)
2-甲基-n-((3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亞甲基)丙基-2-磺酰胺(24a)
3-甲基-5-氧基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-甲醛(1g)(0.15g,0.556mmol)，(r)-叔丁基-丁磺酰胺(0.18g,1.488mmol)和cs2co3(0.54g,1.657mol)的dcm(25ml)溶液40℃下攪拌過夜?；旌衔镉盟?25ml)，有機(jī)層用飽和食鹽水(20ml)洗滌，na2so4干燥，過濾旋干得到標(biāo)題化合物2-甲基-n-((3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亞甲基)丙基-2-磺酰胺(24a)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。ms-esi(m/z):373[m+1]+。
n-(環(huán)丙基(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24b)
于-78℃，向2-甲基-n-((3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)亞甲基)丙基-2-磺酰胺(24a)(0.207g,0.555mmol)的thf(15ml)溶液中加入環(huán)丙基溴化鎂(5.0ml,5.0mmol)?；旌衔镌?78℃下攪拌2h。用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯(2×25ml)萃取。萃取物用飽和食鹽水(20ml)洗滌，na2so4干燥，過濾并濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚＝2:1)，得到標(biāo)題化合物n-(環(huán)丙基(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24b)。ms-esi(m/z):415[m+1]+。
7-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24c)
依照7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)的合成方法，將n-(1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(12e)替換為n-(環(huán)丙基(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(24b)，制備了標(biāo)題化合物7-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24c)。ms-esi(m/z):311[m+1]+。
7-(環(huán)丙基((9-(四氫-2h-吡喃-2-yl)-9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24d)
7-(氨基(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24c)(0.062g,0.2mmol)，6-氯-9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤(12g)(0.057g,0.24mmol)和dipea(0.103g,0.8mmol)的ipa(5ml)混合溶液在80℃下攪拌過夜?；旌衔锢鋮s至室溫后旋干，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物7-(環(huán)丙基((9-(四氫-2h-吡喃-2-yl)-9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24d)。ms-esi(m/z):513[m+1]+。
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24)
依照7-(1-((9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12)的合成方法，將3-氯-6-(3-氟苯基)-7-(1-((9-(四氫-2h-吡喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12h)替換為7-(環(huán)丙基((9-(四氫-2h-吡喃-2-yl)-9h-嘌呤-6-基)氨基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24d)，制備了標(biāo)題化合物7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24)。ms-esi(m/z):429[m+1]+。
實施例25
7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(25)
依照7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(24)的合成方法，在suzuki偶聯(lián)這步使用3-氟苯硼酸，制備了標(biāo)題化合物7-(((9h-嘌呤-6-基)氨基)(環(huán)丙基)甲基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(25)。ms-esi(m/z):447[m+1]+。
實施例26
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(26)
7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(26a)
依照7-(1-氨基乙基)-6-(4-氟苯基)-3-甲基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(5g)的合成方法，將1-(6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(5c)替換為1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基甲磺酸酯(1i)，制備了標(biāo)題化合物7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(26a)。ms-esi(m/z):285[m+1]+。
2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(26)
7-(1-氨基乙基)-3-甲基-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(26a)(0.05g,0.177mmol)，2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(0.0357g,0.211mmol)和dipea(0.0795g,0.62mmol)的ch3cn(1ml)混合溶液在80℃下攪拌過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，用水(20ml)淬滅反應(yīng)，dcm(2×20ml)萃取。萃取物用na2so4干燥，過濾并濃縮，乙酸乙酯重結(jié)晶提純得到標(biāo)題化合物2-氨基-4-甲基-6-((1-(3-甲基-5-氧代-6-苯基-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-腈(26)。ms-esi(m/z):417[m+1]+。
實施例27
2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(27)
7-(1-氨基乙基)-3-氯-6-(3-氟苯基)-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-5-酮(12f)(0.015g,0.05mmol),2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-腈(0.017g,0.1mmol)和tea(0.02g,0.2mmol)的dmso(1ml)混合溶液在85℃下攪拌1.5h?；旌衔锢鋮s至室溫，用水(20ml)淬滅反應(yīng)，etoac(2×20ml)萃取。萃取物用na2so4干燥，過濾并濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/二氯甲烷＝1:2)，得到標(biāo)題化合物2-氨基-4-((1-(3-氯-6-(3-氟苯基)-5-氧代-5h-噻唑并[3,2-a]吡啶-7-基)乙基)氨基)-6-甲基嘧啶-5-腈(27)。ms-esi(m/z):455,457[m+1]+。
細(xì)胞增殖檢測
為檢測化合物對pi3k激酶的抑制作用，建立了基于su-dhl-6細(xì)胞(atcc編號：crl-2959)的檢測方法。本方法中，通過檢測對su-dhl-6細(xì)胞增殖的抑制作用，測定化合物對pi3k-δ的抑制作用。su-dhl-6細(xì)胞培養(yǎng)于含10％胎牛血清的rpmi-1640培養(yǎng)基中。消化細(xì)胞，將細(xì)胞按30000/孔接種于96孔板，37℃，5％co2孵育過夜。96孔板中加入不同濃度(終濃度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nm)的化合物，于37℃，5％co2孵育48小時。棄去培養(yǎng)基，每孔加入100μl培養(yǎng)基和20μlmts。孵育2h后，每孔加入25μl10％sds終止反應(yīng)。用酶標(biāo)儀測量490nm和650nm處的吸收。用graphpadprism5.0計算ic50。
腫瘤細(xì)胞wsu-nhl(dsmz編號：acc58)在37℃，5％co2條件下，于含10％fbs的rpmi-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。腫瘤細(xì)胞每周傳代兩次，用胰蛋白酶-edta處理。收集指數(shù)生長期細(xì)胞，計數(shù)，將細(xì)胞按5000/孔接種于96孔板。培養(yǎng)24小時后，96孔板中每孔加入不同濃度化合物，然后置于細(xì)胞培養(yǎng)箱中繼續(xù)孵育48小時。孵育完成后，用promegacelltiter-glo發(fā)光細(xì)胞活力檢測試劑盒(promegacelltiter-gloluminescentcellviabilityassaykit，編號promege7572)測試細(xì)胞活性，用2104envision讀板器記錄每孔化學(xué)發(fā)光值。用graphpadprism5.0計算ic50。
根據(jù)上述的生物學(xué)活性測試方法對制備的化合物進(jìn)行測試。結(jié)果如表5所示。
表5
“/”表示未測試。
本專利中所有引用文獻(xiàn)通過引用整體并入本專利。