本發(fā)明涉及治療患有白介素-33(il-33)介導(dǎo)型疾病的患者的方法和確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法。
背景技術(shù)：
：：白介素-33(il-33)是由il33基因編碼并且在結(jié)構(gòu)性細(xì)胞如平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中組成型表達(dá)的白介素-1(il-1)細(xì)胞因子家族成員。il-33可以在巨噬細(xì)胞和樹狀細(xì)胞中被炎性因素誘導(dǎo)。環(huán)境觸發(fā)如變應(yīng)原、毒素和病原體造成的細(xì)胞應(yīng)激可以導(dǎo)致il-33釋放。生物可利用性il-33與抑制致瘤性2(st2)蛋白和白介素-1受體輔助蛋白(il-1racp)組成的異二聚il-33受體復(fù)合體締合，以通過銜接子蛋白髓樣分化初次反應(yīng)88(myd88)和可能通過myd88-銜接頭樣(mal)蛋白激活ap-1途徑和nf-κb途徑。il-33刺激眾多細(xì)胞類型，包含天然ii型(ilc2)細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和樹狀細(xì)胞，以促進(jìn)2型免疫。已經(jīng)提出il-33途徑涉及多種疾病，包括過敏相關(guān)性疾病，對這些疾病，仍需要開發(fā)鑒定最適合治療選項(xiàng)的患者群體的改進(jìn)方法。概述本發(fā)明涉及治療患有白介素-33(il-33)介導(dǎo)型疾病的患者的方法和確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33(il-33)介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因或在與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處或與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因或在與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處或與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處每個(gè)g等位基因或與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處每個(gè)等同等位基因的存在表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白(periostin)的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性是表3中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因或在與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處或與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因或在與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處或與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處每個(gè)a等位基因或與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處每個(gè)等同等位基因的存在表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性是表3中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在其他實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處或與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處或與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處每個(gè)c等位基因或與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處每個(gè)等同等位基因的存在表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性是表3中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在其他實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處或與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處或與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處每個(gè)c等位基因或與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處每個(gè)等同等位基因的存在表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性是表3中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在其他實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處或與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處或與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處每個(gè)t等位基因或與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處每個(gè)等同等位基因的存在表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性是表3中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在其他實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處或與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處或與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處每個(gè)t等位基因或與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處每個(gè)等同等位基因的存在表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性是表4中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在其他實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含以下兩種或更多種：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括確定衍生自患者的樣品中選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)、rs4742165(seqidno:6)和與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的兩個(gè)或更多個(gè)多態(tài)性處的基因型，其中如果是以下情況，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)：(a)患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；(b)患者的基因型包含在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；(c)患者的基因型包含在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；(d)患者的基因型包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；(e)患者的基因型包含在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；(f)患者的基因型包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或(g)患者的基因型包含與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)在衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中確定選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)、rs4742165(seqidno:6)和與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的兩個(gè)或更多個(gè)多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中：(i)多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處每個(gè)g等位基因；(ii)多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處每個(gè)a等位基因；(iii)多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處每個(gè)c等位基因；(iv)多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處每個(gè)c等位基因；(v)多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處每個(gè)t等位基因；(vi)多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處每個(gè)t等位基因；和/或(vii)與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的每個(gè)等同等位基因的存在，表示患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因。在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因。在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，已經(jīng)確定患者的基因型還包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因或在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因。在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，已經(jīng)確定患者的基因型還包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因。在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，已經(jīng)確定患者的基因型包含：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用il-33軸結(jié)合拮抗劑。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性具有相對于所選擇的多態(tài)性大于或等于0.6的d’值。在一些實(shí)施方案中，d’值大于或等于0.8。在一些實(shí)施方案中，與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性是表3或表4中的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性的次要等位基因。在其他實(shí)施方案中，等同等位基因是與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性的主要等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種為患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者選擇療法的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平；(b)將衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平與骨膜蛋白參比水平比較；并且(c)如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于參比水平，則選擇包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療患有白介素-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法，所述方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法，其中已經(jīng)確定衍生自患者的樣品中可溶性st2(sst2)的水平處于或高于sst2參比水平。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；并且(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較，其中如果衍生自患者的樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種為患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者選擇療法的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較；并且(c)如果樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，則選擇包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較；并且(c)基于衍生自患者的樣品中sst2的水平，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中如果樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，則患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種評估經(jīng)il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的患者的治療反應(yīng)的方法，所述方法包括：(a)在施用il-33軸結(jié)合拮抗劑期間或之后的時(shí)間點(diǎn)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；并且(b)基于衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平的比較，維持、調(diào)整或停止患者的治療。其中與參比水平相比，衍生自患者的樣品中sst2水平的變化指示響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療。在這個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，變化是sst2的水平增加并且維持治療。在這個(gè)方面的其他實(shí)施方案中，變化是sst2的水平降低并且停止治療。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種監(jiān)測經(jīng)il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的患者的反應(yīng)的方法，所述方法包括(a)在施用il-33軸結(jié)合拮抗劑期間或之后的時(shí)間點(diǎn)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；并且(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較，由此監(jiān)測接受il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的患者中的反應(yīng)。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或低于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在其他實(shí)施方案中，如果樣品中骨膜蛋白的水平處于或高于骨膜蛋白參比水平，則患者響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的可能性增加。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，sst2的水平是sst2蛋白的水平。在一些實(shí)施方案中，衍生自患者的樣品是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在一些實(shí)施方案中，衍生自患者的樣品是血清樣品。在一些實(shí)施方案中，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些實(shí)施方案中，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs3771166(seqidno:8)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體組患有哮喘。在一些實(shí)施方案中，sst2參比水平是中位值水平。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體組是女性個(gè)體組并且患者是女性。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體組是男性個(gè)體組并且患者是男性。在一些實(shí)施方案中，在個(gè)體中在較早時(shí)間點(diǎn)(例如，在用il-33軸結(jié)合拮抗劑治療之前)或在用il-33軸結(jié)合拮抗劑治療期間的較早時(shí)間點(diǎn)測定參比水平。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，il-33軸結(jié)合拮抗劑與類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、th2細(xì)胞上表達(dá)的趨化劑(chemoattractant)受體同源分子(crth2)結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑組合施用。在一些實(shí)施方案中，il-33軸結(jié)合拮抗劑是il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑或il-1racp結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，(a)il-33結(jié)合拮抗劑是抗il33抗體或其抗原結(jié)合片段；(b)st2結(jié)合拮抗劑是st2-fc蛋白、抗st2抗體或其抗原結(jié)合片段；或(c)il-1racp結(jié)合拮抗劑是抗il-1racp抗體。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，il-33介導(dǎo)型疾病選自炎性疾病、免疫疾病、纖維化疾病、嗜酸粒細(xì)胞性疾病、感染、疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、實(shí)體瘤和眼病。在一些實(shí)施方案中，炎性疾病選自哮喘、敗血癥、敗血性休克、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性肺病(copd)。在一些實(shí)施方案中，免疫疾病選自哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、變應(yīng)性鼻炎、銀屑癬、炎性腸病(ibd)、節(jié)段性回腸炎、糖尿病和肝臟疾病。在一些實(shí)施方案中，纖維化疾病是特發(fā)性肺纖維化(ipf)。在一些實(shí)施方案中，嗜酸粒細(xì)胞性疾病是嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性腸胃疾病(egid)。在一些實(shí)施方案中，egid是嗜酸粒細(xì)胞性食管炎。在一些實(shí)施方案中，感染是蠕蟲感染、原蟲感染或病毒性感染。在一些實(shí)施方案中，原蟲感染是大利士曼原蟲(leishmaniamajor)感染。在一些實(shí)施方案中，病毒性感染是呼吸道合胞體病毒(rsv)感染或流感感染。在一些實(shí)施方案中，疼痛是炎性疼痛。在一些實(shí)施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是阿爾茨海默病。在一些實(shí)施方案中，實(shí)體瘤選自乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、腦腫瘤、骨腫瘤和皮膚腫瘤。在一些實(shí)施方案中，眼病是眼的年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)或視網(wǎng)膜病。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，骨膜蛋白的參比水平在約23ng/ml和約50ng/ml之間。在上述任一個(gè)方面的一些實(shí)施方案中，衍生自患者的樣品是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因或在與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因或在與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因或在與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因或在與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因或在與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因或在與多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因或在與多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因或在與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含以下等位基因中的兩種或更多種：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含以下等位基因中的兩種或更多種：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者包含以下等位基因中的兩種或更多種：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。附圖簡述圖1a顯示白介素-33(il-33)受體復(fù)合體的示意圖。紅線表示所示保護(hù)性st2變體的位置。mapkk，促分裂原活化蛋白激酶激酶。圖1b是tlr10toll/白介素-1受體(tir)結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)示意圖，其顯示st2的a433t和q501r變體的標(biāo)定位置。圖1c和圖1d是顯示報(bào)道分子分析實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這些實(shí)驗(yàn)確定常見st2變體或保護(hù)性st2變體(a433tq501rt549il551s)的il-33反應(yīng)。表達(dá)所示變體的hek-bluetm細(xì)胞用漸增濃度的重組人il-33(圖1c)或il-1β(圖1d)刺激20小時(shí)。細(xì)胞因子活性由nf-κb/ap-1分泌型堿性磷酸酶(seap)報(bào)道基因的誘導(dǎo)作用度量。各圖顯示3個(gè)單一克隆細(xì)胞系的均數(shù)±sem。*表示p<0.05。數(shù)據(jù)代表三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。表中顯示所示變體的il-33(圖1c)或il-1β(圖1d)最大半數(shù)有效濃度(ec50)。圖2a和圖2b是顯示報(bào)道分子分析實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，這些實(shí)驗(yàn)確定常見變體或保護(hù)性st2變體的il-33反應(yīng)。表達(dá)所示st2變體的hek-bluetm細(xì)胞的批次克隆用漸增濃度的人重組il-33(圖2a)或il-1β(圖2b)刺激20小時(shí)。細(xì)胞因子活性由nf-κb/ap-1seap報(bào)道基因的誘導(dǎo)作用度量。圖表顯示三次重復(fù)的均數(shù)±sd。數(shù)據(jù)代表三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。該表顯示所示變體的il-33(圖2a)或il-1β(圖2b)ec50。圖3a是顯示流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的直方圖，所述流式細(xì)胞術(shù)比較了hek-bluetm細(xì)胞中所示il1rl1變體的表面表達(dá)水平。圖3b是顯示流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的直方圖，所述流式細(xì)胞術(shù)比較了表達(dá)所示il1rl1變體的hek-bluetm細(xì)胞中il-1racp的表面表達(dá)水平。圖3c是顯示來自圖3a中所示圖中st2表面表達(dá)的平均熒光強(qiáng)度(mfi)的圖。圖3d是顯示定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(rt-pcr)測量il1rl1(左小圖)和il1racp(右小圖)表達(dá)的結(jié)果的圖。相對于持家基因rpl19(編碼核糖體蛋白l19)的表達(dá)顯示mrna水平。圖4是顯示如通過酶聯(lián)免疫吸附測定法(elisa)所評估，純化的血液嗜酸粒細(xì)胞的白介素-8(il-8)分泌水平的圖，所述血液嗜酸粒細(xì)胞從用所示濃度的純化il-33處理的攜帶保護(hù)性或常見il1rl1變體的人供體獲得。圖5a是顯示如通過elisa所評估，定量rt-pcr來自純化的血液嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的sst2mrna水平的圖，所述細(xì)胞從攜帶保護(hù)性或常見il1rl1變體的人供體獲得。圖5b是顯示如通過elisa所評估，來自攜帶保護(hù)性或常見il1rl1變體的人供體的血漿sst2水平的圖。圖顯示每組3個(gè)單一克隆或4個(gè)獨(dú)立供體的均數(shù)±sem。*表示p<0.05，如通過配對t檢驗(yàn)確定。圖6是顯示保護(hù)性il1rl1變體與骨膜蛋白(periostin)水平相關(guān)的表。chr，染色體；p，p值；or，比值比(oddsratio)；并且maf，次要等位基因頻率。圖7a是依據(jù)rs3771166處的基因型和性別(女性♀，男性♂)顯示對數(shù)2變換的哮喘血清可溶性st2(sst2)的觀測分布的箱線圖。圖7b是依據(jù)rs4742165處的基因型和性別(女性♀，男性♂)顯示對數(shù)2變換的哮喘血清可溶性st2(sst2)的觀測分布的箱線圖。圖7c是依據(jù)rs4742165(x-軸)和rs3771166基因型(系列)顯示對數(shù)2變換的哮喘sst2水平的最小二乘均數(shù)(lsmean)和標(biāo)準(zhǔn)誤的圖。右軸對應(yīng)于sst2水平(ng/ml)的未變換值。圖8是顯示基線生物標(biāo)志物水平的配對相關(guān)性的系列圖。針對基線生物標(biāo)志物水平表述配對分析。下半小圖是散點(diǎn)圖并且上半小圖是spearmanρ估計(jì)值和配對數(shù)據(jù)的計(jì)數(shù)。x軸和y軸由行與列的交叉連同對角線(生物標(biāo)志物和單位)和圖邊界(標(biāo)度)限定。線表示數(shù)據(jù)的lowess擬合。本發(fā)明實(shí)施方案的詳細(xì)描述i.定義術(shù)語“施用”意指向患者(例如，患有哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化)的患者)施用藥物組合物(例如，包含白介素-33(il-33軸結(jié)合拮抗劑)。如本文所用的“拮抗劑”指抑制或減少與之結(jié)合的分子的生物學(xué)活性的化合物或藥物。拮抗劑包括與例如il-33軸蛋白質(zhì)結(jié)合的抗體、合成肽或天然序列肽、免疫黏附素和小分子拮抗劑，任選地與另一個(gè)分子綴合或融合。“阻斷性抗體”或“抗體拮抗劑”是抑制或減少與之結(jié)合的抗原的生物學(xué)活性的一種抗體。術(shù)語“哮喘”在本文中指以可能與基礎(chǔ)性炎癥相關(guān)或可能與之不相關(guān)的可變和復(fù)發(fā)癥狀、可逆性氣流阻塞(例如，由支氣管擴(kuò)張劑可逆轉(zhuǎn))和支氣管高反應(yīng)性為特征的病癥。哮喘因此可以是炎性/發(fā)炎的哮喘或非炎性/不發(fā)炎的哮喘。哮喘的例子包括過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)所致哮喘、阿司匹林敏感/加重型哮喘、異位性哮喘、重度哮喘、輕度哮喘、中度至重度哮喘、未用過皮質(zhì)類固醇的哮喘、慢性哮喘、皮質(zhì)類固醇耐藥性哮喘、皮質(zhì)類固醇難治性哮喘、新診斷和未治療過的哮喘、因吸煙所致的哮喘、皮質(zhì)類固醇無法控制的哮喘和其他哮喘，如bousquet等人(j.allergyclin.immunol.126(5):926-938,2010)中所提到。術(shù)語“生物標(biāo)志物”和“標(biāo)記物”在本文中可互換地用來指基于dna、rna、蛋白質(zhì)、糖或糖脂的分子標(biāo)記物，其在受試者或患者樣品中的表達(dá)或存在在可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法(或本文所公開的方法)檢測到并且例如可用于鑒定受試者針對某疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)譜和/或哺乳動(dòng)物受試者對某治療(例如，包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療(例如，st2結(jié)合拮抗劑))的反應(yīng)性或靈敏度的可能性。在從具有增加或減少的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的可能性的患者獲得樣品中，可以確定這種生物標(biāo)志物的表達(dá)比參比水平(例如包括來自患者(例如，哮喘患者)組/群體的樣品中生物標(biāo)志物中位表達(dá)水平；來自對照個(gè)體(例如，健康個(gè)體)組/群體的樣品中生物標(biāo)志物的水平；或在早先時(shí)間先前從個(gè)體獲得的樣品中的水平)更高或更低。在一些實(shí)施方案中，也可以鑒定具有比至少一個(gè)基因如骨膜蛋白或st2(例如，sst2)的參比表達(dá)水平更高或更低的表達(dá)水平的個(gè)體為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療。“病癥”或“疾病”是將從本發(fā)明方法的治療或診斷(例如，確定il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn))獲益的任何疾病。這包括慢性和急性病癥或疾病，包括使哺乳動(dòng)物易罹患所討論病癥的那些病理狀況。本文中待治療的病癥的例子包括il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘、變應(yīng)性鼻炎、異位性皮炎和纖維化(例如，肺纖維化，例如，特發(fā)性肺纖維化))。術(shù)語“有效量”指有效治療受試者或患者(如哺乳動(dòng)物，例如，人類)中疾病或病癥的藥物的量。術(shù)語“基因型”指對個(gè)體或樣品中所含基因的等位基因的描述。在本發(fā)明的上下文中，不區(qū)分個(gè)體的基因型和源自個(gè)體的樣品的基因型。盡管基因型一般從二倍體細(xì)胞樣品確定，但是基因型可以從單倍體細(xì)胞(如精子細(xì)胞)樣品確定。除非另外說明，否則本文中互換使用的術(shù)語“白介素1受體樣1(il1rl1)”和“st2”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然st2，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。st2在本領(lǐng)域中也稱作der4、t1和fit-1。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的st2以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的st2。本領(lǐng)域已知st2的至少四種同工型，包括可溶性(sst2，也稱作il1rl1-a)和跨膜型(st2l，也稱作il1rl1-b)(這來自雙啟動(dòng)子系統(tǒng)的差異性mrna表達(dá))和(因可變剪接產(chǎn)生的)st2v和st2lv，如下文描述。st2l的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)包括三個(gè)胞外免疫球蛋白樣c2結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域；和一個(gè)胞質(zhì)toll/白介素-1受體(tir)結(jié)構(gòu)域。sst2缺少含于st2l內(nèi)部的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域并且包括一個(gè)獨(dú)特的9氨基酸(a.a.)c末端序列(參見，例如，kakkar等人,nat.rev.drugdisc.7:827-840,2008)。sst2可以作為抑制可溶性il-33的誘餌受體發(fā)揮作用。本術(shù)語還涵蓋st2的天然存在變體，例如，剪接變體(例如，st2v，其缺少第三免疫球蛋白基序并具有獨(dú)特的疏水尾部，和st2lv，其缺少st2l的跨膜結(jié)構(gòu)域)或等位變體(例如，如本文所述的防范哮喘風(fēng)險(xiǎn)或引起哮喘風(fēng)險(xiǎn)的變體)。示例性人st2的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q01638下找到。st2是il-33受體連同共受體蛋白il-1racp的部分。il-33與st2和共受體白介素-1受體輔助蛋白(il-1racp)的結(jié)合形成促進(jìn)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的1:1:1三元信號傳導(dǎo)復(fù)合體，如圖1a中所示(參見，例如，lingel等人,structure17(10):1398-1410,2009和liu等人,proc.natl.acad.sci.110(37):14918-14924,2013)。除非另外說明，否則如本文所用的術(shù)語“白介素-33(il-33)”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然il-33，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。il-33在本領(lǐng)域中也稱作高內(nèi)皮微靜脈的核因子(nf-hev；參見，例如，baekkevold等人,am.j.pathol.163(1):69-79,2003)、dvs27、c9orf26和白介素-1家族成員11(il-1f11)。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的il-33以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的il-33。全長、未加工的人il-33含有270個(gè)氨基酸并且也可以稱作il-331-270。加工形式的人il-33例如包括il-3395-270、il-3399-270、il-33109-270、il-33112-270、il-331-178和il-33179-270(等人,proc.natl.acad.sci.109(5):1673-1678,2012和martin,semin.immunol.25:449-457,2013)。在一些實(shí)施方案中，與全長il-33相比，加工形式的人il-33，例如，由蛋白酶如鈣激活蛋白酶、蛋白酶3、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶g加工的il-3395-270、il-3399-270、il-33109-270或其他形式，可以具有增加的生物學(xué)活性。本術(shù)語還涵蓋il-33的天然存在變體，例如，剪接變體(例如，缺少外顯子3的組成型活性的剪接變體spil-33，hong等人,j.biol.chem.286(22):20078-20086,2011)或等位變體。il-33可以存在于細(xì)胞內(nèi)部(例如，胞核內(nèi)部)或作為分泌型細(xì)胞因子形式存在。全長il-33蛋白含有螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋dna結(jié)合基序，包括核定位序列(人il-33的氨基酸1-75)，其包括染色質(zhì)結(jié)合基序(人il-33的氨基酸40-58)。加工和分泌的il-33形式缺少這些n端基序。示例性人il-33的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號o95760下找到?！癷l-33軸”意指參與il-33信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核酸(例如，基因或從該基因轉(zhuǎn)錄mrna)或多肽。例如，ll-33軸可以包括配體il-33、受體(例如，st2和/或il-1racp)、銜接分子(例如，myd88)、或與受體分子和/或銜接分子締合的蛋白質(zhì)(例如，激酶，如白介素-1受體相關(guān)激酶1(irak1)和白介素-1受體相關(guān)激酶4(irak4)或e3泛素連接酶，如tnf受體相關(guān)因子6(traf6))。“il-33軸結(jié)合拮抗劑”指抑制il-33軸結(jié)合配偶體與其一種或多種結(jié)合配偶體相互作用的分子。如本文所用，il-33軸結(jié)合拮抗劑包括il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑和il1racp結(jié)合拮抗劑。示例性il-33軸結(jié)合拮抗劑包括抗il-33抗體及其抗原結(jié)合片段(例如，抗il-33抗體如anb-020(anaptysbioinc.)或在ep1725261、us8187596、wo2011031600、wo2014164959、wo2015099175或wo2015106080中描述的任何抗體，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文)；結(jié)合il-33和/或其受體(st2和/或il-1racp)和阻斷配體-受體相互作用(例如，st2-fc蛋白；免疫黏附素、肽體(peptibody)和可溶性st2、或其衍生物)的多肽；抗il-33受體抗體(例如，抗st2抗體，例如，amg-282(amgen)或stlm15(janssen)或在wo2013/173761或wo2013/165894中描述的任何抗st2抗體，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文；或st2-fc蛋白，如在wo2013/173761；wo2013/165894；或wo2014/152195中描述的那些，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文)；和il-33受體拮抗劑，如小分子抑制劑、結(jié)合il-33的適配體和在嚴(yán)格條件下與il-33軸核酸序列雜交的核酸(例如，短干擾性rna(sirna)或簇集的規(guī)律間隔型短回文重復(fù)序列rna(crispr-rna或crrna))。術(shù)語“st2結(jié)合拮抗劑”指抑制st2與il-33、il1racp和/或第二st2分子相互作用的分子。st2結(jié)合拮抗劑可以是這樣的蛋白質(zhì)，如“st2-fc蛋白”，所述蛋白質(zhì)包含il-33結(jié)合結(jié)構(gòu)域(例如，st2或il1racp蛋白的全部或部分)和多聚化結(jié)構(gòu)域(例如，免疫球蛋白的fc部分，例如，選自同種型lgg1、lgg2、lgg3和lgg4以及每個(gè)同種型組內(nèi)部的任何同種異型的igg的fc結(jié)構(gòu)域)，所述結(jié)構(gòu)域彼此直接連接或通過接頭(例如，絲氨酸-甘氨酸(sg)接頭、甘氨酸-甘氨酸(gg)接頭或其變體(例如，sgg、ggs、sgs或gsg接頭))間接地連接，并且包括但不限于在wo2013/173761、wo2013/165894和wo2014/152195中描述的st2-fc蛋白及其變體，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文。如本文所用，術(shù)語“il-33介導(dǎo)型疾病”指由il-33軸介導(dǎo)或與il-33軸相關(guān)的任何疾病或病狀。在一些實(shí)施方案中，il-33介導(dǎo)型疾病與il-33水平或活性過高相關(guān)，其中非典型癥狀可以因il-33水平或活性在體內(nèi)局部和/或全身性表現(xiàn)。示例性il-33介導(dǎo)型疾病包括炎性疾病、免疫疾病、纖維化疾病、嗜酸粒細(xì)胞性疾病、感染、疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、實(shí)體瘤和眼病。il-33介導(dǎo)型疾病例如在naturereviewsimmunology10:103-110,2010中描述，所述文獻(xiàn)通過引用方式完整并入本文。示例性炎性疾病包括哮喘(例如，過敏性哮喘、運(yùn)動(dòng)所致哮喘、阿司匹林敏感/惡化哮喘、異位性哮喘、重度哮喘、輕度哮喘、中度至重度哮喘、未用過皮質(zhì)類固醇的哮喘、慢性哮喘、皮質(zhì)類固醇耐藥性哮喘、皮質(zhì)類固醇難治性哮喘、新診斷和未治療過的哮喘、因吸煙所致的哮喘、皮質(zhì)類固醇無法控制的哮喘，等)、氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道高應(yīng)答性、鼻竇炎、帶息肉的鼻竇炎、鼻息肉病、關(guān)節(jié)炎(例如，骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎、因損傷所致關(guān)節(jié)炎性關(guān)節(jié)等)、嗜酸粒細(xì)胞性炎癥、肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎性疾病、敗血癥、敗血性休克、血清陰性肌腔端病(seronegativeenthesopathy)和關(guān)節(jié)病(sea)綜合征、骨質(zhì)疏松癥、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、硬皮病、皮炎、異位性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、大皰性類天皰瘡、慢性蕁麻疹、軟骨炎癥、多肌痛風(fēng)濕性的、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫、behcet病、肌炎、多發(fā)性肌炎、皮肌炎(dermatomyolitis)、皮肌炎、血管炎、動(dòng)脈炎、糖尿病性腎病、間質(zhì)性膀胱炎、移植物抗宿主病(gvhd)、胃腸道炎性疾病(例如，炎性腸病(ibd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)、節(jié)段性回腸炎(cd)、結(jié)腸炎(例如，環(huán)境性損害(例如，由治療方案如化療、放射療法等引起或與之相關(guān))所致的結(jié)腸炎、感染性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎、膠原性或淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、結(jié)腸炎在多種疾病如慢性肉芽腫性疾病或小腸吸收不良(celiacdisease)、食物過敏、胃炎、傳染性胃炎或小腸結(jié)腸炎(例如，幽門螺桿菌(helicobacterpyloris)感染的慢性活動(dòng)性胃炎)及其他形式的由感染物引起的胃腸道炎癥)和炎性肺部疾病(例如，慢性阻塞性肺病(copd)、嗜酸粒細(xì)胞性肺部炎癥、感染誘導(dǎo)的肺部疾病(包括那些與相關(guān)病毒(例如，流感、副流感、輪狀病毒、人偏肺病毒和呼吸道合胞體病毒)、細(xì)菌感染、真菌感染(例如，曲霉(aspergillus))、寄生蟲感染或朊病毒感染、致敏原誘導(dǎo)的肺部疾病、污染物誘導(dǎo)的肺部疾病(例如，石棉肺、矽肺或鈹病)、胃抽吸誘導(dǎo)的肺部疾病、免疫失調(diào)、炎性疾病伴遺傳素質(zhì)如囊性纖維化、身體創(chuàng)傷誘導(dǎo)的肺部疾病(例如，呼吸機(jī)損傷)、肺氣腫、支氣管炎、肉樣瘤病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴管肌瘤病、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、慢性肺疾病、支氣管肺發(fā)育不良、肺炎(例如，社區(qū)獲得性肺炎、院內(nèi)肺炎、呼吸器相關(guān)性肺炎、病毒性肺炎、細(xì)菌性肺炎和重度肺炎)、氣道惡化和急性呼吸窘迫綜合征(ards))。示例性免疫疾病包括至少部分地由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的那些疾病，如哮喘(例如，過敏性哮喘)、濕疹、搔癢、過敏、異位性變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、過敏性支氣管肺曲霉菌病、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎以及自體免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、銀屑病、斑塊狀銀屑病、點(diǎn)滴狀銀屑癬、皮褶性銀屑病、膿皰性銀屑病、紅皮病型銀屑病、副腫瘤性自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、小腸吸收不良(celiacdisease)、甲狀腺炎(例如，graves病)、斯耶格倫綜合征、guillain-barre病、raynaud現(xiàn)象、addison病、肝臟疾病(例如，原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎)和糖尿病(例如，i型糖尿病)。如本文所用，術(shù)語“纖維化疾病”或“纖維化”指涉及器官或組織中形成過量纖維結(jié)締組織的疾病。示例性纖維化疾病包括肺纖維化、肝纖維化(例如，肝硬化相關(guān)的纖維化(例如，酒精誘導(dǎo)的肝硬化、病毒誘導(dǎo)的肝硬化、丙型肝炎后肝硬化和原發(fā)性膽汁性肝硬變)、血吸蟲病、膽管炎(例如，硬化性膽管炎)和自身免疫誘導(dǎo)的肝炎)、腎纖維化(例如，小管間質(zhì)性纖維化、硬皮病、糖尿病型腎炎和腎小球腎炎)、真皮纖維化(例如，硬皮病、肥大性和瘢痕疙瘩、腎源性纖維化硬皮病和燒傷)、骨髓纖維化、神經(jīng)纖維瘤病、纖維瘤、腸纖維化和外科手術(shù)產(chǎn)生的纖維化粘連)、心臟纖維化(例如，與心肌梗死相關(guān)的纖維化)、脈管纖維化(例如，與血管成形術(shù)后動(dòng)脈再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的纖維化)、眼纖維化(例如，與白內(nèi)障手術(shù)后相關(guān)的纖維化、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病和眶后纖維化)和骨髓纖維化(例如，特發(fā)性骨髓纖維化和藥物誘導(dǎo)的骨髓纖維化)。纖維化可以是器官特異的或是全身性的(例如，全身性硬化癥和與gvhd相關(guān)的纖維化)。肺纖維化的例子包括例如與特發(fā)性肺纖維化相關(guān)的肺或肺纖維化、纖維化伴膠原蛋白血管疾病、hermansky-pudlak綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、非特異性間質(zhì)性肺炎、呼吸性細(xì)支氣管炎、類肉狀瘤病、組織細(xì)胞增多癥x、閉塞性細(xì)支氣管炎和隱原性機(jī)化肺炎(cryptogenicorganizingpneumonia)。在一個(gè)實(shí)施方案中，肺纖維化是特發(fā)性肺纖維化。如本文所用，“嗜酸粒細(xì)胞性疾病”是與嗜酸粒細(xì)胞數(shù)過高相關(guān)的疾病，其中非典型癥狀可以因嗜酸粒細(xì)胞的水平或活性在體內(nèi)局部或全身性表現(xiàn)。嗜酸粒細(xì)胞疾病包括但不限于哮喘(包括阿司匹林敏感性哮喘、異位性哮喘和重度哮喘)、嗜酸粒細(xì)胞性炎癥、異位性皮炎、過敏性鼻炎(包括季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎)、非變應(yīng)性鼻炎、慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、過敏性支氣管肺曲霉菌病、小腸吸收不良(celiacdisease)、churg-strauss綜合征(結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎伴特應(yīng)性)、嗜酸粒細(xì)胞性肌痛綜合征、高嗜酸粒細(xì)胞綜合征、水腫反應(yīng)，包括偶發(fā)血光星水腫、蠕蟲感染(其中嗜酸粒細(xì)胞可能具有保護(hù)性作用)、盤尾絲蟲性皮炎、嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的胃腸道疾病(egid)，包括但不限于嗜酸粒細(xì)胞性食管炎、嗜酸粒細(xì)胞性胃炎、嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎、嗜酸粒細(xì)胞性腸炎和嗜酸粒細(xì)胞性結(jié)腸炎、鼻微息肉和息肉、阿司匹林不耐受和阻塞性睡眠呼吸暫停。嗜酸粒細(xì)胞衍生的分泌產(chǎn)物也與促進(jìn)腫瘤中血管生成和結(jié)締組織形成和如慢性哮喘、節(jié)段性回腸炎、硬皮病和心內(nèi)膜心肌纖維化相關(guān)(munitz等人,allergy59:268-275,2004；adamko等人,allergy60:13-22,2005；oldhoff等人,allergy60:693-696,2005)。其他例子包括癌癥(例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)和非霍奇金淋巴瘤(nhl))、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、炎性腸病、纖維化(例如，肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化(ipf)和繼發(fā)于硬化的肺纖維化)和肝纖維化)和copd。感染的例子包括蠕蟲感染(例如，線蟲感染，如小鼠的鼠鞭蟲(trichurismuris)感染，其為人寄生物毛首鞭蟲(trichuristrichiura)的感染模型)、原蟲感染(例如，大利士曼原蟲(leishmaniamajor)感染)和病毒性感染(例如，呼吸道合胞體病毒感染和流感病毒感染)。疼痛的例子包括炎性疼痛、痛覺過敏(例如，機(jī)械性痛覺過敏)、異常性疼痛和高傷害感受(例如，皮膚和關(guān)節(jié)高傷害感受，這可以是或可以不是抗原誘導(dǎo)的)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的例子包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、神經(jīng)變性病(例如，阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓病)、雙相型障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(例如，病毒性感染)。實(shí)體瘤的例子包括結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、腎、肝臟、胰、卵巢、頭與頸、口腔、胃、十二指腸、小腸、大腸、胃腸道、肛門、膽囊、唇、鼻咽、皮膚、子宮、男性生殖器官、泌尿器官、膀胱和皮膚的腫瘤。非上皮來源的實(shí)體腫瘤包括肉瘤、腦腫瘤和骨腫瘤。眼病的例子包括年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)，包括濕性或干性amd、地圖樣萎縮(ga)、視網(wǎng)膜病(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病(dr)和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(rop))、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(pcv)、糖尿病性黃斑水腫、干眼病、bechet病和視網(wǎng)膜脫離。上文所列并非包括一切，并且技術(shù)人員理解疾病或病癥可以落于多種分類范圍內(nèi)。例如，哮喘可以在一些情況下歸類為炎性疾病和免疫疾病，并且一些臨床醫(yī)務(wù)人員視為一種自身免疫疾病。除非另外說明，否則如本文所用，“th2細(xì)胞上表達(dá)的趨化受體同源分子(crth2)”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然crth2，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。crth2也稱作g蛋白偶聯(lián)受體44(gpr44)、分化抗原簇294(cd294)、dl1r和dp2。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的crth2以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的crth2。示例性人crth2的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q9y5y4下找到。術(shù)語“crth2結(jié)合拮抗劑”指這樣的分子，所述分子減少、阻斷、抑制、消除或干擾因crth2與其一種或多種結(jié)合配偶體(如前列腺素d2)相互作用產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。本領(lǐng)域已知的示例性crth2結(jié)合拮抗劑包括amg-853、ap768、ap-761、mln6095和act129968。除非另外說明，否則如本文所用，術(shù)語“白介素-5(il-5)”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然il-5，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的il-5，以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的il-5。本術(shù)語還涵蓋il-5的天然存在變體，如剪接變體或等位變體。示例性il-5的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號p05113下找到。術(shù)語“il-5結(jié)合拮抗劑”指這樣的分子，所述分子減少、阻斷、抑制、消除或干擾因il-5與其一種或多種結(jié)合配偶體(如il-5受體α(il5ra))相互作用產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)?？梢栽诒景l(fā)明方法中使用的示例性il-5結(jié)合拮抗劑例如包括抗il-5抗體(例如，美泊利單抗(mepolizumab)和瑞利珠單抗(reslizumab))和抗il-5r抗體。除非另外說明，否則如本文所用，術(shù)語“白介素-13(il-13)”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然il-13，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。il-13是許多細(xì)胞類型(包括輔助t細(xì)胞類型2(th2)細(xì)胞)分泌的細(xì)胞因子。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的il-13以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的il-13。示例性人il-13的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號p35225下找到。“il-13結(jié)合拮抗劑”指這樣的分子，所述分子減少、阻斷、抑制、消除或干擾因il-13與其一種或多種結(jié)合配偶體(如il-4受體α(il4rα)、il-13受體α1(il13ra1)和il-13受體α2(il13ra2))相互作用產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。il-13結(jié)合拮抗劑包括抗il-13抗體，例如，來金珠單抗(lebrikizumab)、228b/c-1、228a-4、227-26和227-43(參見，例如，美國專利號7,674,459；8,067,199；8,088,618；8,318,160；和8,734,797)。除非另外說明，否則如本文所用，術(shù)語“白介素-17(il-17)”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然il-17，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)，并且包括家族成員il-17a、il-17b、il-17c、il-17d、il-17e和il-17f。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的il-17以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的il-17。示例性人il-17a的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q16552下找到。示例性人il-17b的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q9uhf5下找到。示例性人il-17c的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q9p0m4下找到。示例性人il-17d的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q8tad2下找到。示例性人il-17e的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q9h293下找到。示例性人il-17f的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號q96pd4下找到。“il-17結(jié)合拮抗劑”指這樣的分子，所述分子減少、阻斷、抑制、消除或干擾因il-17與其一種或多種結(jié)合配偶體(如白介素-17受體(il-17r)家族成員蛋白質(zhì)白介素17受體a(il17ra)、白介素17受體b(il17rb)、白介素17受體c(il17rc)、白介素17受體d(il17rd)、白介素17受體e(il17re)和白介素17受體e樣(il17rel))相互作用產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。示例性il-17結(jié)合拮抗劑例如包括抗il-17抗體(例如，ixekizumab(ly2439821)和抗il-17r抗體(例如，brodalumab(amg-827))。除非另外說明，否則如本文所用，術(shù)語“janus激酶1(jak1)”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然jak1，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的jak1以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的jak1。本術(shù)語還涵蓋天然存在的jak1變體，例如，剪接變體或等位變體。示例性jak1的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號p23458下找到。如本文所用，術(shù)語“jak1拮抗劑”指抑制或減少jak1的生物學(xué)活性的化合物或藥物。示例性jak1拮抗劑包括小分子抑制劑(例如，魯索利替尼、glpg0634和gsk2586184)。除非另外說明，否則如本文所用，術(shù)語“類胰蛋白酶-β”指來自任何脊椎動(dòng)物來源的任何天然類胰蛋白酶-β，所述脊椎動(dòng)物來源包括哺乳動(dòng)物如靈長類(例如，人類)和嚙齒類(例如，小鼠和大鼠)。如本文所用，本術(shù)語涵蓋類胰蛋白酶β-1(由tpsab1基因編碼，該基因還編碼類胰蛋白酶α-1)和類胰蛋白酶β-2(由tpsb2基因編碼)。本術(shù)語涵蓋“全長”、未加工的類胰蛋白酶-β，以及因細(xì)胞中加工而產(chǎn)生的任何形式的類胰蛋白酶-β。示例性人類胰蛋白酶β-2的氨基酸序列可以例如在uniprotkb登錄號p20231下找到。如本文所用，術(shù)語“類胰蛋白酶-β拮抗劑”指抑制或減少類胰蛋白酶β的生物學(xué)活性的化合物或藥物。如本文所用，短語就治療而言“告知患者”指使用所生成與如本文所述的基因型多態(tài)性和/或患者樣品中至少一種標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)的水平或其存在相關(guān)的信息或數(shù)據(jù)，鑒定該患者為適當(dāng)采用某療法治療或不適合用其治療(例如，包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的療法)。在一些實(shí)施方案中，該建議可以包括鑒定需要調(diào)整正在施用的療法(例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑))的有效量的患者。在一些實(shí)施方案中，建議的治療包括推薦調(diào)整正在施用的療法(例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑))的量。如本文所用，短語就治療而言“告知患者”或“提供建議”也可以指使用所生成的數(shù)據(jù)，以對已鑒定為或選擇為或多或少可能響應(yīng)于某療法的患者提議或選擇該療法(例如，包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的療法)。使用或生成的信息或數(shù)據(jù)可以處于任何形式，書面、口頭或電子形式。在一些實(shí)施方案中，使用生成的信息或數(shù)據(jù)包括通報(bào)、呈遞、報(bào)告、存儲(chǔ)、發(fā)送、轉(zhuǎn)移、供應(yīng)、傳輸、分配或其組合。在一些實(shí)施方案中，通報(bào)、呈遞、報(bào)告、存儲(chǔ)、發(fā)送、轉(zhuǎn)移、供應(yīng)、傳輸、分配或其組合由計(jì)算裝置、分析裝置或其組合執(zhí)行。在一些其他實(shí)施方案中，通報(bào)、呈遞、報(bào)告、存儲(chǔ)、發(fā)送、轉(zhuǎn)移、供應(yīng)、傳輸、分配或其組合由實(shí)驗(yàn)室或醫(yī)學(xué)從業(yè)人員執(zhí)行。在一些實(shí)施方案中，信息或數(shù)據(jù)包括標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)水平與參比水平的比較。在一些實(shí)施方案中，信息或數(shù)據(jù)包括樣品中存在或不存在標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)的指示。在一些實(shí)施方案中，信息或數(shù)據(jù)包括指示患者適合或不適合用某療法(例如，包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的療法)治療?！霸噭┖小笔侨魏沃破?例如，包裝物或容器)，其包含至少一種試劑，例如，用于確定如本文所述的基因型多態(tài)性的探針和/或治療il-33介導(dǎo)型疾病的藥物(例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑))。該制品優(yōu)選地作為一個(gè)用于執(zhí)行本發(fā)明方法的單元推銷、分銷或出售。術(shù)語“水平”、“表達(dá)的水平”或“表達(dá)水平”互換使用并且通常指生物樣品中多核苷酸或氨基酸產(chǎn)物或蛋白質(zhì)的量?！氨磉_(dá)”通常指編碼基因的信息借以轉(zhuǎn)換成在細(xì)胞中存在和運(yùn)行的結(jié)構(gòu)物的過程。因此根據(jù)本發(fā)明，基因的“表達(dá)”可以指轉(zhuǎn)錄成多核苷酸、翻譯成蛋白質(zhì)或甚至蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。已轉(zhuǎn)錄多核苷酸、已翻譯蛋白質(zhì)或翻譯后修飾的蛋白質(zhì)的片段還應(yīng)當(dāng)視作表達(dá)，無論它們是否源自可變剪接產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄物或降解的轉(zhuǎn)錄物或源自蛋白質(zhì)的翻譯后加工(例如，借助蛋白酶解)?！氨磉_(dá)的基因”包括轉(zhuǎn)錄成多核苷酸如mrna并且隨后翻譯成蛋白質(zhì)的那些并且還包括轉(zhuǎn)錄成rna但不翻譯成蛋白質(zhì)的那些(例如，轉(zhuǎn)移rna和核糖體rna)。術(shù)語“寡核苷酸”和“多核苷酸”互換使用并且指由兩個(gè)或更多個(gè)、優(yōu)選地多于三個(gè)脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸組成的分子。其確切尺寸將取決于許多因素，這轉(zhuǎn)而取決于寡核苷酸的最終功能或用途。寡核苷酸可以按合成方式或通過克隆衍生。脫氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的嵌合體也可以處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“患者”指需要診斷或治療的任何單個(gè)動(dòng)物，更具體地哺乳動(dòng)物(包括這類非人類動(dòng)物，例如，犬、貓、馬、兔、動(dòng)物園動(dòng)物、奶牛、豬、羊和非人靈長類)。甚至更具體地，本文中患者是人類。在本發(fā)明的上下文中，患者可以是任何合適群體組(例如，實(shí)施例4中描述的任何群體組)的受試者。在一些實(shí)施方案中，患者可以屬于非洲血統(tǒng)、亞洲血統(tǒng)和/或歐洲血統(tǒng)的群體組，例如，北歐血統(tǒng)的患者。患者可以是臨床患者、臨床試驗(yàn)志愿者、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等。該患者可以疑似患有il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))、面臨患有該病癥的風(fēng)險(xiǎn)或經(jīng)診斷患有該病癥。術(shù)語“患有……的患者”指患者顯示某種疾病(例如，il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化)))的臨床體征。如本文所用，術(shù)語“骨膜蛋白”指人類中由postn基因(包括其任何已知的同工型或變體)編碼的蛋白質(zhì)。骨膜蛋白在本領(lǐng)域中也稱作成骨細(xì)胞特異性因子或osf-2。根據(jù)ncbi數(shù)據(jù)庫，本領(lǐng)域已知人骨膜蛋白同工型1、2、3和4因分別包含以下氨基酸序列：np_006466.2、np_001129406.1、np_001129407.1和np_001129408.1。美國專利公開2012/0156194中描述了一種額外形式的骨膜蛋白。這種同工型在本文中稱作“同工型5”并且已經(jīng)部分地測序。同工型5包含美國專利公開2012/0156194的seqidno:23的氨基酸序列，所述文獻(xiàn)整體通過引用方式并入本文。在一些實(shí)施方案中，骨膜蛋白是血清骨膜蛋白或血漿骨膜蛋白(即，分別源于自全血獲得的血清樣品或自全血獲得的血漿樣品、自患者獲得的全血的骨膜蛋白)。術(shù)語“藥物組合物”指一種無菌制品，所述無菌制品處于這類形式從而允許藥物的生物學(xué)活性有效，并且不含有不可接受地對將施用該制劑的受試者有毒的額外組分。本文中，基因組中這樣的核苷酸位置稱作“多態(tài)性”或“多態(tài)性位點(diǎn)”，在所述核苷酸位置處，群體中可能存在多于一種序列。多態(tài)性位點(diǎn)可以是例如兩個(gè)或更多個(gè)核苷酸的核苷酸序列、插入的核苷酸或核苷酸序列、缺失的核苷酸或核苷酸序列或微衛(wèi)星。具有兩個(gè)或更多個(gè)核苷酸長度的多態(tài)性位點(diǎn)可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個(gè)或更多個(gè)、20個(gè)或更多個(gè)、30個(gè)或更多個(gè)、50個(gè)或更多個(gè)、75個(gè)或更多個(gè)、100個(gè)或更多個(gè)、500個(gè)或更多個(gè)或約1000個(gè)核苷酸長度，其中全部或某些核苷酸序列在該區(qū)域內(nèi)部不同。如下文描述，單核苷酸長度的多態(tài)性位點(diǎn)在本文中稱作單核苷酸多態(tài)性(snp)。當(dāng)多態(tài)性位點(diǎn)處存在二、三個(gè)或四個(gè)備選核苷酸序列時(shí)，每個(gè)核苷酸序列稱作“多態(tài)性變體”或“核酸變體”。dna序列中每個(gè)可能的變體稱作“等位基因”。一般地，首個(gè)鑒定的等位形式任意地指定為參比形式并且其他等位形式指定為備選或變異等位基因。“常見”等位基因是給定群體中占優(yōu)勢的等位基因，例如，該等位基因以普遍接受的大于約2％的頻率存在于群體的多個(gè)成員中。在兩個(gè)多態(tài)性變體存在的情況下，來自群體的大部分樣品中所代表的多態(tài)性變體稱作“優(yōu)勢等位基因”或“主要等位基因”并且群體中較不占優(yōu)勢的多態(tài)性變體稱作“不常見等位基因”或“次要等位基因”。就該多態(tài)性而言，攜帶兩個(gè)優(yōu)勢等位基因或兩個(gè)不常見等位基因的個(gè)體為“純合”。就該多態(tài)性而言，攜帶一個(gè)優(yōu)勢等位基因和一個(gè)不常見等位基因的個(gè)體為“雜合”。在c/g或a/tsnp情況下，等位基因不確定并且取決于用來從基因分型平臺(tái)提取數(shù)據(jù)的鏈。在這些c/g或a/tsnp情況下，c或g核苷酸或a或t核苷酸分別地可能是風(fēng)險(xiǎn)等位基因并且決定于等位基因頻率的相關(guān)性。與疾病或病癥(例如，il-33介導(dǎo)型疾病，如哮喘)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)或與>1的比值比或相對危險(xiǎn)度相關(guān)的等位基因稱作“風(fēng)險(xiǎn)等位基因”或“效應(yīng)等位基因”?！帮L(fēng)險(xiǎn)等位基因”或“效應(yīng)等位基因”可以是次要等位基因或主要等位基因。如本文所用，“等同等位基因”或“代用等位基因”指預(yù)期與類似于風(fēng)險(xiǎn)等位基因的方式表現(xiàn)并基于等位基因頻率和/或高r2值(大于或等于(≥)0.6)和/或高d’值(≥0.6)選擇的等位基因，而風(fēng)險(xiǎn)等位基因和/或選擇的snp如本文定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，高r2值≥0.6、≥0.7、≥0.8、≥0.9或1.0。在一個(gè)實(shí)施方案中，高d’值≥0.6、≥0.7、≥0.8、≥0.9或1.0。在本文中使用時(shí)，“連鎖不平衡”或“l(fā)d”指在不同基因座處不隨機(jī)相關(guān)的等位基因，即，在不同基因座處，與它們的頻率不成比例地相關(guān)的等位基因。如果等位基因處于正連鎖不平衡，則該等位基因比預(yù)期推定的統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立性更經(jīng)常地一起出現(xiàn)。相反地，如果等位基因處于負(fù)連鎖不平衡，則該等位基因比預(yù)期推定的統(tǒng)計(jì)學(xué)獨(dú)立性更不經(jīng)常地一起出現(xiàn)。在本文中使用時(shí)，“比值比(oddsratio)”或“or”指具有標(biāo)志物(等位基因或多態(tài)性)的個(gè)體的疾病的可能性相對于沒有該標(biāo)志物(等位基因或多態(tài)性)的個(gè)體的疾病的可能性的比率。在本文中使用時(shí)，“單倍型”指在單一染色體上充分密切連鎖以通常作為一個(gè)單位遺傳的一組等位基因。在某些實(shí)施方案中，本文中術(shù)語“參比水平”指預(yù)定值。如技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)，預(yù)定和設(shè)定參比水平以符合例如特異性和/或靈敏度方面的要求。這些要求可能例如在各監(jiān)管主體之間變動(dòng)。例如可能是如下情況：不得不分別設(shè)定分析靈敏度或特異性至某些限值，例如，80％、90％或95％。這些要求也可以就正或負(fù)預(yù)測值而言定義。然而，基于本發(fā)明中給出的教導(dǎo)，達(dá)到符合那些要求的參比水平將總是可能的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在健康個(gè)體中確定參比水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，已經(jīng)預(yù)定患者所屬的疾病實(shí)體(例如，il-33介導(dǎo)型疾病，如哮喘)中的參比值。在某些實(shí)施方案中，可以將參比水平設(shè)定至所研究疾病實(shí)體中各值總分布的例如25％和75％之間的任何百分?jǐn)?shù)。在其他實(shí)施方案中，可以將參比水平例如設(shè)定至如從所研究疾病實(shí)體中或給定群體中各值總分布確定的中位數(shù)、三分位、四分位或五分位。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以將參比水平例如設(shè)定至如從所研究疾病實(shí)體中各值總分布確定的中位值。在一個(gè)實(shí)施方案中，參比水平可以取決于患者的性別，例如，男性可以具有與女性不同的參比水平。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“增加”或“高于”指水平處于參比水平或指如與來自參比樣品的水平相比，通過本文所述的方法檢出的標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白或sst2)水平總體增加5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、100％或更多。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“減少”或“低于”在本文指水平低于參比水平或指如與來自參比樣品的水平相比，通過本文所述的方法檢出的標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白或sst2)水平總體減少5％、10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。在某些實(shí)施方案中，術(shù)語“處于參比水平”指標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白或sst2)的水平與通過本文所述的方法從參比樣品檢出的水平相同。對治療或療法(例如包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療)的患者“反應(yīng)”或患者“反應(yīng)性”指從治療或因治療而賦予患者的臨床或治療益處，其中所述患者面臨il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化，例如，特發(fā)性肺纖維化)的風(fēng)險(xiǎn)或患有該病癥。這類益處可以包括來自拮抗劑治療或因其所致的患者的細(xì)胞反應(yīng)或生物學(xué)反應(yīng)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定(無進(jìn)展或復(fù)發(fā))或反應(yīng)伴后來復(fù)發(fā)。技術(shù)人員易于確定患者是否處于響應(yīng)的情形。例如，響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療的哮喘患者可以顯示以下一種或多種示例性癥狀的可觀察和/或可度量減少或不存在：復(fù)發(fā)性哮鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶、夜間出現(xiàn)或加重的癥狀、冷空氣、鍛煉或暴露于變應(yīng)原所觸發(fā)的癥狀。術(shù)語“單核苷酸多態(tài)性”或“snp”指dna序列內(nèi)部導(dǎo)致遺傳變異性的單堿基置換。單核苷酸多態(tài)性可以在基因的任何區(qū)域出現(xiàn)。在一些情況下，多態(tài)性可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)序列的變化。蛋白質(zhì)序列中的變化可能影響或不影響蛋白質(zhì)功能。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“選擇的snp”指選自多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)；多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)；多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)；多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)；多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)；和多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)的snp。在本文中使用時(shí)，術(shù)語“替代性snp”指預(yù)期與類似于所選snp的方式表現(xiàn)并且基于相似等位基因頻率選擇和/或如通過r2≥0.6和/或d’≥0.6所測量與所選snp具有連鎖不平衡的snp。替代性snp包括表3和表4中列出的snp，這些snp與本文所述的snp(包括多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)；多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)；多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)；多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)；多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)；和多態(tài)性rs4742165(seqidno:6))連鎖不平衡。在一些實(shí)施方案中，替代性snp位于表3中。在其他實(shí)施方案中，替代性snp位于表4中。術(shù)語“樣品”和“生物樣品”可互換地用來指從個(gè)體獲得的任何生物樣品，包括體液、身體組織(例如，肺樣品)、鼻樣品(包括鼻拭子或鼻息肉)、痰、細(xì)胞或其他來源。體液例如包括淋巴液、血清、新鮮全血、冷凍全血、血漿(包括新鮮或冷凍的血漿)、外周血單個(gè)核細(xì)胞、尿、唾液、精液、滑液和脊髓液。從哺乳動(dòng)物獲得組織活檢樣品和體液的方法本領(lǐng)域熟知的。如本文所用，“療法”或“治療”指意欲改變正在治療的個(gè)體或細(xì)胞的天然過程的臨床介入，并且可以為了預(yù)防或在臨床病理學(xué)過程期間實(shí)施。想要的治療效果包括防止疾病出現(xiàn)或復(fù)發(fā)、減輕癥狀、減小疾病的任何直接或間接病理學(xué)后果、降低病情進(jìn)展速率、改善或緩和疾病狀態(tài)，以及緩解或預(yù)后改善。需要治療的那些受試者可以包括已經(jīng)患有病癥的那些受試者以及面臨患有該病癥風(fēng)險(xiǎn)的那些受試者或待預(yù)防該病癥的那些受試者。例如，如果在接受哮喘療法后，患者顯示出以下一者或多者的可觀察和/或可度量的減少或不存在：復(fù)發(fā)性哮鳴、咳嗽、呼吸困難、胸悶、夜間出現(xiàn)或加重的癥狀、冷空氣、鍛煉或暴露于變應(yīng)原所觸發(fā)的癥狀，則可能成功地“治療”了患者的哮喘。如本文所用，“腫瘤”指全部腫瘤性細(xì)胞生長和增殖，無論為惡性或良性，以及全部癌前性和癌性細(xì)胞及組織。如本文提到，術(shù)語“癌癥”、“癌的”、“細(xì)胞增殖性病癥”、“增殖性病癥”和“腫瘤”不是互斥的。ii.治療方法本發(fā)明提供治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者(例如，哮喘或肺纖維化，例如，特發(fā)性肺纖維化)的方法。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括基于本發(fā)明生物標(biāo)志物(例如，多態(tài)性(例如，選自rs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)；rs10206753(seqidno:5)；rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性；和相對于rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和/或rs4742165(seqidno:6)為連鎖不平衡的snp)、骨膜蛋白和/或sst2)的存在和/或表達(dá)水平，向患者施用療法。在一些情況下，表3中列出了相對于rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)和/或rs10206753(seqidno:5)為連鎖不平衡的多態(tài)性。在一些情況下，表4中列出相對于rs4742165(seqidno:6)為連鎖不平衡的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、janus激酶1(jak1)拮抗劑和/或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑中的一者或多者(例如，1、2、3、4、5、6或7者)的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含至少一個(gè)(例如，1、2、3、4、5、6、7個(gè)或大于7個(gè))選自以下的等位基因：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在一些實(shí)施方案中，表3中列出了與多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)、多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)、多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)、多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)和/或多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡的snp。在一些實(shí)施方案中，表4中列出了與多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的snp。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向該患者施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、janus激酶1(jak1)拮抗劑和/或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑中的一者或多者(例如，1、2、3、4、5、6或7者)的療法，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含表2種所列的至少一個(gè)等位基因(例如，1、2、3、4或5個(gè)等位基因)(例如，患者的基因型可以包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；和/或在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向該患者施用療法，所述療法包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、janus激酶1(jak1)拮抗劑和/或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑，其中已經(jīng)確定患者的基因型包含在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因。在任一前述方法中，等同等位基因可以在與本文所述的所選擇snp中一個(gè)或多個(gè)snp為連鎖不平衡的替代性snp處。在一些實(shí)施方案中，連鎖不平衡是d’值或r2值。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’量值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’值是1.0。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值是1.0。在一些實(shí)施方案中，替代性snp是表3或表4中所述的snp。在任一前述方法中，等同等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。在一些情況下，等同等位基因是次要等位基因。在其他情況下，等同等位基因是主要等位基因?？梢允褂帽疚乃?例如，在發(fā)明詳述的第iv部分中或在實(shí)施例1中)或本領(lǐng)域已知的任何方法或測定法，確定患者的基因型。在一些實(shí)施方案中，這些方法涉及或進(jìn)一步包括確定衍生自患者的樣品中生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白或sst2)的水平?？梢允褂帽疚乃龌虮绢I(lǐng)域已知的任何測定法或方法，確定生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白或sst2)的水平。例如，可以使用wo2012/083132中描述的骨膜蛋白測定法確定骨膜蛋白的水平，所述文獻(xiàn)整體通過引用方式并入本文。在另一個(gè)例子中，可以使用本文所述或本領(lǐng)域已知(例如，在實(shí)施例3中)的任何測定法或方法，確定sst2的水平。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向該患者施用療法，所述療法包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、janus激酶1(jak1)拮抗劑和/或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑的任何施用之前，已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。在一些情況下，sst2的水平是sst2蛋白的水平。在一些情況下，衍生自患者的樣品是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在一些情況下，衍生自患者的樣品是血清樣品。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs3771166(seqidno:8)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，該個(gè)體組患有哮喘。在一些情況下，sst2參比水平是中位值水平。在一些情況下，該個(gè)體組是女性個(gè)體組并且患者是女性。在一些情況下，該個(gè)體組是男性個(gè)體組并且患者是男性。在一些實(shí)施方案中，il-33介導(dǎo)型疾病可以是炎性疾病、免疫疾病、纖維化疾病、嗜酸粒細(xì)胞性疾病、感染、疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、實(shí)體瘤或眼病。例如，在一些情況下，炎性疾病可以是哮喘、氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥、敗血癥、敗血性休克、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或慢性阻塞性肺病(copd)。在一些情況下，免疫疾病可以是哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏、異位性變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、過敏性鼻炎、銀屑病、炎性腸病(ibd)、節(jié)段性回腸炎、糖尿病或肝臟疾病。在一些情況下，纖維化疾病可以是特發(fā)性肺纖維化(ipf)。在一些情況下，嗜酸粒細(xì)胞性疾病可以是嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性腸胃疾病(egid)。在一些情況下，egid可以是嗜酸粒細(xì)胞性食管炎。在一些情況下，感染可以是蠕蟲感染、原蟲感染或病毒性感染。在一些情況下，原蟲感染可以是大利士曼原蟲(leishmaniamajor)感染。在一些情況下，病毒性感染可以是呼吸道合胞體病毒(rsv)感染或流感感染。在一些情況下，疼痛可以是炎性疼痛。在一些情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可以是阿爾茨海默病。在一些情況下，實(shí)體瘤可以是乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、前列腺腫瘤、肺腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、胰腫瘤、胃腫瘤、腸道腫瘤、腦腫瘤、骨腫瘤或皮膚腫瘤。在一些實(shí)施方案中，眼病可以是眼的年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)或視網(wǎng)膜病。在具體的情況下，il-33介導(dǎo)型疾病可以是哮喘、變應(yīng)性鼻炎、異位性皮炎、copd、嗜酸粒細(xì)胞性食管炎或肺纖維化(例如，ipf)。例如，在一些情況下，il-33介導(dǎo)型疾病是哮喘。在其他情況下，il-33介導(dǎo)型疾病是肺纖維化(例如，ipf)。在一些情況下，本發(fā)明的方法包括向患者施用療法，所述療法包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。例如，該方法可以包括施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑或il-5結(jié)合拮抗劑的療法。在其他情況下，該方法可以包括施用這樣的療法，所述療法包含至少兩種藥物，例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和crth2結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和il-13結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和il-17結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和jak1拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和il-5結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和crth2結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和il-13結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和il-17結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和il-13結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和il-17結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑和il-17結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑或者jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑。在其他情況下，該方法可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少三種藥物。在其他情況下，該方法可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少四種藥物。在其他情況下，該方法可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少五種藥物。另外在其他情況下，該方法可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少六種藥物。另外在其他情況下，該方法可以包括施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的療法。在一些情況下，本發(fā)明包括一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的任何施用之前，已經(jīng)確定患者包含以下等位基因的一、二、三、四、五、六、七種或多于七種等位基因：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在一些情況下，本發(fā)明包括有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者包含以下等位基因的一、二、三、四、五、六、七種或多于七種等位基因：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在一些情況下，本發(fā)明包括一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)，其中已經(jīng)確定患者包含以下等位基因的一、二、三、四、五、六或七種或多于七種：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。組合物可以是藥物組合物。在一些情況下，本發(fā)明包括一種用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)，其中在il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的任何施用之前，已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。在一些情況下，sst2的水平是sst2蛋白的水平。在一些情況下，衍生自患者的樣品是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在一些情況下，衍生自患者的樣品是血清樣品。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs3771166(seqidno:8)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，該個(gè)體組患有哮喘。在一些情況下，sst2參比水平是中位值水平。在一些情況下，該個(gè)體組是女性個(gè)體組并且患者是女性。在一些情況下，該個(gè)體組是男性個(gè)體組并且患者是男性。在其他情況下，本發(fā)明包括有效量的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)在制造用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的藥物中的用途，其中已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。在一些情況下，sst2的水平是sst2蛋白的水平。在一些情況下，衍生自患者的樣品是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在一些情況下，衍生自患者的樣品是血清樣品。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs3771166(seqidno:8)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，該個(gè)體組患有哮喘。在一些情況下，sst2參比水平是中位值水平。在一些情況下，該個(gè)體組是女性個(gè)體組并且患者是女性。在一些情況下，該個(gè)體組是男性個(gè)體組并且患者是男性。在一些情況下，本發(fā)明包括一種組合物，其包含有效量的用于治療患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的方法中的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)，其中已經(jīng)確定患者在衍生自患者的樣品中具有處于或高于參比水平的sst2水平。在一些情況下，sst2的水平是sst2蛋白的水平。在一些情況下，衍生自患者的樣品是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在一些情況下，衍生自患者的樣品是血清樣品。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，sst2參比水平是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs3771166(seqidno:8)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，該個(gè)體組患有哮喘。在一些情況下，sst2參比水平是中位值水平。在一些情況下，該個(gè)體組是女性個(gè)體組并且患者是女性。在一些情況下，該個(gè)體組是男性個(gè)體組并且患者是男性。示例性il-33軸結(jié)合拮抗劑包括抗il-33抗體如anb-020(anaptyxbioinc.)或在wo2014164959、ep1725261、us8187569、wo2011031600、wo2015099175或wo2015106080中描述的任何抗體，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文；或抗st2抗體如amg-282(amgen)或stlm15(janssen)或在wo2013173761或wo2013165894中描述的任何抗體，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文。示例性st2結(jié)合拮抗劑包括在wo2013/173761、wo2013/165894和wo2014/152195中描述的st2-fc蛋白及其變體，所述文獻(xiàn)各自通過引用方式完整并入本文。可以在本發(fā)明方法中使用的示例性crth2結(jié)合拮抗劑例如包括amg-853、ap768、ap-761、mln6095和act129968?？梢栽诒景l(fā)明方法中使用的示例性il-13結(jié)合拮抗劑例如包括抗il-13抗體，包括來金珠單抗(lebrikizumab)、228b/c-1、228a-4、227-26和227-43。例如在美國專利號7,674,459；8,067,199；8,088,618；8,318,160；和8,734,797中描述了額外的抗il-13抗體?？梢栽诒景l(fā)明方法中使用的示例性il-17結(jié)合拮抗劑例如包括抗il-17抗體(例如，ixekizumab(ly2439821)和抗il-17r抗體(例如，brodalumab(amg-827))?？梢栽诒景l(fā)明方法中使用的示例性jak1拮抗劑例如包括小分子抑制劑(例如，魯索利替尼、glpg0634和gsk2586184)?？梢栽诒景l(fā)明方法中使用的示例性il-5結(jié)合拮抗劑例如包括抗il-5抗體(例如，美泊利單抗和瑞利珠單抗)和抗il-5r抗體。在一些實(shí)施方案中，患者的基因型包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7或多于7種)情況：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，患者的基因型包含以下至少兩種情況：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。例如，在一些情況下，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；或在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，患者的基因型包含以下至少三種情況：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，患者的基因型包含以下至少四種情況：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在一些實(shí)施方案中，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因。在一些實(shí)施方案中，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因。在一些實(shí)施方案中，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在任一前述實(shí)施方案中，等同等位基因可以處于與本文所述的所選擇snp中一個(gè)或多個(gè)snp為連鎖不平衡的替代性snp中。在一些實(shí)施方案中，連鎖不平衡是d’值或r2值。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’量值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’值是1.0。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值是1.0。在一些實(shí)施方案中，替代性snp是表3或表4中所述的snp。在任一前述方法中，等同等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。在一些情況下，等同等位基因是次要等位基因。在其他情況下，等同等位基因是主要等位基因。通過任何合適手段(包含腸胃外、局部、皮下、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、鼻內(nèi)和/或病灶內(nèi)施用)施用某療法(例如，包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的療法：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、janus激酶1(jak1)拮抗劑和/或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑)。腸胃外輸注包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下施用。還構(gòu)思了鞘內(nèi)給藥。此外，拮抗劑可以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^脈沖輸注法施用，例如，拮抗劑劑量降低。作為一般主張，每次給藥時(shí)腸胃外施用的拮抗劑的有效量處于約20mg至約5000mg范圍內(nèi)，按一個(gè)或多個(gè)劑量進(jìn)行?？贵w如抗il-33抗體的示例性劑量方案包括每1、2、3或4周100或400mg或每1、2、3或4周施用約1、3、5、10、15或20mg/kg的劑量。劑量可以作為單劑或作為多劑(例如，2劑或3劑)(如輸注)施用。然而，如上文所示，這些提出的拮抗劑的量受許多治療決定影響。如上文所示，選擇適宜劑量和方案時(shí)的關(guān)鍵因子是獲得的結(jié)果。在一些實(shí)施方案中，拮抗劑盡可能靠近il-33介導(dǎo)型疾病的首次體征、診斷、出現(xiàn)或發(fā)生時(shí)施用。包含拮抗劑的藥物組合物將以符合良好醫(yī)學(xué)實(shí)踐的方式配制、定劑量和施用。在這種情況下考慮的因素包括正在治療的具體類型的il-33介導(dǎo)型疾病、正在治療的具體哺乳動(dòng)物、個(gè)體患者的臨床狀況、il-33介導(dǎo)型疾病的原因、遞送藥物的部位、可能的副作用、拮抗劑類型、施用方法，施用方案和醫(yī)療執(zhí)業(yè)者已知的其他因素。待施用的拮抗劑的有效量將受這類考慮事項(xiàng)支配。一種拮抗劑，例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、白介素-13(il-13)結(jié)合拮抗劑、白介素-17(il-17)結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑或白介素-5(il-5)結(jié)合拮抗劑，可以在藥物聯(lián)合制劑中或作為聯(lián)合療法的給藥方案與至少一種具有抗哮喘、抗炎、抗自身免疫性、抗纖維化和/或抗癌特性的額外化合物聯(lián)用。藥物聯(lián)合制劑或給藥方案的至少一個(gè)額外的化合物優(yōu)選地具有與拮抗劑組合物互補(bǔ)的活性，從而它們并未彼此不利地影響。上述共同施用的藥物中任意者的合適劑量是目前使用的那些劑量并且可以因新鑒定的藥物和其他化療藥或治療法的聯(lián)合作用(協(xié)同作用)而降低劑量。聯(lián)合療法可以提供“協(xié)同”并且證明是“協(xié)同的”，即，當(dāng)所述有效成分一起使用時(shí)所實(shí)現(xiàn)的作用大于因分別使用所述化合物所產(chǎn)生的作用的總和。當(dāng)有效成分如下處置時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)：(1)共配制并且以組合的單位劑量劑型同時(shí)施用或遞送；(2)作為分立的制劑交替或同時(shí)遞送；或(3)通過一些其他方案施用時(shí)，可以獲得協(xié)同效應(yīng)。聯(lián)合施用可以包括使用各個(gè)制劑或單一藥物制劑的共同施用，和以任何順序的連續(xù)施用，其中優(yōu)選地存在兩種(或全部)活性物質(zhì)同時(shí)發(fā)揮其生物學(xué)活性的一段時(shí)間。當(dāng)以交替療法遞送時(shí)，可以在依次(例如通過在各自注射器中的不同注射)施用或遞送化合物時(shí)獲得協(xié)同效應(yīng)。通常，在交替療法期間，將有效劑量的每種有效成分依次地即順次地施用，而在聯(lián)合療法，將有效劑量的兩種或更多種有效成分一起施用。當(dāng)依次施用時(shí)，該聯(lián)合可以在兩次或更多次施用中施用。在本發(fā)明背景下，可以額外地或作為共療法或聯(lián)合治療與其他哮喘療法一起施用一種療法(例如，包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的療法：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑)，如下文所述或本領(lǐng)域已知。中度哮喘是目前用每日吸入型抗炎皮質(zhì)類固醇或肥大細(xì)胞抑制劑如色甘酸鈉或奈多羅米治療，根據(jù)需要外加吸入型β2-激動(dòng)劑(每日3-4次)以減輕突現(xiàn)癥狀(breakthroughsymptom)或變應(yīng)原誘導(dǎo)或運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘。示例性吸入型皮質(zhì)類固醇包括和額外的哮喘療法包括長效的支氣管擴(kuò)張劑(labd)。在某些實(shí)施方案中，labd是長效β-2激動(dòng)劑(laba)、白三烯受體拮抗劑(ltra)、長效毒蕈堿拮抗劑(lama)、茶堿或口服皮質(zhì)類固醇(ocs)。示例性labd包括perforomisttm和在本發(fā)明背景下，可以額外地或作為共療法或聯(lián)合治療與作為本領(lǐng)域已知的實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案的組成部分施用的一種或多種化療藥一起施用所述療法(例如，包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的療法：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑，例如st2-fc蛋白)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑)。這類標(biāo)準(zhǔn)化療方案中所包含的藥物的例子包括5-氟尿嘧啶、亞葉酸(leucovovin)、伊立替康、吉西他濱、厄洛替尼、卡培他濱、紫杉烷，如多西紫杉醇和紫杉醇、干擾素α、長春瑞濱和鉑基化療藥，如紫杉醇、卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。轉(zhuǎn)移性胰腺癌聯(lián)合治療的例子包括吉西他濱-厄洛替尼加貝伐單抗，按劑量5mg/kg或10mg/kg體重每兩周給予一次或7.5mg/kg或15mg/kg體重每三周給予一次。腎細(xì)胞聯(lián)合治療的例子包括干擾素α加貝伐單抗按劑量10mg/kg體重每兩周給予一次。另外，患者可以用伊立替康、5-氟尿嘧啶、亞葉酸(leucovovin)的組合(也稱作ifl，作為例如推注(bolus)-ifl)、用奧沙利鉑、亞葉酸和5-氟尿嘧啶的組合(也稱作folfox4方案)或用卡培他濱和奧沙利鉑的組合(也稱作xelox)聯(lián)合治療。因此，在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者用一種或多種化療藥如5-氟脲嘧啶、亞葉酸、伊立替康、吉西他濱-厄洛替尼、卡培他濱和/或鉑基化療藥如紫杉醇、卡鉑和奧沙利鉑治療。另外，待施用的治療可以作為共療法或聯(lián)合治療與放療法一起施用。至少一種額外的化合物可以是化療劑、細(xì)胞毒性劑、細(xì)胞因子、生長抑制劑、抗激素劑及其組合。此類分子適當(dāng)?shù)匾杂行в糜陬A(yù)期目的的量組合存在。含有il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，抗il-33抗體或st2結(jié)合拮抗劑，例如，st2-fc蛋白)的藥物組合物還可以包含治療有效量的抗腫瘤藥、化療劑、生長抑制劑、細(xì)胞毒性劑或其組合。iii.診斷方法本發(fā)明提供用于鑒定和/或監(jiān)測面臨患有或形成一種或多種il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))的風(fēng)險(xiǎn)增加(即，易感性增加)的患者的方法。這些方法尤其可用于增加以下可能性：向患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者施用一種療法(例如，包含以下一種或多種(例如，1，2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的療法：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑)是有效的。在幾個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括確定來自患者的生物樣品中一個(gè)或多個(gè)多態(tài)性(例如，il1rl1多態(tài)性和/或il33多態(tài)性)(例如，表1、表2、表3和表4中列出的多態(tài)性)處的基因型。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供基于本發(fā)明生物標(biāo)志物(例如，多態(tài)性(例如，選自rs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)；rs10206753(seqidno:5)；rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性；和相對于rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和/或rs4742165(seqidno:6)為連鎖不平衡的多態(tài)性)、骨膜蛋白和/或sst2)的存在和/或表達(dá)水平，鑒定和/或監(jiān)測患者的方法，所述患者面臨患有或形成一種或多種il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))的風(fēng)險(xiǎn)增加(即，易感性增加)。在一些情況下，表3中列出了相對于rs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)和/或rs10206753(seqidno:5)為連鎖不平衡的多態(tài)性。在一些情況下，表4中列出相對于rs4742165(seqidno:6)為連鎖不平衡的多態(tài)性。在一些實(shí)施方案中，該方法包括確定衍生自患者的樣品中一種或多種生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白和/或sst2)的水平。本發(fā)明的方法和測定法提供了便利、有效和可能有成本效益的手段以獲得可用于評估適宜或有效療法以治療患者(例如，患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者)的數(shù)據(jù)和信息。例如，患者可能在治療(例如，施用包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的療法：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑)之前提供生物樣品(例如，血液樣品、鼻樣品、肺樣品、痰等)并且可以通過各種體外測定法檢查樣品以確定該患者的細(xì)胞是否可能響應(yīng)于治療。所述方法可以按多種測試模式實(shí)施，所述測試模式包括檢測遺傳信息(例如，dna或rna測序)、基因或蛋白質(zhì)表達(dá)(如聚合酶鏈反應(yīng)(pcr)和酶免疫測定)的測定法和檢測適宜活性的生物化學(xué)分析，例如，如下文描述。來自患者的樣品中存在表2中所列多態(tài)性的一個(gè)或多個(gè)等位基因與患者面臨il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))風(fēng)險(xiǎn)的可能性相關(guān)。實(shí)施例1顯示，表2中所列多態(tài)性的一個(gè)或多個(gè)等位基因的存在提示這種風(fēng)險(xiǎn)，并且因此在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明中包括在本文所述的方法中確定在這些多態(tài)性的一者或多者處的基因型。在一種情況下，本發(fā)明提供一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括在衍生自患者的樣品中確定表1、表2、表3或表4中列出的至少一個(gè)等位基因(例如，1、2、3、4、5、6、7個(gè)或多于7個(gè)等位基因)的基因型，其中如果患者的基因型包含表2中列出的等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在相對于rs4988956(seqidno:1),rs10204137(seqidno:2),rs10192036(seqidno:3),rs10192157(seqidno:4),rs10206753(seqidno:5)和/或rs4742165(seqidno:6)為連鎖不平衡的snp中的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。例如，在一些實(shí)施方案中，該方法包括在衍生自患者的樣品中確定一個(gè)或多個(gè)選自rs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)；rs10206753(seqidno:5)；rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性(例如，1、2、3、4、5、6、7個(gè)或多于7個(gè)多態(tài)性)；和與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型，其中如果患者的基因型包含(a)在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；(b)在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；(c)在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；(d)在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；(e)在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；(f)在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或(g)在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的哮喘風(fēng)險(xiǎn)。在一些情況下，如果患者的基因型包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6、7或多于7種)情況：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些情況下，面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者的基因型包括以下至少兩者：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。例如，在一些情況下，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因；或在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，面臨il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者的基因型包括以下至少三者：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，患者的基因型包含以下至少四者：在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和/或在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在其他實(shí)施方案中，面臨的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者的基因型包括在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；和在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因。在一些實(shí)施方案中，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；和在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因。在一些實(shí)施方案中，患者的基因型包含在多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處的g等位基因；在多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處的a等位基因；在多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處的c等位基因；在多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處的t等位基因；在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處的t等位基因；和在與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的等同等位基因。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))是否可能響應(yīng)于治療的方法，所述治療包括一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)以下拮抗劑：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑，所述方法包括：(a)在衍生自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中確定在選自rs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)；rs10206753(seqidno:5)；rs4742165(seqidno:6)的一個(gè)和多個(gè)個(gè)多態(tài)性(例如，1、2、3、4、5、6、7個(gè)或多于7個(gè)多態(tài)性)處和與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為可能響應(yīng)于該治療，其中：(i)多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處每個(gè)g等位基因；(ii)多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處每個(gè)a等位基因；(iii)多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處每個(gè)c等位基因；(iv)多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處每個(gè)c等位基因；(v)多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處每個(gè)t等位基因；(vi)多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處每個(gè)t等位基因；和/或(vii)與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的每個(gè)等同等位基因的存在，表示患者響應(yīng)于該治療的可能性增加。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，他們響應(yīng)于包含以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6、或7)拮抗劑的治療的可能性增加：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種為患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者改善il-33介導(dǎo)型疾病療法的治療功效的方法，所述方法包括：(a)在衍生自哮喘患者的樣品中確定在選自rs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)；rs10206753(seqidno:5)；rs4742165(seqidno:6)的一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2、3、4、5、6、7個(gè)或多于7個(gè))多態(tài)性；和與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的基因型；和(b)基于基因型，鑒定患者為更適合通過向il-33介導(dǎo)型疾病治療添加以下一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑予以治療：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑，其中：(i)多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)處每個(gè)g等位基因；(ii)多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)處每個(gè)a等位基因；(iii)多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)處每個(gè)c等位基因；(iv)多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)處每個(gè)c等位基因；(v)多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)處每個(gè)t等位基因；(vi)多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處每個(gè)t等位基因；和/或(vii)與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性處的每個(gè)等同等位基因的存在，表示通過添加il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑改善il-33介導(dǎo)型疾病療法的治療功效的可能性增加。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，它們具有增加的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑治療的可能性。在任一前述實(shí)施方案中，等同等位基因可以處于與本文所述的所選擇snp中一個(gè)或多個(gè)snp為連鎖不平衡的替代性snp中。在一些實(shí)施方案中，連鎖不平衡是d’值或r2值。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’量值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的d’值是1.0。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值≥0.60(例如，≥0.60、≥0.65、≥0.7、≥0.75、≥0.8、≥0.85、≥0.9、≥0.95或更高)。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值≥0.70、≥0.80或≥0.90。在一些實(shí)施方案中，選擇的snp和替代性snp之間的r2值是1.0。在一些實(shí)施方案中，替代性snp是表3或表4中所述的snp。在任一前述方法中，等同等位基因可以是次要等位基因或主要等位基因。在一些情況下，等同等位基因是次要等位基因。在其他情況下，等同等位基因是主要等位基因。在前述任一個(gè)診斷方法中，該方法還可以包括向患者施用療法，所述療法包含一種或多種(例如，1、2、3、4、5、6或7種)拮抗劑：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。例如，該方法還可以包括施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑或il-5結(jié)合拮抗劑的療法。在其他情況下，該方法還可以包括施用這樣的療法，所述療法包含至少兩種藥物，例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和crth2結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和il-13結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和il-17結(jié)合拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和jak1拮抗劑、il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)和il-5結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和crth2結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和il-13結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和il-17結(jié)合拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和il-13結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和il-17結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑和il-17結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑和jak1拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑或者jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑。在其他情況下，該方法還可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少三種藥物。在其他情況下，該方法還可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少四種藥物。在其他情況下，該方法還可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少五種藥物。另外在其他情況下，該方法還可以包括施用這樣的療法，所述療法包含選自il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的至少六種藥物。另外在其他情況下，該方法可以包括施用包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2結(jié)合拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和il-5結(jié)合拮抗劑的療法。另外在其他情況下，本發(fā)明提供一種為患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者選擇療法的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平；(b)將衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平與骨膜蛋白參比水平比較，其中樣品中處于或低于骨膜蛋白參比水平的骨膜蛋白水平鑒定出可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療的患者；和(c)如果鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療，則選擇包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的療法，并且向患者推薦選擇的包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的療法。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用哮喘療法，所述的哮喘療法包含選自il-33結(jié)合拮抗劑(例如，抗il-33抗體或其抗原結(jié)合片段)、st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白、抗st2抗體或其抗原結(jié)合片段)和/或il-1racp結(jié)合拮抗劑(例如，抗il1racp抗體)中一者或多者的拮抗劑。例如，在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑或il1racp結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用至少兩種以下拮抗劑：il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑和il1racp結(jié)合拮抗劑(例如，il-33結(jié)合拮抗劑和st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白)；il-33結(jié)合拮抗劑和il1racp結(jié)合拮抗劑；或st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白)和il1racp結(jié)合拮抗劑)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白)和il1racp結(jié)合拮抗劑。在其他情況下，本發(fā)明提供一種確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化)風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；并且(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較，其中如果衍生自患者的樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，則患者面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病風(fēng)險(xiǎn)。在一些情況下，該方法還包括施用一種療法，所述療法包括了包含以下一種或多種(例如，1，2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的治療：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，它們具有增加的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑治療的可能性。在又一個(gè)情況下，本發(fā)明提供一種為患有il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))的患者選擇療法的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較；并且(c)如果樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，則選擇包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的療法。在一些情況下，該方法還包括施用一種療法，所述療法包括了包含以下一種或多種(例如，1，2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的治療：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，它們具有增加的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑治療的可能性。在另一種情況下，本發(fā)明提供一種確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的方法，所述方法包括：(a)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較；并且(c)基于衍生自患者的樣品中sst2的水平，鑒定患者為可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療，其中如果樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，則患者響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑的治療的可能性增加。在一些情況下，該方法還包括施用一種療法，所述療法包括了包含以下一種或多種(例如，1，2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的治療：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，它們具有增加的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑治療的可能性。在另一種情況下，本發(fā)明提供一種評估經(jīng)il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的患者的治療反應(yīng)的方法，所述方法包括：(a)在施用il-33軸結(jié)合拮抗劑期間或之后的時(shí)間點(diǎn)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；并且(b)基于衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平的比較，維持、調(diào)整或停止患者的治療，其中與參比水平相比，衍生自患者的樣品中sst2水平的變化表示響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑治療。在一些實(shí)施方案中，變化是sst2的水平增加并且維持治療。在一些實(shí)施方案中，變化是sst2的水平增加并且將治療改變成不同的治療劑(例如，不同的il-33軸結(jié)合拮抗劑)。在一些實(shí)施方案中，變化是sst2的水平增加并且通過增加il-33結(jié)合拮抗劑的劑量或增加il-33結(jié)合拮抗劑給藥頻率而改變治療。在其他實(shí)施方案中，變化是sst2的水平降低并且維持治療。在其他實(shí)施方案中，變化是sst2的水平降低并且減少治療。在其他實(shí)施方案中，變化是sst2的水平降低并且通過降低il-33結(jié)合拮抗劑的劑量或降低il-33結(jié)合拮抗劑給藥頻率而改變治療。在其他實(shí)施方案中，變化是sst2的水平降低并且停止治療。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，它們具有增加的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑治療的可能性。在又一個(gè)情況下，本發(fā)明提供一種監(jiān)測經(jīng)il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的患者的反應(yīng)的方法，所述方法包括(a)在施用il-33軸結(jié)合拮抗劑期間或之后的時(shí)間點(diǎn)確定衍生自患者的樣品中sst2的水平；并且(b)將衍生自患者的樣品中sst2的水平與sst2參比水平比較，由此監(jiān)測接受il-33軸結(jié)合拮抗劑治療的患者中的反應(yīng)。在一些情況下，該方法還包括確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。在這些情況下，該方法還可以包括如果樣品中骨膜蛋白的水平處于、低于或高于骨膜蛋白參比水平，則告知患者，它們具有增加的響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑治療的可能性。在任一前述方法中，sst2的水平可以例如是sst2蛋白的水平或sst2核酸(例如，mrna)的水平。在一些實(shí)施方案中，該水平是sst2蛋白的水平。在任一前述方法中，衍生自患者的樣品可以是全血樣品、血清樣品、血漿樣品或其組合。在一些實(shí)施方案中，衍生自患者的樣品可以是血清樣品。在任一前述方法中，在一些實(shí)施方案中，衍生自患者的樣品中sst2的水平可以是高于參比水平至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、9倍、10倍、15倍或20倍。在任一前述方法中，在一些實(shí)施方案中，衍生自患者的樣品中sst2的水平可以低于參比水平至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.6倍、2.8倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、9倍、10倍、15倍或20倍。任何合適的sst2參比水平可以用于前述任一方法中。在任一前述方法中，該參比水平可以是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs4742165(seqidno:6)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在任一前述方法中，sst2參比水平可以是從一組個(gè)體確定的sst2水平，其中所述組的每個(gè)成員具有在多態(tài)性rs3771166(seqidno:8)處包含二個(gè)g等位基因的基因型。在一些情況下，該個(gè)體組患有哮喘。在一些實(shí)施方案中，sst2參比水平可以是平均數(shù)、中位數(shù)或任何合適的值。在一些情況下，參比水平是中位值水平。在一些情況下，該個(gè)體組是女性個(gè)體組并且患者是女性。在其他情況下，該個(gè)體組是男性個(gè)體組并且患者是男性。在一些實(shí)施方案中，在個(gè)體中在較早時(shí)間點(diǎn)(例如，在施用il-33結(jié)合拮抗劑之前)或在用il-33結(jié)合拮抗劑治療期間的較早時(shí)間點(diǎn)測定sst2參比水平。在一些情況下，前述任一方法還包括施用這樣的療法，所述療法包括了包含以下一種或多種(例如，1，2、3、4、5、6或7種)拮抗劑的治療：il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，il-33軸結(jié)合拮抗劑是il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑或il-1racp結(jié)合拮抗劑。在一些情況下，前述任一方法還包括基于衍生自患者的樣品中sst2的水平處于或高于參比水平，施用選自以下一者或多者的拮抗劑：il-33結(jié)合拮抗劑(例如，抗-il-33抗體或其抗原結(jié)合片段)、st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白、抗st2抗體或其抗原結(jié)合片段)、和/或il-1racp結(jié)合拮抗劑(例如，抗il1racp抗體)。例如，在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑或il1racp結(jié)合拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用至少兩種以下拮抗劑：il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑和il1racp結(jié)合拮抗劑(例如，il-33結(jié)合拮抗劑和st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白)；il-33結(jié)合拮抗劑和il1racp結(jié)合拮抗劑；或st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白)和il1racp結(jié)合拮抗劑)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括施用il-33結(jié)合拮抗劑、st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白)和il1racp結(jié)合拮抗劑。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、特別地涉及應(yīng)用診斷性檢驗(yàn)和用治療藥治療的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識到，生物系統(tǒng)或多或少地變異并且不總是可完全預(yù)測的，并且因此許多良好的診斷性檢驗(yàn)或治療藥偶爾無效。因此，最終依賴于主治醫(yī)生的判斷以基于檢驗(yàn)結(jié)果、患者狀況和病史和其自身體驗(yàn)，為個(gè)體患者確定最適宜的療程?？梢陨踔链嬖谶@樣的情況，例如，甚至當(dāng)基于來自診斷性檢驗(yàn)或來自其他標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，確定患者未面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘和/或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))風(fēng)險(xiǎn)時(shí)、尤其如果全部或大部分的其他明顯治療選項(xiàng)已經(jīng)失敗或如果隨另一個(gè)治療給予時(shí)預(yù)計(jì)有某種協(xié)同作用，此時(shí)醫(yī)師將選擇用il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)治療患者。本發(fā)明還提供一種鑒定生物標(biāo)志物的方法，所述生物標(biāo)志物可用于監(jiān)測對il-33軸結(jié)合拮抗劑，如抗il-33抗體或st2結(jié)合拮抗劑的敏感性或反應(yīng)性，所述方法包括：(a)測量來自患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者的樣品中候選生物標(biāo)志物的水平，所述樣品在施用任何劑量的il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)至該患者之前獲得，其中候選生物標(biāo)志物的表達(dá)相對于對照的變化(即，增加或下降)表示該生物標(biāo)志物判斷用il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)更有效地治療il-33介導(dǎo)型疾病。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志物是基因的生物標(biāo)志物并且分析其表達(dá)。iv.檢測核酸多態(tài)性在幾個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的治療和診斷方法涉及確定患者在一個(gè)或多個(gè)多態(tài)性(例如，表1和表2中描述的在il1rl1中的多態(tài)性)處的基因型。針對snp的存在評價(jià)核酸的檢測技術(shù)包括分子遺傳學(xué)領(lǐng)域熟知的操作。許多方法但不是全部方法涉及核酸的擴(kuò)增。本領(lǐng)域提供了執(zhí)行擴(kuò)增的擴(kuò)增指導(dǎo)。示例性參考文獻(xiàn)包括手冊如erlich編著,pcrtechnology:principlesandapplicationsfordnaamplification,freemanpress,1992；innis等人編著,pcrprotocols:aguidetomethodsandapplications,academicpress,1990；ausubel編著,currentprotocolsinmolecularbiology,1994-1999，包括更新至2004年4月的附錄；和sambrook等人編著,molecularcloning,alaboratorymanual,2001。kwok編著,singlenucleotidepolymorphisms:methodsandprotocols,humanapress,2003中公開了檢測單核苷酸多態(tài)性的一般方法。盡管這些方法一般采用pcr步驟，但也可以使用其他擴(kuò)增方案。合適的擴(kuò)增方法包括連接酶鏈反應(yīng)(參見，例如，wu等人,genomics4:560-569,1988)；鏈置換分析(參見，例如，walker等人,proc.natl.acad.sci.usa89:392-396,1992；美國專利號5,455,166)；和幾種基于轉(zhuǎn)錄的擴(kuò)增系統(tǒng)，包括美國專利號5,437,990；5,409,818和5,399,491中描述的方法；轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增系統(tǒng)(tas)(kwoh等人,proc.natl.acad.sci.usa86:1173-1177,1989)；和自我維持序列復(fù)制(3sr)(guatelli等人,proc.natl.acad.sci.usa87:1874-1878,1990；wo1992/08800)。備選地，可以使用將探針擴(kuò)增至可檢測水平的方法，如qβ-復(fù)制酶擴(kuò)增法(kramer等人,nature339:401-402,1989；lomeli等人,clin.chem.35:1826-1831,1989)。已知擴(kuò)增方法的綜述例如由abramson等人,curr.opin.biotech.4:41-47,1993提供。可以使用寡核苷酸引物和/或探針進(jìn)行個(gè)體基因型、單倍型、snp、微衛(wèi)星或其他多態(tài)性的檢測。寡核苷酸可以通過任何合適的方法、通常通過化學(xué)合成制備。寡核苷酸可以使用市售試劑和儀器合成。備選地，它們可以通過商業(yè)來源買到。合成寡核苷酸的方法是本領(lǐng)域熟知的(參見，例如，narang等人,meth.enzymol.68:90-99,1979；brown等人,meth.enzymol.68:109-151,1979；beaucage等人,tetra.lett.22:1859-1862,1981；和美國專利號4,458,066的固相支持法)。此外，上述合成方法的改良可以用來相對于合成的寡核苷酸合乎需要地影響酶行為。例如，向寡核苷酸摻入修飾的磷酸二酯鍵(例如，硫代磷酸酯、甲基磷酸酯、磷酰胺化物或硼烷磷酸酯)或除磷酸衍生物之外的鍵可以用來防止在選擇的位點(diǎn)處切割。此外與還作為合成新核酸鏈的模板的核酸雜交時(shí)，使用2’-氨基修飾的糖往往有利于置換而非消化寡核苷酸?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟知的許多檢測方法確定個(gè)體(例如，患有il-33介導(dǎo)型疾病，例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化)或面臨其風(fēng)險(xiǎn)的患者)的基因型。大部分測定法牽涉幾種一般方案之一：使用等位基因特異性寡核苷酸的雜交、引物延長、等位基因特異性連接、測序或電泳分離技術(shù)，例如，單鏈構(gòu)象多態(tài)性(sscp)和異源雙鏈體分析。示例性測定法包括5’-核酸酶測定法、模板指導(dǎo)的染料-終止子摻入、分子信標(biāo)等位基因特異性寡核苷酸測定法、單堿基延長測定法和依據(jù)實(shí)時(shí)焦磷酸序列的snp評分?？梢允褂枚喾N技術(shù)如微芯片、熒光偏振測定法和maldi-tof(矩陣輔助激光解吸附電離-時(shí)間飛行)質(zhì)譜法進(jìn)行已擴(kuò)增序列的分析。還可以使用的兩種方法是基于flap核酸酶侵入性切割的測定法和使用掛鎖探針的方法學(xué)。通常通過分析從待分析個(gè)體獲得的核酸樣品，確定特定等位基因的存在或不存在。經(jīng)常地，核酸樣品包含基因組dna。基因組dna一般從血液樣品獲得，但也可以從其他細(xì)胞或組織獲得。還可能對rna樣品分析多態(tài)性等位基因的存在。例如，mrna可以用來確定個(gè)體在一個(gè)或多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)處的基因型。在這種情況下，核酸樣品從其中表達(dá)靶核酸的細(xì)胞(例如，輔助t細(xì)胞-2(th2)細(xì)胞和肥大細(xì)胞)獲得?？梢酝ㄟ^以下方式進(jìn)行這種分析：首先使用例如病毒逆轉(zhuǎn)錄酶令靶rna逆轉(zhuǎn)錄，并且隨后擴(kuò)增所產(chǎn)生的cdna；或使用聯(lián)合的高溫逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(rt-pcr)，如美國專利號5,310,652；5,322,770；5,561,058；5,641,864；和5,693,517中所述。樣品可以取自疑似患有或經(jīng)診斷為患有il-33介導(dǎo)型疾病并且因此或許需要治療的患者或取自不懷疑患有任何疾病的正常個(gè)體。為了確定基因型，可以在本發(fā)明的方法中使用患者樣品，如含有細(xì)胞或這些細(xì)胞產(chǎn)生的核酸的那些樣品。可用作本發(fā)明中樣品的體液或分泌物例如包括血尿、唾液、糞便、胸膜液、淋巴液、痰、腹水、前列腺液、腦脊液(csf)或任何其他身體分泌物或其衍生物。措詞“血液”意在包括全血、血漿、血清或任何血液衍生物。用于本文所述的方法中的樣品核酸可以從任何細(xì)胞類型或受試者的組織獲得。例如，可以通過已知技術(shù)獲得受試者的體液(例如血液)。備選地，可以對干燥樣品(例如，毛發(fā)或皮膚)進(jìn)行核酸檢驗(yàn)。樣品可以是冷凍的、新鮮的、固定的(例如，福爾馬林固定)、離心的和/或包埋的(例如，石蠟包埋)等。當(dāng)然在評估樣品中的基因型之前，細(xì)胞樣品可以經(jīng)歷多種熟知的采集后制備技術(shù)和儲(chǔ)存技術(shù)(例如，核酸和/或蛋白質(zhì)提取、固定、儲(chǔ)存、冷凍、超濾、濃縮、蒸發(fā)、離心等)。同樣地，活檢樣品也可以經(jīng)歷采集后制備技術(shù)和儲(chǔ)存技術(shù)，例如，固定。下文簡要描述了分析核酸樣品以檢測可用于本發(fā)明中的snp的頻繁使用的方法學(xué)。但是，本領(lǐng)域已知的任何方法可以用于本發(fā)明中以檢測單核苷酸置換的存在。a.等位基因特異性雜交這項(xiàng)技術(shù)，也常稱作等位基因特異性寡核苷酸雜交(aso)(例如，stoneking等人,am.j.hum.genet.48:70-382,1991；saiki等人,nature324,163-166,1986；ep235,726；和wo1989/11548)，依賴于通過針對變體之一特異的寡核苷酸探針與從擴(kuò)增核酸樣品所獲得的擴(kuò)增產(chǎn)物雜交，區(qū)分相差一個(gè)堿基的兩個(gè)dna分子。這種方法一般使用短的寡核苷酸，例如，長度15-20個(gè)堿基。探針設(shè)計(jì)成相對于另一個(gè)變體而言，與一個(gè)變體差異性地雜交。設(shè)計(jì)這種探針的原理和指導(dǎo)是本領(lǐng)域可獲得的，例如，在本文援引的參考文獻(xiàn)中可獲得。雜交條件應(yīng)當(dāng)足夠地嚴(yán)格，從而在等位基因之間存在雜交強(qiáng)度的顯著差異并產(chǎn)生基本上雙元的反應(yīng)，因而探針僅與等位基因之一雜交。一些探針設(shè)計(jì)成與靶dna的區(qū)段如此雜交，從而多態(tài)性位點(diǎn)與探針的中央位置(例如，在15堿基寡核苷酸中第7位置處；在16堿基寡核苷酸中第8或第9位置處)對齊，但是不要求這種設(shè)計(jì)。可以通過測量與樣品雜交的等位基因特異性寡核苷酸量，確定等位基因的量和/或存在。一般地，寡核苷酸用標(biāo)記物如熒光標(biāo)記物標(biāo)記。例如，將等位基因特異性寡核苷酸施加至代表snp序列的固定寡核苷酸。在嚴(yán)格雜交和洗滌條件后，測量每種snp寡核苷酸的熒光強(qiáng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過在序列特異性雜交條件下與涵蓋多態(tài)性位點(diǎn)的區(qū)域中與多態(tài)性等位基因之一正好互補(bǔ)的寡核苷酸探針或引物雜交，鑒定多態(tài)性位點(diǎn)處存在的核苷酸。如此選擇探針或引物雜交序列和序列特異性雜交條件，從而多態(tài)性位點(diǎn)處的單個(gè)錯(cuò)配使雜交雙鏈體足夠地去穩(wěn)定化，從而有效地不形成它。因此，在序列特異性雜交條件下，僅在探針或引物和正好互補(bǔ)的等位序列之間形成穩(wěn)定雙鏈體。因此，約10至約35個(gè)核苷酸長度、通常約15至約35個(gè)核苷酸長度的與涵蓋多態(tài)性位點(diǎn)的區(qū)域中的等位基因序列正好互補(bǔ)的寡核苷酸處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)備選實(shí)施方案中，通過在足夠嚴(yán)格的雜交條件下在涵蓋多態(tài)性位點(diǎn)和與多態(tài)性位點(diǎn)處等位基因正好互補(bǔ)的區(qū)域中與snp等位基因之一基本上互補(bǔ)的寡核苷酸雜交，鑒定多態(tài)性位點(diǎn)處存在的核苷酸。因?yàn)榉嵌鄳B(tài)性位點(diǎn)處出現(xiàn)的錯(cuò)配是與兩個(gè)等位基因序列的錯(cuò)配，所以與靶等位基因序列形成的雙鏈體中和與相應(yīng)的非靶等位基因序列形成的雙鏈體中錯(cuò)配數(shù)目的差異在使用與靶等位基因序列正好互補(bǔ)的寡核苷酸時(shí)相同。在這個(gè)實(shí)施方案中，充分放松雜交條件以允許與靶序列形成穩(wěn)定的雙鏈體，同時(shí)維持足夠的嚴(yán)格性以排除與非靶序列形成穩(wěn)定的雙鏈體。在這類足夠嚴(yán)格的雜交條件下，僅在探針或引物和靶等位基因之間形成穩(wěn)定雙鏈體。因此，約10至約35個(gè)核苷酸長度、通常約15至約35個(gè)核苷酸長度的與涵蓋多態(tài)性位點(diǎn)并與多態(tài)性位點(diǎn)處等位基因序列正好互補(bǔ)的區(qū)域中的等位基因序列基本上互補(bǔ)的寡核苷酸處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。使用基本上而非正好互補(bǔ)的寡核苷酸可能在雜交條件優(yōu)化有限的測試模式中是合乎需要的。例如，在常見的多靶固定化寡核苷酸測試模式中，每個(gè)靶的探針或引物固定在單一固相支持物上。通過使固相支持物與含有靶dna的溶液接觸，同時(shí)實(shí)施雜交。由于全部雜交在相同的條件下實(shí)施，雜交條件不能分別針對每種探針或引物優(yōu)化。當(dāng)測試模式排斥調(diào)整雜交條件時(shí)，向探針或引物摻入錯(cuò)配可以用來調(diào)節(jié)雙鏈體穩(wěn)定性。熟知引入的特定錯(cuò)配對雙鏈體穩(wěn)定性的影響，并且如上文所述，可以例行地估計(jì)及經(jīng)驗(yàn)地確定雙鏈體穩(wěn)定性可以使用本文提供的和本領(lǐng)域熟知的指導(dǎo)，經(jīng)驗(yàn)地選擇取決于探針或引物的精確尺寸和序列的合適雜交條件。例如，conner等人,proc.natl.acad.sci.usa80:278-282,1983和美國專利號5,468,613和5,604,099中描述了寡核苷酸探針或引物檢測序列中單堿基對差異的用途。完美匹配的雜交雙鏈體和單堿基錯(cuò)配的雜交雙鏈體之間穩(wěn)定性的比例變化取決于雜交的寡核苷酸的長度。與較短探針序列形成的雙鏈體因存在錯(cuò)配而更多地按比例去穩(wěn)定化。約15和約35個(gè)核苷酸長度之間的寡核苷酸經(jīng)常用于序列特異性檢測。另外，因?yàn)殡s交的寡核苷酸的末端因熱能而經(jīng)歷持續(xù)的隨機(jī)解離和再復(fù)性，在任一末端的錯(cuò)配比內(nèi)部出現(xiàn)的錯(cuò)配使雜交雙鏈體去穩(wěn)定化更少。為了區(qū)分靶序列中的單堿基對變化，選擇這樣的探針序列，所述探針序列與靶序列如此雜交，從而多態(tài)性位點(diǎn)出現(xiàn)在探針的內(nèi)部區(qū)域。選擇與特定等位基因雜交的探針序列的上述標(biāo)準(zhǔn)適用于探針雜交區(qū)域，即，涉及與靶序列雜交的探針部分。探針可以與額外的核酸序列結(jié)合，如用來固定探針的聚t尾，而不顯著改變探針的雜交特征。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識到，為了用于本發(fā)明的方法中，與不互補(bǔ)于靶序列并且因此不涉及雜交的額外核酸序列結(jié)合的探針實(shí)質(zhì)上等同于未結(jié)合的探針。用于檢測樣品中探針和靶核酸序列之間形成的雜交分子的合適測試模式是本領(lǐng)域已知的并且包括固定化靶(斑點(diǎn)印跡)模式和固定化探針(反向斑點(diǎn)印跡或線印跡)測試模式。美國專利號5,310,893；5,451,512；5,468,613；和5,604,099中描述了斑點(diǎn)印跡和反向斑點(diǎn)印跡測試模式。在斑點(diǎn)印跡模式中，擴(kuò)增的靶dna固定在固相支持物(如尼龍膜)上。將膜-靶復(fù)合物與標(biāo)記的探針在合適的雜交條件下溫育，通過在適當(dāng)嚴(yán)格的條件下洗滌，移除未雜交的探針，并且對膜監(jiān)測結(jié)合的探針的存在。在反向斑點(diǎn)印跡(或線印跡)模式中，探針固定在固相支持物(如尼龍膜或微量滴定板)上。將靶dna標(biāo)記，一般在擴(kuò)增期間通過摻入標(biāo)記的引物進(jìn)行標(biāo)記?？梢詷?biāo)記一條或兩條引物。將膜-探針復(fù)合物與標(biāo)記的擴(kuò)增的靶dna在合適的雜交條件下溫育，通過在適當(dāng)嚴(yán)格的條件下洗滌，移除未雜交的靶dna，并且對膜監(jiān)測結(jié)合的靶dna的存在。實(shí)施例中描述了反向線印跡檢測分析。對一個(gè)多態(tài)性變體特異的等位基因特異性探針經(jīng)常與針對另一個(gè)多態(tài)性變體的等位基因特異性探針聯(lián)合使用。在一些實(shí)施方案中，探針固定在固相支持物上并且同時(shí)使用兩種探針分析個(gè)體中的靶序列。核酸陣列的例子由wo95/11995描述。相同的陣列或不同的陣列可以用于分析表征的多態(tài)性。wo95/11995還描述了為檢測預(yù)表征的多態(tài)性的變體形式而優(yōu)化的子陣列。這種子陣列可以用于檢測本文所述的多態(tài)性的存在。b.等位基因特異性引物還常見地使用等位基因特異性擴(kuò)增法或引物延長法檢測多態(tài)性。這些反應(yīng)一般涉及使用設(shè)計(jì)成借助引物3'末端處的錯(cuò)配特異性靶向多態(tài)性的引物。當(dāng)聚合酶缺少糾錯(cuò)活性時(shí)，錯(cuò)配的存在影響聚合酶延長引物的能力。例如，為了使用基于等位基因特異性擴(kuò)增或延長的方法檢測等位基因序列，與一個(gè)等位基因多態(tài)性互補(bǔ)的引物如此設(shè)計(jì)，從而核苷酸的3'端在多態(tài)性位置雜交?？梢酝ㄟ^引物啟動(dòng)延長過程的能力確定特定等位基因的存在。如果3’末端錯(cuò)配，則延長受阻。在一些實(shí)施方案中，所述引物與第二引物聯(lián)合在擴(kuò)增反應(yīng)中使用。第二引物在與多態(tài)性位置不相關(guān)的位點(diǎn)雜交。從這兩個(gè)引物推進(jìn)擴(kuò)增，導(dǎo)致預(yù)示存在特定等位形式的可檢測產(chǎn)物。例如，wo93/22456；美國專利號5,137,806；5,595,890；5,639,611；和美國專利號4,851,331中描述了基于等位基因特異性擴(kuò)增或延長的方法。使用基于等位基因特異性擴(kuò)增的基因分型，等位基因的鑒定僅需要檢測已擴(kuò)增靶序列的存在或不存在。用于檢測已擴(kuò)增靶序列的方法是本領(lǐng)域熟知的。例如，描述的凝膠電泳分析和探針雜交分析經(jīng)常用來檢測核酸的存在。在探針較少的備選方法中，通過監(jiān)測反應(yīng)混合物中雙鏈dna總量的增加檢測擴(kuò)增的核酸，這例如在美國專利號5,994,056；和歐洲專利公開號487,218和512,334中描述。對雙鏈靶dna的檢測依賴于多種dna結(jié)合染料(例如，sybrgreen)與雙鏈dna結(jié)合時(shí)所顯示的熒光增加。如本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會(huì)的那樣，可以在利用多重等位基因特異性引物靶向特定等位基因的反應(yīng)中進(jìn)行等位基因特異性擴(kuò)增方法。用于這類多重應(yīng)用的引物通常用可區(qū)分的標(biāo)記物標(biāo)記或如此選擇，從而從等位基因產(chǎn)生的擴(kuò)增產(chǎn)物按大小可區(qū)分。因此，例如，可以使用單一擴(kuò)增，通過擴(kuò)增產(chǎn)物的凝膠分析鑒定單一樣品中的兩個(gè)等位基因。如在等位基因特異性探針的情況下，等位基因特異性寡核苷酸引物可以在雜交區(qū)域正好互補(bǔ)于一個(gè)多態(tài)性等位基因或可以在寡核苷酸3’末端之外的位置具有某些錯(cuò)配，所述錯(cuò)配在兩個(gè)等位基因序列中均出現(xiàn)在非多態(tài)性位點(diǎn)處。c.可檢測探針i)5’-核酸酶分析探針也可以使用如美國專利號5,210,015；5,487,972；和5,804,375；和holland等人,proc.natl.acad.sci.usa88:7276-7280,1988中所述的或“5’-核酸酶測定法”進(jìn)行基因型分型。在測定法中，擴(kuò)增反應(yīng)期間添加在擴(kuò)增區(qū)域內(nèi)部雜交的標(biāo)記的檢測探針。這些探針如此修飾，從而防止探針作為dna合成的引物發(fā)揮作用。使用具有5’至3’核酸外切酶活性的dna聚合酶，進(jìn)行擴(kuò)增。在擴(kuò)增的每種合成步驟期間，與正在被延長的引物下游的靶核酸雜交的任何探針由dna聚合酶的5’至3’核酸外切酶活性降解。因此，新靶鏈的合成還導(dǎo)致探針降解，并且降解產(chǎn)物堆積提供對靶序列合成的測量。雜交探針可以是區(qū)分snp等位基因的等位基因特異性探針。備選地，可以使用與擴(kuò)增產(chǎn)物結(jié)合的等位基因特異性引物和標(biāo)記探針進(jìn)行該方法。適于檢測降解產(chǎn)物的任何方法可以用于5’-核酸酶分析中。經(jīng)常地，檢測探針用兩種熒光染料標(biāo)記，其中之一能夠猝滅另一種染料的熒光。這些染料與探針連接，通常一種染料與5’末端連接并且另一種染料與內(nèi)部位點(diǎn)連接，從而探針處于未雜交的狀態(tài)時(shí)，出現(xiàn)猝滅，并且從而探針在兩種染料之間受到dna聚合酶的5’至3’-核酸外切酶活性切割。擴(kuò)增導(dǎo)致切割染料之間的探針，伴以猝滅的同步消除和從最初猝滅的染料可觀察的熒光增加。通過監(jiān)測反應(yīng)熒光的增加，測量降解產(chǎn)物的堆積。美國專利號5,491,063和5,571,673描述了用于檢測伴隨擴(kuò)增同時(shí)出現(xiàn)的探針降解的備選方法。ii)二級結(jié)構(gòu)探針當(dāng)二級結(jié)構(gòu)性變化時(shí)可檢測的探針也適用于檢測多態(tài)性，包括snp。例舉的二級結(jié)構(gòu)或莖-環(huán)結(jié)構(gòu)探針包括分子信標(biāo)或引物/探針。分子信標(biāo)探針是可以形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈寡核酸探針，在所述發(fā)夾結(jié)構(gòu)中，熒光團(tuán)和猝滅劑通常位于寡核苷酸的對側(cè)端。探針短互補(bǔ)序列的任一末端允許形成分子內(nèi)莖部，后者使得熒光團(tuán)和猝滅劑靠近成為可能。分子信標(biāo)的環(huán)部分與目的靶核酸互補(bǔ)。這種探針與其目的靶核酸的結(jié)合形成迫使莖部分開的雜交分子。這造成使熒光團(tuán)和猝滅劑彼此遠(yuǎn)離并導(dǎo)致更強(qiáng)烈熒光信號的構(gòu)象變化。然而，分子信標(biāo)探針對探針靶中的微小序列變異高度敏感(參見，例如，tyagi等人,naturebiotech.14:303-308,1996；tyagi等人,naturebiotech.16:49-53,1998；piatek等人,naturebiotech.16:359-363,1998；marras等人,geneticanalysis:biomolecularengineering14:151-156,1999；tappetal,biotechniques28:732-738,2000)。引物/探針包含與引物共價(jià)連接的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)探針。d.dna測序和單堿基延長也可以通過直接測序檢出snp。方法例如包括基于雙脫氧測序的方法及其他方法如maxam和gilbert測序(參見，例如sambrook和russell，上文)。其他檢測方法包括寡核苷酸長度產(chǎn)物的pyrosequencingtm。這類方法經(jīng)常利用擴(kuò)增技術(shù)如pcr。例如，在焦磷酸測序法中，測序引物與pcr擴(kuò)增的單鏈dna模板雜交并且與dna聚合酶、atp磷酸硫化酶、螢光素酶和腺苷三磷酸雙磷酶和底物腺苷5’磷酸硫酸鹽(aps)和螢光素溫育。向反應(yīng)添加四種脫氧核苷酸三磷酸(dntp)的第一種。如果與模板鏈中的堿基互補(bǔ)，則dna聚合酶催化脫氧核苷酸三磷酸摻入dna鏈。每個(gè)摻入事件伴隨按照與所摻入核苷酸的量等摩爾的量釋放焦磷酸鹽(ppi)。在aps存在下，atp硫酸化酶將ppi定量轉(zhuǎn)化成atp。這種atp驅(qū)動(dòng)螢光素酶介導(dǎo)的螢光素轉(zhuǎn)化成氧代螢光素，所述轉(zhuǎn)化按照與atp量成正比的量產(chǎn)生可見光。螢光素酶反應(yīng)中產(chǎn)生的光由電荷耦合元件(ccd)照相機(jī)檢測并且在pyrogramtm視為一個(gè)峰。每個(gè)光信號與摻入的核苷酸的數(shù)目成正比。腺苷三磷酸雙磷酶(核苷酸降解酶)連續(xù)地降解未摻入的dntp和過量atp。當(dāng)降解完成時(shí)，添加另一種dntp。用于表征snp的另一個(gè)相似方法不需要使用完整的pcr，但一般僅利用通過熒光標(biāo)記的與待研究核苷酸互補(bǔ)的單個(gè)雙脫氧核糖核酸分子(ddntp)延長引物?？梢酝ㄟ^檢測已經(jīng)被延長一個(gè)堿基并經(jīng)熒光標(biāo)記的引物，鑒定多態(tài)性位點(diǎn)處的核苷酸(例如，kobayashi等人,mol.cell.probes,9:175-182,1995)。e.電泳可以通過使用變性梯度凝膠電泳，分析使用聚合酶鏈反應(yīng)所生成的擴(kuò)增產(chǎn)物。可以基于不同的序列依賴性解鏈特性和dna溶液中的電泳遷移，鑒定不同等位基因(參見，例如erlich編著,pcrtechnology,principlesandapplicationsfordnaamplification,w.h.freemanandco.,1992)。可以使用毛細(xì)管電泳法區(qū)分微衛(wèi)星多態(tài)性。毛細(xì)管電泳法便利地允許鑒定特定微衛(wèi)星等位基因中重復(fù)序列的數(shù)目。應(yīng)用毛細(xì)管電泳法分析dna多態(tài)性是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的(參見，例如，szantai等人,jchromatogra.1079(1-2):41-9,2005；bjorheim等人,electrophoresis26(13):2520-30,2005和mitchelson,mol.biotechnol.24(1):41-68,2003)。也可以通過分析包含多態(tài)性區(qū)域的核酸在含有變性劑梯度的聚丙烯酰胺凝膠中的運(yùn)動(dòng)，獲得等位變體的身份，所述核酸使用變性梯度凝膠電泳(dgge)分析(參見，例如，myers等人,nature313:495-498,1985)。當(dāng)使用dgge作為分析方法時(shí)，修飾dna以確保它并未徹底變性，例如，通過pcr添加大約40bp富含gc的高解鏈溫度dna的gc鉗進(jìn)行修飾。在又一個(gè)實(shí)施方案中，使用溫度梯度替代變性劑梯度以鑒定對照和樣品dna的遷移率差異(參見，例如，rosenbaum等人,biophys.chem.265:1275,1987)。f.單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析可以使用單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析法區(qū)分等位基因靶序列，所述的單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析法依據(jù)單鏈pcr產(chǎn)物的電泳遷移的改變鑒定堿基差異，例如，如orit等人,proc.nat.acad.sci.86,2766-2770,1989；cottonmutat.res.285:125-144,1993；和hayashigenet.anal.tech.appl.9:73-79,1992中所述?？梢匀缟衔乃瞿菢由蓴U(kuò)增的pcr產(chǎn)物并加熱或變性，以形成單鏈擴(kuò)增產(chǎn)物。單鏈核酸可以再折疊或形成部分地依賴于堿基序列的二級結(jié)構(gòu)。單鏈擴(kuò)增產(chǎn)物的不同電泳遷移率可能與靶等位基因之間的堿基序列差異相關(guān)，并且所產(chǎn)生的電泳遷移率改變能夠?qū)崿F(xiàn)對甚至單堿基變化的檢測。dna片段可以被標(biāo)記或用標(biāo)記的探針檢測?？梢酝ㄟ^使用rna(而非dna)增強(qiáng)測定法的靈敏度，其中二級結(jié)構(gòu)對序列中的變化更敏感。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，主題方法利用異源雙鏈體分析法基于電泳遷移率的變化，分離雙鏈異源雙鏈體分子(參見，例如，keen等人,trendsgenet.7:5-10,1991)。snp檢測方法經(jīng)常利用標(biāo)記的寡核苷酸。可以通過摻入借助光譜、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)或化學(xué)手段可檢測的標(biāo)記物，標(biāo)記寡核苷酸。有用的標(biāo)記物包括熒光染料、放射性標(biāo)記物，例如32p、電子致密試劑、酶如過氧化物酶或堿性磷酸酶、生物素或可獲得其抗血清或單克隆抗體的半抗原和蛋白質(zhì)。標(biāo)記技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的(參見例如currentprotocolsinmolecularbiology,上文；sambrook等人,上文)。g.確定個(gè)體在多態(tài)性處基因型的額外方法可以使用dna微陣列技術(shù)，例如，dna芯片裝置、高通量篩選應(yīng)用的高密度微陣列和較低密度微陣列。用于制造微陣列的方法是本領(lǐng)域已知的并且包括多種噴墨和微噴射沉積或點(diǎn)樣技術(shù)和方法、原位或芯片上光刻寡核苷酸合成方法和dna探針電子尋址方法。dna微陣列雜交應(yīng)用已經(jīng)成功地應(yīng)用于點(diǎn)突變、單核苷酸多態(tài)性(snp)和短串聯(lián)重復(fù)序列(str)的基因表達(dá)分析和基因分型領(lǐng)域。額外的方法包括干擾rna微陣列和微陣列與其他方法(如激光捕獲微切割(lcm)、比較基因組雜交(cgh)、陣列cgh和染色質(zhì)免疫沉淀法(chip))的組合。參見，例如，he等人,adv.exp.med.biol.593:117-133,2007和hellerannu.rev.biomed.eng.4:129-153,2002。在一些實(shí)施方案中，針對切割劑(如核酸酶、羥胺或四氧化鋨及哌啶)的保護(hù)作用可以用來檢測rna/rna、dna/dna或rna/dna異源雙鏈體中的錯(cuò)配堿基(參見，例如，myers等人,science230:1242,1985)。通常，“錯(cuò)配切割”技術(shù)始于提供通過以下方式形成的異源雙鏈體：將包含等位變體基因的核苷酸序列的對照核酸(其任選地經(jīng)標(biāo)記)(例如rna或dna)與從組織樣品獲得的樣品核酸(例如rna或dna)雜交。將雙鏈的雙鏈體用切割雙鏈體(如基于對照和樣品鏈之間堿基對錯(cuò)配形成的雙鏈體)單鏈區(qū)的試劑處理。例如，rna/dna雙鏈體可以用rna酶處理并且dna/dna雜交分子可以用s1核酸酶處理，以酶促消化錯(cuò)配的區(qū)域。備選地，dna/dna雙鏈體或rna/dna雙鏈體可以用羥胺或四氧化鋨處理并經(jīng)哌啶處理，以消化錯(cuò)配的區(qū)域。在消化錯(cuò)配的區(qū)域后，將所產(chǎn)生的材料隨后依據(jù)大小在變性聚丙烯酰胺凝膠上分離，以確定對照核酸和樣品核酸是否具有相同的核苷酸序列或它們在哪些核苷酸上不同。參見，例如，美國專利號6,455,249；cotton等人,proc.natl.acad.sci.usa85:4397-4401,1988；saleeba等人,meth.enzymol.217:286-295,1992。在一些情況下，可以通過限制性酶分析顯示來自受試者的dna中特定等位基因的存在。例如，特定的核苷酸多態(tài)性可以產(chǎn)生包含限制性位點(diǎn)的核苷酸序列，所述限制性位點(diǎn)在另一個(gè)等位變體的核苷酸序列中不存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用寡核苷酸連接測定法(ola)實(shí)施等位變體的鑒定，例如，如美國專利號4,998,617和laridegren等人,science241:1077-1080,1988中所述。ola方案使用設(shè)計(jì)成能夠與靶的單一鏈的緊鄰序列雜交的兩種寡核苷酸。一種寡核苷酸與分隔標(biāo)記物連接，例如，通過生物素?；?，并且另一種以可檢測方式標(biāo)記。如果精確互補(bǔ)序列存在于靶分子中，則寡核苷酸將會(huì)雜交，從而它們的末端緊鄰并且產(chǎn)生連接底物。使用抗生物素蛋白或另一種生物素配體，連接作用隨后允許回收標(biāo)記的寡核苷酸。本領(lǐng)域還已知組合了pcr和ola之屬性的核酸檢測測定法(參見，例如，nickerson等人,proc.natl.acad.sci.usa87:8923-8927,1990)。在這種方法中，pcr用來實(shí)現(xiàn)靶dna的指數(shù)型擴(kuò)增，這隨后使用ola檢測?？梢酝ㄟ^使用抗核酸外切酶的專門化核苷酸檢測單堿基多態(tài)性，例如，如美國專利號4,656,127中所述。根據(jù)該方法，允許與緊鄰多態(tài)性位點(diǎn)3’的等位序列互補(bǔ)的引物與從特定動(dòng)物或人獲得的靶分子雜交。如果靶分子上的多態(tài)性位點(diǎn)含有與存在的抗核酸外切酶的特定核苷酸衍生物互補(bǔ)的核苷酸，則衍生物將摻到雜交引物的末端上。這種摻入使得引物抵抗核酸外切酶并且因而允許檢測之。由于樣品的抗核酸外切酶的衍生物的身份已知，則觀察到引物已經(jīng)變得抵抗核酸外切酶揭示，靶分子的多態(tài)性位點(diǎn)中存在的核苷酸與反應(yīng)中所用的核苷酸衍生物的核苷酸互補(bǔ)。這種方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：它不需要測定大量的外部序列數(shù)據(jù)。一種基于溶液的方法也可以用于確定多態(tài)性位點(diǎn)的核苷酸身份(參見，例如，wo1991/02087)。如上所述，使用與緊鄰多態(tài)性位點(diǎn)3’的等位序列互補(bǔ)的引物。該方法使用標(biāo)記的雙脫氧核苷酸衍生物確定位點(diǎn)的核苷酸身份，其中如果與多態(tài)性位點(diǎn)的核苷酸互補(bǔ)，則所述的雙脫氧核苷酸衍生物將摻到引物的末端上。wo92/15712中描述了可以使用的備選方法。這種方法使用標(biāo)記的終止子和與緊鄰多態(tài)性位點(diǎn)3’的序列互補(bǔ)的引物的混合物。摻入的標(biāo)記終止子因此通過正在評價(jià)的靶分子多態(tài)性位點(diǎn)中存在的核苷酸確定并且與之互補(bǔ)。該方法通常是非均相測定法，其中引物或靶分子固定到固相上。已經(jīng)描述了分析dna中多態(tài)性位點(diǎn)的許多其他的引物指導(dǎo)核苷酸摻入方法(komher等人,nucl.acids.res.17:7779-7784,1989；sokolovnucl.acidsres.18:3671,1990；syvanen等人,genomics8:684-692,1990；kuppuswamy等人,proc.natl.acad.sci.usa88:1143-1147,1991；prezant等人,hum.mutat.1:159-164,1992；ugozzoli等人,gata9:107-112,1992；nyren等人,anal.biochem.208:171-175,1993)。這些方法全部依賴于摻入標(biāo)記的脫氧核苷酸以區(qū)分多態(tài)性位點(diǎn)處的堿基。v.生物標(biāo)志物本發(fā)明的治療方法和診斷方法可以涉及確定一種或多種生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白和/或sst2)的水平。確定生物標(biāo)志物的水平可以通過本領(lǐng)域已知的或下文描述的任何方法實(shí)施。a.檢測基因表達(dá)可以使用本領(lǐng)域已知的任何方法檢測本文所述的遺傳生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)。例如，可以使用rna印跡、斑點(diǎn)印跡或pcr分析、陣列雜交、rna酶保護(hù)分析或使用市售的dnasnp芯片微陣列(包括dna微陣列snapshot)，對源于哺乳動(dòng)物的組織樣品或細(xì)胞樣品便利地分析例如來自目的遺傳生物標(biāo)志物的mrna或dna。例如，實(shí)時(shí)pcr(rt-pcr)測定法如定量pcr測定法是本領(lǐng)域熟知的。在本發(fā)明的一個(gè)說明性實(shí)施方案中，一種用于檢測生物樣品中來自目的遺傳生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白和/或sst2)的mrna的方法包括使用至少一種引物，通過逆轉(zhuǎn)錄從樣品產(chǎn)生cdna；擴(kuò)增如此產(chǎn)生的cdna；并檢測擴(kuò)增的cdna的存在。此外，這類方法可以包括一個(gè)或多個(gè)允許確定生物樣品中mrna水平(例如，通過同時(shí)檢查“持家基因如肌動(dòng)蛋白家族成員的對比對照mrna序列的水平)的步驟。任選地，可以測定擴(kuò)增的cdna的序列。i.檢測核酸在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可以通過rt-pcr技術(shù)檢測生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白和/或sst2)的表達(dá)。用于pcr的探針可以用可檢測標(biāo)記物(例如，放射性同位素、熒光化合物、生物發(fā)光化合物、化學(xué)發(fā)光化合物、金屬螯合劑或酶)標(biāo)記。這類探針和引物可以用來檢測樣品中表達(dá)的生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)的存在。如技術(shù)人員理解，多種不同的引物和探針可以基于本文中提供的序列制備并有效地用來擴(kuò)增、克隆生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)和/或確定其存在和/或水平。其他方法包括通過微陣列技術(shù)檢驗(yàn)或檢測組織樣品或細(xì)胞樣品中來自生物標(biāo)志物的mrna(例如，骨膜蛋白mrna和/或sst2mrna)的方案。使用核酸微陣列，逆轉(zhuǎn)錄來自測試組織樣品和對照組織樣品的測試mrna樣品和對照mrna樣品并標(biāo)記以產(chǎn)生cdna探針。探針隨后與固定在固相支持物上的核酸陣列雜交。該陣列如此配置，從而已知每個(gè)陣列成員的序列和位置。例如，可以在固相支持物上分析在某些疾病狀態(tài)下具有待表達(dá)的潛力的選定基因。標(biāo)記的探針與特定的陣列成員雜交表示衍生探針的樣品表達(dá)該基因。疾病組織的差異性基因表達(dá)分析可以提供珍貴的信息。微陣列技術(shù)利用核酸雜交技術(shù)和計(jì)算技術(shù)在單一實(shí)驗(yàn)中評價(jià)數(shù)千個(gè)基因的mrna表達(dá)譜(參見，例如，wo2001/75166)。關(guān)于陣列制造的討論，參見，例如，美國專利號5,700,637、5,445,934和5,807,522，lockart,nat.biotech.14:1675-1680,1996；和cheung等人,nat.genet.21(suppl):15-19,1999。此外，可以使用在歐洲專利ep1753878中所述的利用微陣列的dna剖析和檢測方法。利用短串聯(lián)重復(fù)序列(str)分析和dna微陣列，這種方法快速地鑒定并區(qū)分不同的dna序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)記的str靶序列與攜帶互補(bǔ)探針的dna微陣列雜交。這些探針長度各異以覆蓋可能的str的范圍。利用雜交后酶消化，選擇性地從微陣列表面移除dna雜交分子的標(biāo)記的單鏈區(qū)?；谌耘c微陣列雜交的靶dna的樣式，推斷未知靶中重復(fù)序列的數(shù)目。微陣列處理器的一個(gè)例子是affymetrix系統(tǒng)，該系統(tǒng)是市售的并且包含通過在玻璃表面上直接合成寡核苷酸制造的陣列。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，可以使用其他系統(tǒng)。本文中的專門化微陣列，例如，寡核苷酸微陣列或cdna微陣列，可以包含一種或多種生物標(biāo)志物，所述生物標(biāo)志物具有與針對一種或多種il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑，例如，st2-fc蛋白)的敏感性或抗性相關(guān)的表達(dá)譜。用于本發(fā)明中的可以用來檢測核酸的其他方法涉及高通量rna序列表達(dá)分析，包括基于rna的基因組分析，例如rnaseq。許多參考文獻(xiàn)可用于提供使用以上技術(shù)的指導(dǎo)(kohler等人,hybridomatechniques,coldspringharborlaboratory,1980；tijssen,practiceandtheoryofenzymeinimunoassays,elsevier,1985；campbell,monoclonalantibodytechnology,elsevier,1984；hurrell,monoclonalhybridomaantibodies:techniquesandapplications,crcpress,1982；和zola,monoclonalantibodies:amanualoftechniques,第147-158頁,crcpress,inc.,1987)。rna印跡分析是本領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)并且例如在上文sambrook等人中描述。評價(jià)基因和基因產(chǎn)物的狀態(tài)的常見方案存在于例如上文ausubel等人中。ii.檢測蛋白質(zhì)對于檢測蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物如骨膜蛋白和/或sst2，各種蛋白質(zhì)測定法可用，例如包括基于抗體的方法以及質(zhì)譜法及本領(lǐng)域已知的其他相似手段。在基于抗體的方法情況下，例如，樣品可以與生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白蛋白質(zhì)或sst2蛋白)特異的抗體在足以形成抗體-生物標(biāo)志物復(fù)合物條件下接觸形成，并且隨后檢測復(fù)合物?？梢园丛S多方式完成檢測蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的存在，如通過分析多種類型組織和樣品(包括血漿或血清)的蛋白質(zhì)印跡法(伴以或不伴以免疫沉淀法)、二維十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(sds-page)、免疫沉淀法、熒光激活的細(xì)胞分選法(facstm)、流式細(xì)胞術(shù)和酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)法。廣泛類型的使用這種測試模式的免疫分析技術(shù)是可獲得的，參見，例如，美國專利號4,016,043；4,424,279；和4,018,653。這些方法包括非競爭性類型以及在常規(guī)競爭性結(jié)合分析中的單位點(diǎn)和雙位點(diǎn)或“夾心”測定法。這些測定法也包括標(biāo)記抗體與靶生物標(biāo)志物的直接結(jié)合。夾心測定法屬于最有用和常用的測定法。存在夾心測定法技術(shù)的多種變型并且它們?nèi)恳庠谟杀景l(fā)明涵蓋。簡而言之，在常見的正向測定法中，將未標(biāo)記的抗體固定在固態(tài)基材上并且使待測試的樣品與結(jié)合的分子接觸。在溫育合適時(shí)間(持續(xù)足以允許抗體-抗原復(fù)合物形成的時(shí)間)后，隨后添加經(jīng)能夠產(chǎn)生可檢測信號的報(bào)道分子標(biāo)記的抗原特異性第二抗體并且溫育，持續(xù)允許足以形成另一種復(fù)合物：抗體-抗原-標(biāo)記抗體的時(shí)間。洗去任何未反應(yīng)的物質(zhì)，并且通過觀察到報(bào)道分子產(chǎn)生的信號，確定抗原的存在。通過單純觀察到可見信號，結(jié)果可以定性的，或通過比較與含有已知量的生物標(biāo)志物的對照樣品，結(jié)果可以是定量的。正向測定法的變型包括同時(shí)測定法，其中向結(jié)合的抗體同時(shí)添加樣品和標(biāo)記的抗體。這些技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，這是輕易顯而易見的，包括任何細(xì)微變異。在常見的正向夾心測定法中，對生物標(biāo)志物具有特異性的第一抗體共價(jià)地或被動(dòng)地與固態(tài)表面結(jié)合。固態(tài)表面一般是玻璃或聚合物，最常使用的聚合物是纖維素、聚丙烯酰胺、尼龍、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固相支持物可以處于管、珠、微量平板的圓盤或適于實(shí)施免疫測定法的任何其他表面形式。結(jié)合過程是本領(lǐng)域熟知并且通常由交聯(lián)、共價(jià)結(jié)合或物理吸附組成，在制備中洗滌聚合物-抗體復(fù)合物供測試樣品用。隨后將等分試樣的待測試樣品添加至固相復(fù)合物并且持續(xù)一段足以允許結(jié)合抗體中存在的任何亞基的時(shí)間(例如，2-40分鐘或如果更便利的話，過夜)及在允許結(jié)合抗體中存在的任何亞基的合適條件下(例如，從室溫至40℃，如在25℃和32℃(含所述值)之間)溫育。在溫育時(shí)間后，將抗體亞單位固相洗滌、干燥并且與對生物標(biāo)志物的一部分特異的第二抗體溫育。第二抗體與用來顯示第二抗體與分子標(biāo)記結(jié)合的報(bào)道分子連接。備選方法涉及固定樣品中的靶生物標(biāo)志物并且隨后使固定的靶暴露于特異性抗體，所述特異性抗體可以標(biāo)記或可以不標(biāo)記報(bào)道分子。取決于靶的量和報(bào)道分子信號的強(qiáng)度，結(jié)合的靶可以是通過抗體直接標(biāo)記可檢測的。備選地，對第一抗體特異性的第二標(biāo)記抗體暴露于靶-第一抗體復(fù)合物，以形成靶-第一抗體-第二抗體三元復(fù)合物。通過報(bào)道分子發(fā)射的信號檢測該復(fù)合物。如本說明書中所用，“報(bào)道分子”意指借助其化學(xué)性質(zhì)提供允許檢測抗原-結(jié)合抗體的分析可辨認(rèn)信號的分子。這種類型的測定法中最常使用的報(bào)道分子是酶、熒光團(tuán)或含有放射性核素的分子(即，放射性同位素)和化學(xué)發(fā)光分子。在酶免疫測定(eia)的情況，酶與第二抗體綴合，通常借助戊二醛或高碘酸鹽綴合。然而，如將輕易地認(rèn)識到，存在多種類型的不同綴合技術(shù)，它們是技術(shù)人員輕易地可獲得的。適于本發(fā)明方法的常用酶的例子包括辣根過氧化物酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶和堿性磷酸酶。通常選擇與特定酶一起待使用的底物，以在受相應(yīng)的酶水解時(shí)產(chǎn)生可檢測的顏色變化。還可能利用熒光底物，所述熒光底物產(chǎn)生熒光產(chǎn)物而非上文所示的生色底物。在全部情況下，添加酶標(biāo)記的抗體至第一抗體-分子標(biāo)記復(fù)合物，允許結(jié)合并且隨后洗去過量試劑。隨后將含有適宜底物的溶液添加至抗體-抗原-抗體的復(fù)合物。底物將與連接至第二抗體的酶反應(yīng)，產(chǎn)生定性目視信號，可以進(jìn)一步定量所述的目視信號，通常以分光光度方式定量，以產(chǎn)生樣品中存在的生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白和/或sst2)的量指示。備選地，熒光化合物，如熒光素和羅丹明，可以化學(xué)地偶聯(lián)至抗體，而不改變其結(jié)合能力。當(dāng)通過特定波長的光照射激活時(shí)，熒光物質(zhì)標(biāo)記的抗體吸附光能，在分子中誘導(dǎo)至激發(fā)的狀態(tài)，隨后按照以光學(xué)顯微鏡目視可檢測的特征性顏色發(fā)射光。如eia中，允許熒光標(biāo)記的抗體與第一抗體-分子標(biāo)記復(fù)合物結(jié)合。在洗滌未結(jié)合的試劑后，剩余的三元復(fù)合物隨后暴露于適宜波長的光，觀察到的熒光提示存在目的分子標(biāo)記。本領(lǐng)域中非常充分地建立了免疫熒光技術(shù)和eia技術(shù)。但是，也可以使用其他報(bào)道分子，如放射性同位素、化學(xué)發(fā)光分子或生物發(fā)光分子。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，如wo2012/083132中所述的總骨膜蛋白測定法用來確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平。例如，下文描述了非常靈敏(靈敏度為大約1.88ng/ml)的稱作e4測定法的骨膜蛋白捕獲elisa測定法?？贵w以納摩爾親和力識別骨膜蛋白同工型1-4(wo2012/083132的seqidno:5-8)。該方法的步驟如下。用磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)稀釋80μl純化的單克隆抗體25d4(包被抗體，wo2012/083132的seqidno:1和2，從雜交瘤或cho細(xì)胞系表達(dá))至終濃度2μg/ml。在2-8℃包被微量滴定板過夜、覆蓋，包被抗體為每孔100μl。在室溫，每孔每個(gè)洗滌緩沖液循環(huán)，用400μl洗滌緩沖液(pbs/0.05％tween(聚山梨醇酯20)洗滌平板三次。添加每孔200μl封閉緩沖液至平板。在室溫溫育蓋好的平板，同時(shí)振搖1.5小時(shí)。在分析稀釋液(pbs/0.5％牛血清白蛋白(bsa)/0.05％聚山梨醇酯20/0.05％proclin300，ph7.4)中制備重組人骨膜蛋白(rhuperiostin)標(biāo)準(zhǔn)曲線(rhuperiostin標(biāo)準(zhǔn)母液＝rhuperiostin同工型1，r&dsystems#3548-f2，5.25ng/ml)。標(biāo)準(zhǔn)曲線稀釋劑＝pbs/0.5％bsa/0.05％聚山梨醇酯20，0.05％proclin300，ph7.4。制備對照和樣品。三種對照：加標(biāo)源對照(rhuperiostin全長，同工型1，r&dsystems#3548-f2)、正?；|(zhì)對照(正常人血清匯集物，bioreclamation,inc.)、高基質(zhì)對照(正常人血清匯集物，加100ng/mlrhuperiostin加標(biāo)品)。例如：10μl對照(或樣品)血清+1.99ml樣品/對照稀釋劑＝1:200300μl1:200稀釋物+300μl樣品/對照稀釋劑＝1:400300μl1:400稀釋物+300μl樣品/對照稀釋劑＝1:800300μl1:800稀釋物+300μl樣品/對照稀釋劑＝1:1600每個(gè)稀釋度以單份試驗(yàn)。使用正常人血清匯集物，建立基質(zhì)對照。使用未加標(biāo)的匯集人血清作為正常對照。通過將100ng/mlrhuperiostin加標(biāo)至如上文所述的匯集血清中，產(chǎn)生高含量對照。對每塊平板上每個(gè)對照的四種稀釋物，計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差(sd)和％變異系數(shù)(cv，以百分?jǐn)?shù)表示)。cv定量了重復(fù)測量中相對于重復(fù)的均數(shù)而言的變異性的幅度(例如，％cv＝100*(sd/均數(shù)))。在全部平板之間評價(jià)這些平均濃度以確定板間精度。這個(gè)對照表隨后用來限定正常對照和高對照通過/失敗標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定容許變異性至每個(gè)對照的平均濃度的±20％每孔每個(gè)洗滌緩沖液循環(huán)，用400μl洗滌緩沖液(pbs/0.05％聚山梨醇酯20)洗滌平板三次。向平板添加稀釋的標(biāo)準(zhǔn)(復(fù)孔)、對照(全部四種稀釋物)和樣品(全部四種稀釋物)，每孔100μl。在室溫溫育蓋好的平板，在室溫同時(shí)振搖2小時(shí)。用分析稀釋液＝50ng/ml稀釋80μl檢測mab母液i(生物素?；氖罂谷斯悄さ鞍祝琺ab23b9，分析稀釋液中7.5μg/ml)至12ml。每孔每個(gè)洗滌緩沖液循環(huán)，用400μl洗滌緩沖液洗滌平板四次。向平板添加稀釋的檢測mab，每孔100μl。在室溫溫育蓋好的平板，同時(shí)振搖一小時(shí)。用分析稀釋液＝1:12k稀釋80μl在分析稀釋液中1:80稀釋的鏈霉親和素-hrp儲(chǔ)液i(amdex鏈霉親和素-hrp，gehealthcare#rpn4401，大約1mg/ml)至12ml。每孔每個(gè)洗滌緩沖液循環(huán)，用400μl洗滌緩沖液洗滌平板四次。向平板添加鏈霉親和素-hrp，每孔100μl。在室溫溫育蓋好的平板，同時(shí)振搖45分鐘。使得kirkegaardandperry(kpl)兩步驟tmb試劑達(dá)到室溫；不混合。每孔每個(gè)洗滌緩沖液循環(huán)，用400μl洗滌緩沖液洗滌平板四次。混合等體積的kpltmb底物組分并且添加至平板，每孔100μl。在室溫溫育平板20分鐘，同時(shí)振搖。添加1m磷酸至平板，每孔100μl。使用450nm讀取波長和650nm參比波長，讀取平板。在其他實(shí)施方案中，wo2012/083132中所述的骨膜蛋白測定法用來確定衍生自患者的樣品中骨膜蛋白的水平，如下文描述。在自動(dòng)化rochecobase601分析儀(rochediagnosticsgmbh)中評估骨膜蛋白的定量檢測。該測試按夾心樣式實(shí)施，其中分析物骨膜蛋白夾在與骨膜蛋白上兩個(gè)不同表位結(jié)合的兩種單克隆抗體之間。一種抗體是生物素?；牟⑶夷軌虿东@免疫復(fù)合物至鏈霉親和素包被的磁珠。第二抗體攜帶絡(luò)合的釕陽離子作為信號傳導(dǎo)部分，所述絡(luò)合的釕陽離子允許電壓依賴性電化學(xué)發(fā)光檢測結(jié)合的免疫復(fù)合物。詳細(xì)而言，所用的試劑如下：-珠(m)：鏈霉親和素包被的磁性微粒子0.72mg/ml；防腐劑。-試劑1(r1)：抗骨膜蛋白-抗體～生物素：這種純化的小鼠單克隆抗體對應(yīng)于上文相對于e4測定法描述的包被抗體25d4并且以生物素酰化形式>1.0mg/l使用；tris緩沖液>100mmol/l、ph7.0；防腐劑。-試劑2(r2)：抗骨膜蛋白-抗體～ru(bpy)：這種純化的小鼠單克隆抗骨膜蛋白抗體對應(yīng)于上文相對于e4測定法描述的檢測抗體23b9并且以標(biāo)記形式(用(三(2,2’-聯(lián)吡啶)釕(ii)-絡(luò)合物(ru(bpy))絡(luò)合物標(biāo)記)>1.0mg/l使用；tris緩沖液>100mmol/l、ph7.0；防腐劑。使用兩次溫育實(shí)施該免疫測定法。在約9分鐘的第一次溫育中，20μl樣品中的骨膜蛋白和生物素?；膯慰寺】构悄さ鞍卓贵w(r1)形成復(fù)合物。在額外的9分鐘第二次溫育步驟中，將釕化單克隆抗骨膜蛋白抗體(r2)和鏈霉親和素包被的微粒子(m)添加至第一溫育的小瓶，從而3元夾心復(fù)合物形成并且通過生物素和鏈霉親和素相互作用變得與固相(微粒子)結(jié)合。將反應(yīng)混合物吸入測量室，其中微粒子被磁性捕獲到鉑電極表面上。洗去未結(jié)合的物質(zhì)并且測量室用procell(含有三丙胺的試劑)沖洗。施加電壓至電極則引起通過光電倍增器測量的化學(xué)發(fā)光發(fā)射。通過儀器專用校準(zhǔn)曲線確定結(jié)果，其中通過2點(diǎn)校正和通過試劑條形碼提供的主曲線產(chǎn)生所述儀器專用校準(zhǔn)曲線。校準(zhǔn)物1無分析物，而校準(zhǔn)物2在緩沖的基質(zhì)中含有50ng/mlrhuperiostin。為了驗(yàn)證校正，使用具有大約30ng/ml和80ng/ml骨膜蛋白的兩個(gè)對照。在一些實(shí)施方案中，例如，當(dāng)使用上文描述的e4測定法時(shí)，骨膜蛋白水平的示例性參比水平是23ng/ml。例如，當(dāng)使用e4測定法時(shí)，如果血清或血漿中患者的骨膜蛋白水平是23ng/ml或更高、24ng/ml或更高、25ng/ml或更高、26ng/ml或更高、27ng/ml或更高、28ng/ml或更高、29ng/ml或更高、30ng/ml或更高、31ng/ml或更高、32ng/ml或更高、33ng/ml或更高、34ng/ml或更高、35ng/ml或更高、36ng/ml或更高、37ng/ml或更高、38ng/ml或更高、39ng/ml或更高、40ng/ml或更高、41ng/ml或更高、42ng/ml或更高、43ng/ml或更高、44ng/ml或更高、45ng/ml或更高、46ng/ml或更高、47ng/ml或更高、48ng/ml或更高、49ng/ml或更高、50ng/ml或更高、51ng/ml或更高、52ng/ml或更高、53ng/ml或更高、54ng/ml或更高、55ng/ml或更高、56ng/ml或更高、57ng/ml或更高、58ng/ml或更高、59ng/ml或更高、60ng/ml或更高、61ng/ml或更高、62ng/ml或更高、63ng/ml或更高、64ng/ml或更高、65ng/ml或更高、66ng/ml或更高、67ng/ml或更高、68ng/ml或更高、69ng/ml或更高或70ng/ml或更高，則患者可以具有處于或大于參比水平的骨膜蛋白水平。當(dāng)使用e4測定法時(shí)，如果患者的骨膜蛋白水平是23ng/ml或更低、22ng/ml或更低、21ng/ml或更低、20ng/ml或更低、19ng/ml或更低、18ng/ml或更低、17ng/ml或更低、16ng/ml或更低、15ng/ml或更低、14ng/ml或更低、13ng/ml或更低、12ng/ml或更低、11ng/ml或更低、10ng/ml或更低、9ng/ml或更低、8ng/ml或更低、7ng/ml或更低、6ng/ml或更低、5ng/ml或更低、4ng/ml或更低、3ng/ml或更低、2ng/ml或更低、或1ng/ml或更低，則患者可以具有處于或低于參比水平的骨膜蛋白水平。在其它實(shí)施方案中，例如，當(dāng)使用上文描述的骨膜蛋白測定法時(shí)，骨膜蛋白水平的示例性參比水平是50ng/ml。例如，當(dāng)使用骨膜蛋白測定法時(shí)，如果患者的骨膜蛋白水平是50ng/ml或更高、51ng/ml或更高、52ng/ml或更高、53ng/ml或更高、54ng/ml或更高、55ng/ml或更高、56ng/ml或更高、57ng/ml或更高、58ng/ml或更高、59ng/ml或更高、60ng/ml或更高、61ng/ml或更高、62ng/ml或更高、63ng/ml或更高、64ng/ml或更高、65ng/ml或更高、66ng/ml或更高、67ng/ml或更高、68ng/ml或更高、69ng/ml或更高、70ng/ml或更高、71ng/ml或更高、72ng/ml或更高、73ng/ml或更高、74ng/ml或更高、75ng/ml或更高、76ng/ml或更高、77ng/ml或更高、78ng/ml或更高、79ng/ml或更高、80ng/ml或更高、81ng/ml或更高、82ng/ml或更高、83ng/ml或更高、84ng/ml或更高、85ng/ml或更高、86ng/ml或更高、87ng/ml或更高、88ng/ml或更高、89ng/ml或更高、90ng/ml或更高、91ng/ml或更高、92ng/ml或更高、93ng/ml或更高、94ng/ml或更高、95ng/ml或更高、96ng/ml或更高、97ng/ml或更高、98ng/ml或更高或99ng/ml或更高，患者可以具有處于或大于參比水平的骨膜蛋白水平。當(dāng)使用骨膜蛋白測定法時(shí)，如果患者的骨膜蛋白水平是50ng/ml或更低、49ng/ml或更低、48ng/ml或更低、47ng/ml或更低、46ng/ml或更低、45ng/ml或更低、44ng/ml或更低、43ng/ml或更低、42ng/ml或更低、41ng/ml或更低、40ng/ml或更低、39ng/ml或更低、38ng/ml或更低、37ng/ml或更低、36ng/ml或更低、35ng/ml或更低、34ng/ml或更低、33ng/ml或更低、32ng/ml或更低、31ng/ml或更低、30ng/ml或更低、29ng/ml或更低、28ng/ml或更低、27ng/ml或更低、26ng/ml或更低、25ng/ml或更低、24ng/ml或更低、23ng/ml或更低、22ng/ml或更低、21ng/ml或更低、20ng/ml或更低、19ng/ml或更低、18ng/ml或更低、17ng/ml或更低、16ng/ml或更低、15ng/ml或更低、14ng/ml或更低、13ng/ml或更低、12ng/ml或更低、11ng/ml或更低、10ng/ml或更低、9ng/ml或更低、8ng/ml或更低、7ng/ml或更低、6ng/ml或更低、5ng/ml或更低、4ng/ml或更低、3ng/ml或更低、2ng/ml或更低或1ng/ml或更低，則患者可以具有處于或低于參比水平的骨膜蛋白水平。在一些實(shí)施方案中，可以使用本領(lǐng)域已知的和/或本文所述(例如，在實(shí)施例3中)的任何合適方法，確定患者樣品中sst2的水平。在一些實(shí)施方案中，如果患者的sst2水平是0.1ng/ml或更高、0.5ng/ml或更高、1ng/ml或更高、2ng/ml或更高、3ng/ml或更高、4ng/ml或更高、5ng/ml或更高、6ng/ml或更高、7ng/ml或更高、8ng/ml或更高、9ng/ml或更高、10ng/ml或更高、11ng/ml或更高、12ng/ml或更高、13ng/ml或更高、14ng/ml或更高、15ng/ml或更高、16ng/ml或更高、17ng/ml或更高、18ng/ml或更高、19ng/ml或更高、20ng/ml或更高、21ng/ml或更高、22ng/ml或更高、23ng/ml或更高、24ng/ml或更高、25ng/ml或更高、26ng/ml或更高、27ng/ml或更高、28ng/ml或更高、29ng/ml或更高、30ng/ml或更高、31ng/ml或更高、32ng/ml或更高、33ng/ml或更高、34ng/ml或更高、35ng/ml或更高、36ng/ml或更高、37ng/ml或更高、38ng/ml或更高、39ng/ml或更高、40ng/ml或更高、41ng/ml或更高、42ng/ml或更高、43ng/ml或更高、44ng/ml或更高、45ng/ml或更高、46ng/ml或更高、47ng/ml或更高、48ng/ml或更高、49ng/ml或更高、50ng/ml或更高，或高于50ng/ml，則患者可以具有處于或高于參比水平的sst2水平。vi.試劑盒在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于實(shí)施本發(fā)明方法(例如，確定患者在如本文所述的多態(tài)性處的基因型)的試劑盒。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于確定患者是否面臨il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘或肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化))的風(fēng)險(xiǎn)的試劑盒。這類試劑盒一般含有上文描述的一種或多種組合物和使用說明書。僅作為一個(gè)例子，本發(fā)明還提供用于確定患者是否面臨il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘)的風(fēng)險(xiǎn)的試劑盒，所述試劑盒含有對il1rl1的多態(tài)性區(qū)域特異(例如，對多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)；多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)；多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)；多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)；或多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)特異)的第一和第二寡核苷酸。在另一個(gè)例子中，本發(fā)明還提供用于確定患者是否面臨il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘)的風(fēng)險(xiǎn)的試劑盒，所述試劑盒含有對il33的多態(tài)性區(qū)域(例如，多態(tài)性rs4742165(seqidno:6))特異的第一和第二寡核苷酸。在又一個(gè)例子中，本發(fā)明提供用于確定患者是否面臨il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘)的風(fēng)險(xiǎn)的試劑盒，所述試劑盒含有對與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性(例如，表3或表4中列出的任何多態(tài)性)特異的第一和第二寡核苷酸。僅作為一個(gè)例子，本發(fā)明還提供用于確定患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療的試劑盒，所述試劑盒含有對il1rl1的多態(tài)性區(qū)域特異(例如，對多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)；多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)；多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)；多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)；或多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)特異)的第一和第二寡核苷酸。作為又一個(gè)例子，本發(fā)明還提供用于確定患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療的試劑盒，所述試劑盒含有對il33的多態(tài)性區(qū)域(例如，多態(tài)性rs4742165(seqidno:6))特異的第一和第二寡核苷酸。在又一個(gè)例子中，本發(fā)明提供用于確定患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療的試劑盒，所述試劑盒含有對與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性(例如，表3或表4中列出的任何多態(tài)性)特異的第一和第二寡核苷酸?！皩z傳基因座特異的”寡核苷酸結(jié)合至基因座的多態(tài)性區(qū)域或結(jié)合至毗鄰于基因座的多態(tài)性區(qū)域。對于待作為擴(kuò)增用引物使用的寡核苷酸，如果引物足夠地接近以用來產(chǎn)生包含多態(tài)性區(qū)域的多核苷酸，則它們是毗鄰的。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果寡核苷酸在距多態(tài)性約1-2kb(例如，小于1kb)范圍內(nèi)結(jié)合，則它們是毗鄰的。特異性寡核苷酸能夠與序列雜交，并且在合適的條件下將不與單核苷酸不同的序列結(jié)合。試劑盒中所含的寡核苷酸，無論是否作為探針或引物使用，均可以按可檢測方式標(biāo)記。可以直接(例如對于熒光標(biāo)記物)或間接地檢測標(biāo)記物。間接檢測可以包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何檢測方法，包括生物素-抗生物素蛋白相互作用、抗體結(jié)合等。熒光標(biāo)記的寡核苷酸還可以含有猝滅分子。寡核苷酸可以與表面結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，表面是二氧化硅或玻璃。在一些實(shí)施方案中，表面是金屬電極。本發(fā)明的其他試劑盒包含至少一種為進(jìn)行測定法而必需的試劑。例如，試劑盒可以包含酶。備選地，試劑盒可以包含緩沖劑或任何其他必需試劑。試劑盒可以包括以下全部或某些：本文所述的陽性對照、陰性對照、試劑、引物、測序標(biāo)記物、探針和抗體，以確定受試者在il1rl1基因中一個(gè)或多個(gè)多態(tài)性處的基因型(例如，多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)；多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)；多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)；多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)；或多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)、il33基因中的一個(gè)或多個(gè)多態(tài)性(例如，多態(tài)性rs4742165(seqidno:6))或一個(gè)或多個(gè)與il1rl1基因或il33基因中多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性(例如，與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性，例如，表3或表4中列出的任何多態(tài)性)。本發(fā)明還提供用于檢測生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)的試劑盒或制造物。這類試劑盒可以用來確定患有il-33介導(dǎo)型疾病的患者是否可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑)的治療。這些試劑盒可以包含載體裝置(carriermeans)，所述載體裝置經(jīng)區(qū)室化以嚴(yán)格限制接受一個(gè)或多個(gè)容器裝置如小瓶、管等，所述容器裝置各自包含一種待用所述方法中的獨(dú)立要素。例如，一個(gè)容器裝置可以包含可檢測標(biāo)記或可以是可檢測標(biāo)記的探針。這類探針可以是分別對蛋白質(zhì)或信使特異的抗體或多核苷酸。在試劑盒利用核酸雜交檢測靶核酸的情況下，試劑盒還可以具有這樣的容器，所述容器含有用于擴(kuò)增靶核酸序列的核苷酸，和/或這樣的容器，所述容器包含報(bào)道分子裝置，如與報(bào)道分子(如酶標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物或放射性同位素標(biāo)記物)結(jié)合的生物素結(jié)合蛋白(例如，抗生物素蛋白或鏈霉親和素)。這類試劑盒將通常包含上文描述的容器和一個(gè)或多個(gè)其他容器，所述其他容器包含從商業(yè)和用戶觀點(diǎn)看合乎需要的材料，包括緩沖劑、稀釋劑、濾器、針頭、注射器和含有使用說明的藥品說明書。標(biāo)簽可以在容器上存在，以表明該組合物用于特定應(yīng)用，并且還可以顯示體內(nèi)或體外使用的指導(dǎo)，如上文描述的那些。本發(fā)明的試劑盒具有許多實(shí)施方案。一個(gè)常見實(shí)施方案是這樣的試劑盒，所述試劑盒包含容器、所述容器上的標(biāo)簽和含于所述容器內(nèi)部的組合物，其中組合物包含與蛋白質(zhì)或自身抗體生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)結(jié)合的第一抗體并且所述容器上的標(biāo)簽表示組合物可以用來評價(jià)樣品中這類蛋白質(zhì)或抗體的存在，并且其中試劑盒包括使用抗體評價(jià)特定樣品類型中生物標(biāo)志物蛋白的存在的說明書。試劑盒還可以包含用于制備樣品及施加抗體至樣品的指令集和材料。試劑盒還可以包括第一和第二抗體，其中第二抗體與標(biāo)記物(例如，酶標(biāo)記物)綴合。另一個(gè)實(shí)施方案是這樣的試劑盒，所述試劑盒包含容器、所述容器上的標(biāo)簽和含于所述容器內(nèi)部的組合物，其中組合物包含在嚴(yán)格條件下與生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)的互補(bǔ)鏈雜交的一種或多種多核苷酸并且所述容器上的標(biāo)簽表示組合物可以用來評價(jià)樣品中生物標(biāo)志物(例如，骨膜蛋白)的存在，并且其中試劑盒包括使用多核苷酸評價(jià)特定樣品類型中生物標(biāo)志物rna或dna的存在的說明書。試劑盒的其他任選組分包括一種或多種緩沖液(例如，封閉緩沖液、洗滌緩沖液、底物緩沖液等)、其他試劑如通過酶標(biāo)記物加以化學(xué)改變的底物(例如，生色原)、表位修復(fù)溶液、對照樣品(陽性和/或陰性對照)、對照切片等。試劑盒還可以包括解讀使用該試劑盒獲得的結(jié)果的說明。在其他具體實(shí)施方案中，對于基于抗體的試劑盒，試劑盒可以例如包含：(1)與生物標(biāo)志物蛋白(例如，骨膜蛋白)結(jié)合的第一抗體(例如，結(jié)合至固相支持物)；和任選地，(2)與所述蛋白質(zhì)或第一抗體結(jié)合并且與可檢測標(biāo)記物綴合的不同的第二抗體。對于基于寡核苷酸的試劑盒，試劑盒可以例如包含：(1)寡核苷酸，例如，可檢測標(biāo)記的寡核苷酸，所述的寡核苷酸與如上文所述的il1rl1基因的多態(tài)性區(qū)域(例如，多態(tài)性rs4988956(seqidno:1)；多態(tài)性rs10204137(seqidno:2)；多態(tài)性rs10192036(seqidno:3)；多態(tài)性rs10192157(seqidno:4)；或多態(tài)性rs10206753(seqidno:5)；il33基因的多態(tài)性區(qū)域(例如，多態(tài)性rs4742165(seqidno:6))或與il1rl1基因或il33基因中的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性(例如，與選自rs4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)、rs10206753(seqidno:5)和rs4742165(seqidno:6)的多態(tài)性連鎖不平衡的多態(tài)性，例如，表3或表4中列出的任何多態(tài)性)和/或編碼生物標(biāo)志物蛋白(例如，骨膜蛋白或sst2)的核酸序列雜交，或(2)一對可用于擴(kuò)增生物標(biāo)志物核酸分子的引物。試劑盒還可以例如包含緩沖劑、防腐劑或蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑。試劑盒還可以包含檢測可檢測標(biāo)記物必需的組分(例如，酶或底物)。試劑盒還可以含有可以分析并與測試樣品比較的一份對照樣品或一系列對照樣品。試劑盒的每種組分可以封閉在獨(dú)立容器內(nèi)部并且多個(gè)容器全部可以處于單個(gè)包裝物內(nèi)部，連同解讀使用該試劑盒進(jìn)行的測定法的結(jié)果的說明書。vii.藥物制劑通過以下方式制備本發(fā)明使用的拮抗劑(例如，il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，st2結(jié)合拮抗劑，例如，st2-fc蛋白)、類胰蛋白酶-β結(jié)合拮抗劑、crth2拮抗劑、il-13結(jié)合拮抗劑、il-17結(jié)合拮抗劑、jak1拮抗劑和/或il-5結(jié)合拮抗劑)的治療性制劑供儲(chǔ)存：將具有所需純度的拮抗劑與任選的可藥用載體、賦形劑或穩(wěn)定劑以凍干制劑或水溶液劑的形式混合。關(guān)于制劑的一般信息，參見，例如，gilm等人(編著)thepharmacologicalbasesoftherapeutics,第8版,pergamonpress,1990；a.gennaro(編著),remington’spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishingco.,pennsylvania,1990；avis等人(編著)pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedicationsdekker,newyork,1993；lieberman等人(編著)pharmaceuticaldosageforms:tabletsdekker,newyork,1990；lieberman等人(編著),pharmaceuticaldosageforms:dispersesystemsdekker,newyork,1990；和walters(編著)dermatologicalandtransdermalformulations(drugsandthepharmaceuticalsciences),第119卷,marceldekker,2002?？山邮艿妮d體、賦形劑或穩(wěn)定劑是在所用的劑量和濃度對接受者無毒的，并且包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸和其他有機(jī)酸；抗氧化劑(包括抗壞血酸和甲硫氨酸)；防腐劑(如十八烷基芐基二甲基氯化銨；六甲氯銨；苯扎氯銨、苯扎溴銨；苯酚、丁醇或芐醇；烷基尼泊金酯如尼泊金甲酯或丙酯；兒茶酚；雷瑣辛；環(huán)己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量(少于約10個(gè)殘基)多肽；蛋白質(zhì)，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑如edta；糖如蔗糖、甘露糖、海藻糖或山梨糖；形成鹽的反離子如鈉；金屬絡(luò)合物(例如zn-蛋白質(zhì)絡(luò)合物)和/或非離子表面活性劑如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。本文中的制劑也可以含有多于一種活性化合物，優(yōu)選地是具有彼此并未不利影響的互補(bǔ)活性的那些活性化合物。這類藥物的類型和有效量例如取決于制劑中存在的拮抗劑的量和類型及受試者的臨床參數(shù)。有效成分也可以包埋于例如分別通過凝聚技術(shù)或界面聚合制備的微膠囊(例如，羥甲基纖維素微膠囊或明膠微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)、膠態(tài)藥物遞送系統(tǒng)(例如，脂質(zhì)體、白蛋白微球體、微乳液、納米粒子和納米膠囊)或乳濁液中。此類技術(shù)在remington’spharmaceuticalsciences第16版,osol,a.編著(1980)中公開?？梢灾苽涑掷m(xù)釋放制品。持續(xù)釋放制品的合適例子包括含有拮抗劑的固態(tài)疏水性聚合物半通透性基質(zhì)，所述基質(zhì)處于成型制品(例如，薄膜或微膠囊)形式。持續(xù)釋放基質(zhì)的例子包括聚酯、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇)、聚乳酸(美國專利號3,773,919)、l-谷氨酸和γ-乙基-谷氨酸酯的共聚物、不可降解性乙烯-乙酸乙烯酯、可降解性乳酸-乙醇酸共聚物如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙瑞林乙酸酯組成的可注射微球體)和聚-d-(-)-3-羥基丁酸。待用于體內(nèi)施用的制劑必須是無菌的。這通過經(jīng)無菌過濾膜過濾輕易地實(shí)現(xiàn)。實(shí)施例提供以下實(shí)施例旨在說明，但不限制當(dāng)前要求保護(hù)的發(fā)明。實(shí)施例1.鑒定引起保護(hù)免于哮喘風(fēng)險(xiǎn)的起因性snp在這項(xiàng)分析中，我們已經(jīng)鑒定了il1rl1中與哮喘風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的氨基酸改變的變體(參見表1和表2)，所述變體與內(nèi)含子snprs3771166緊密連鎖(r2＝1.0)。這些氨基酸改變的snp在1000份基因組歐洲樣品中鑒定并且在我們的病例-對照數(shù)據(jù)集中測試其與哮喘風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。哮喘病例包括522份來自genentech臨床試驗(yàn)bobcat、extra、milly和molly的歐洲血統(tǒng)患者的樣品，所述樣品與來自癌癥易感性遺傳標(biāo)記物(cgems)全基因組關(guān)聯(lián)研究(gwas)的4465名歐洲血統(tǒng)個(gè)體的對照樣品比較(jia等人,j.allergyclin.immunol.130:647-654,2012；hanania等人,am.j.respir.crit.caremed.187:804-811,2013；corren等人,n.engl.j.med.365:1088-1098,2011；noonen等人,j.allergyclin.immunol.132:567-574,2013)。也已經(jīng)報(bào)告這些相同多態(tài)性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和升高的可溶性st2(sst2)和il-33水平相關(guān)(ho等人,j.clin.invest.123:4208-4218,2013)。這項(xiàng)分析揭示，這些snp各自在研究群體中保護(hù)免于哮喘風(fēng)險(xiǎn)(參見表1)。兩個(gè)snp：rs10192036和rs10204137位于相同密碼子中，僅導(dǎo)致q501r，原因在于兩個(gè)snp之間的緊密連鎖不平衡(ld)(r2＝1.0)。表1：il1rl1中多個(gè)氨基酸改變的snp保護(hù)免于哮喘風(fēng)險(xiǎn)chr，染色體；maf，次要等位基因頻率；or，比值比染色體2上含有il1rl1的基因座是復(fù)雜的，含有多重連鎖不平衡(ld)區(qū)段，每個(gè)區(qū)段含有易致哮喘易感性的snp。另外，il1rl1中的snp與il18r1中的snp處于ld，這造成難以向任一個(gè)基因歸屬因果關(guān)系。為了解決這個(gè)問題，按任一個(gè)方向在500kb內(nèi)部進(jìn)行rs3771166對該基因座中snp的條件性分析。rs3771166基因型的條件化消除了該區(qū)域中的大部分信號，而僅一個(gè)snp保留其非條件化的p-值(rs17766515；p＝0.01)。從這個(gè)相同的窗口，我們選擇與rs3771166不處于ld的snp(d’<0.6)并且對rs3771166進(jìn)行這些snp的條件分析。對于這些分析，rs3771166保留其統(tǒng)計(jì)顯著性(最大p＝0.01)。下文展示的這些條件性分析和功能性分析顯示，il1rl1中由標(biāo)簽snprs3771166捕獲的氨基酸改變的snp是這個(gè)區(qū)域內(nèi)的因果snp。鑒于這些結(jié)果，與其基因型包含保護(hù)性il1rl1變體的個(gè)體相比，其基因型包含常見il1rl1變體的個(gè)體面臨增加的哮喘風(fēng)險(xiǎn)。表2中顯示面臨增加的哮喘風(fēng)險(xiǎn)的患者的每個(gè)起因性snp的基因型。表2：與增加的哮喘風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的snp基因型研究這些氨基酸突變的體內(nèi)功能意義以確定這些保護(hù)性變體怎樣影響il-33反應(yīng)。這些變體導(dǎo)致含有受體的信號調(diào)節(jié)性toll/il-1r(tir)結(jié)構(gòu)域的st2胞內(nèi)區(qū)的編碼變化。tir結(jié)構(gòu)域?qū)l-1細(xì)胞因子家族和toll樣受體(tlr)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，并且在這個(gè)結(jié)構(gòu)域中的突變或缺失可能導(dǎo)致削弱或取消對配體的反應(yīng)。認(rèn)為il-33誘導(dǎo)的st2和il-1racp二聚化促進(jìn)tir-tir結(jié)構(gòu)域相互作用，接著促進(jìn)銜接分子myd88和myddosome組合地招募(參見圖1a)。il1rl1中的兩個(gè)變體a443t和q501r位于tir結(jié)構(gòu)域內(nèi)部，而t549i和l551s變體定位至表征不良的未涉及信號傳播的c末端區(qū)域(參見圖1a)。為了進(jìn)一步確定tir結(jié)構(gòu)域內(nèi)部的多態(tài)性可能怎樣影響il-33信號傳導(dǎo)，將每種變體的位置定位至tlr10tir二聚體的已知結(jié)構(gòu)(圖1b)。q501r變體定位至tir結(jié)構(gòu)域的αd螺旋，所述αd螺旋在tlr10tir二聚體中部分無序，而a433t變體定位至緊鄰b-b環(huán)的αb螺旋(圖1b)。認(rèn)為tir的保守b-b環(huán)介導(dǎo)tlr10連接的tir結(jié)構(gòu)域二聚化(nyman等人,j.biol.chem.283:11861-11865,2008)。為了測試這些錯(cuò)義變體對il-33介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的影響，產(chǎn)生表達(dá)多種保護(hù)性il1rl1變體的細(xì)胞系。生成單一tir突變體、c末端雙突變體或含有全部四個(gè)多態(tài)性的突變體并并入表達(dá)載體。為了避開內(nèi)源il-33活性，使用了響應(yīng)于il-1β但缺少il-33活性的hek-bluetm(invivogen)il-1β細(xì)胞。用il-1β刺激hek-bluetmil-1β細(xì)胞導(dǎo)致穩(wěn)健激活nf-κb和ap-1，這可以通過nf-κb/ap-1驅(qū)動(dòng)的分泌型堿性磷酸酶(seap)報(bào)道分子活性測量。st2表達(dá)載體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至hek-bluetmil-1β細(xì)胞導(dǎo)致il-33依賴性報(bào)道分子活性，因此能夠使用相同報(bào)道分子系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)評價(jià)il-1β反應(yīng)和il-33反應(yīng)。盡管在不同細(xì)胞系之間用il-1β激活產(chǎn)生相似的報(bào)道基因誘導(dǎo)，但是在僅表達(dá)tir結(jié)構(gòu)域中突變或表達(dá)全部4種錯(cuò)義變體的細(xì)胞中對il-33的反應(yīng)削弱(參見圖1c、圖1d、圖2a和圖2b)。作為對照，受體表達(dá)的測量揭示出全部st2突變體的等同表面水平(參見圖3a-圖3c)。為了進(jìn)一步闡明在哮喘背景下保護(hù)性st2變體能怎樣影響il-33活性，我們在攜帶保護(hù)性il1rl1變體或常見il1rl1變體的人供體之間比較了il-33活性和st2表達(dá)。與報(bào)道分子細(xì)胞系一致，我們觀察到與攜帶常見il1rl1變體的個(gè)體相比，il-33介導(dǎo)的白介素-8(il-8)從衍生自攜帶保護(hù)性il1rl1變體的個(gè)體的純化的血液嗜酸粒細(xì)胞中的分泌減少(圖4)。另外，我們觀察到這些個(gè)體中可溶性st2表達(dá)更多(圖5a和圖5b)。這些結(jié)果提供哮喘遺傳素質(zhì)和il-33介導(dǎo)的反應(yīng)之間的聯(lián)系。鑒于il-33在th2介導(dǎo)的免疫中具有促炎作用，擾動(dòng)這條途徑以削弱il-33反應(yīng)可能促進(jìn)保護(hù)免遭哮喘風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測st2的tir結(jié)構(gòu)域內(nèi)部變體的位置改變myd88介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。由這些變體引起的敏感的il-33反應(yīng)下降與氨基酸置換的性質(zhì)、il1rl1中變體在哮喘遺傳學(xué)研究中的適度保護(hù)性or及其側(cè)鏈的化學(xué)特性一致。與攜帶保護(hù)性il1rl1變體的個(gè)體相比，攜帶常見il1rl1變體的個(gè)體面臨增加的哮喘風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)事實(shí)表明，這些氨基酸改變的snp處的基因型可以用于診斷方法中以確定患者是否面臨增加的哮喘風(fēng)險(xiǎn)。另外，這些患者可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，抗il-33抗體或st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白))的療法。方法st2l和保護(hù)性變體的穩(wěn)定表達(dá)將st2lcdna克隆入pcmvneo表達(dá)載體并且通過基于pcr的位點(diǎn)定向誘變生成保護(hù)性變體。使用(lifetechnologies)，將線性化質(zhì)粒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染入hek-bluetmil-1β報(bào)道細(xì)胞(invivogen)。hek-bluetmil-1β細(xì)胞在dmem、2mml-谷氨酰胺、10％熱滅活胎牛血清(fbs)、normocintm(100μg/ml)、潮霉素b(200μg/ml)、zeocintm(100μg/ml)、50u/ml青霉素和50μg/ml鏈霉素中維持。在48小時(shí)后，在補(bǔ)充有2mg/mlg418的hek-bluetmil-1β生長培養(yǎng)基中選擇轉(zhuǎn)染的細(xì)胞2周。借助流式細(xì)胞術(shù)和mrna分析證實(shí)st2l的穩(wěn)定表達(dá)。通過分批培養(yǎng)物的有限稀釋法生成單一克隆性培養(yǎng)物。細(xì)胞培養(yǎng)和刺激借助根據(jù)生產(chǎn)商的說明進(jìn)行的比色測定法測量穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的hek-bluetmil-1β報(bào)道細(xì)胞中的il-33途徑活性。簡而言之，將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的hek-bluetmil-1β報(bào)道細(xì)胞(96孔板中50,000個(gè)細(xì)胞/孔)用漸增濃度的il-33或il-1β在37℃在5％co2下刺激20小時(shí)。使用分光光度計(jì)在620nm，以quanti-bluetm測定法(invivogen)從上清液檢測seap報(bào)道分子活性。rna分離和定量rt-pcr用微量試劑盒(qiagen)分離rna。abi7500實(shí)時(shí)pcr系統(tǒng)(appliedbiosystems)和一步法rt-pcr主混合物(appliedbiosystems)用于實(shí)時(shí)rt-pcr(引物和探針組來自appliedbiosystems)。結(jié)果對rpl19的那些結(jié)果歸一化并且通過閾值的變化計(jì)算相對表達(dá)(δδct方法)。重組蛋白自行制備重組加工的人il-33(il-33112-270)。重組il-1β購自r&dsystems。流式細(xì)胞分析使用生物素?；亩嗫寺】贵w(baf523，r&dsystems)檢測st2l表面表達(dá)。用別藻藍(lán)蛋白(apc)綴合的單克隆抗體(fab676a，r&dsystems)檢測il-1racp的表面表達(dá)。使用flowjotm軟件計(jì)算平均熒光強(qiáng)度(mfi)。人嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞分離使用miltenyibiotec試劑盒，借助負(fù)向選擇從全血富集原代人嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。純度(>92％)由流式細(xì)胞分析證實(shí)。嗜酸粒細(xì)胞按1x106個(gè)細(xì)胞/ml鋪種在補(bǔ)充有10％fbs、glutamaxtm、青霉素/鏈霉素并含有10ng/ml重組人il-3(r&dsystems)的dmem中。在24小時(shí)后收集細(xì)胞培養(yǎng)上清液。elisa分析使用從r&dsystems獲得的elisa試劑盒，測量從培養(yǎng)上清液分泌的il-8和血漿sst2水平?；蛐头中驮?.5momni陣列上對哮喘病例作基因分型并且使用illumina'sgenomestudiotm軟件調(diào)出變體。群體對照來自癌癥易感性遺傳標(biāo)記物研究(cgems)(cgems.cancer.gov)。群體對照由來自癌癥易感性遺傳標(biāo)記物研究(cgems)的對照組成并且借助授權(quán)的基因型和表型(dbgap)數(shù)據(jù)庫訪問下載。樣品質(zhì)量控制對哮喘病例和對照執(zhí)行各種質(zhì)量控制措施。移除遺失超過10％基因型的樣品(n＝29)。移除距均數(shù)具有雜合性±3標(biāo)準(zhǔn)差(sd)的樣品(n＝47)。進(jìn)行血統(tǒng)身份(ibd)分析以鑒定并移除某個(gè)比例等位基因共享ibd>0.4的相關(guān)樣品(n＝11)。通過按次要等位基因頻率(maf)和連鎖不平衡過濾gwas數(shù)據(jù)，我們評估了群體子結(jié)構(gòu)。將這個(gè)snp子集與hapmap數(shù)據(jù)復(fù)合并且隨后在eigenstrat中分析(price等人,nat.genet.38:904-909,2006)，以利用主成分移除未在高加索人種樣品聚類的血統(tǒng)離群值(n＝242)。在應(yīng)用質(zhì)量控制過濾程序后，我們分析了4,987份北歐高加索人種樣品，包括522份哮喘病例和4465例對照。snp質(zhì)量控制進(jìn)行質(zhì)量控制以鑒定并移除低質(zhì)量snp。從分析排除基因分型呼叫率<95％的snp。還移除顯示有偏離hardyweinbergequilibrium(hwe)跡象的snp(purcell等人,am.j.hum.genet.81(3):559-575,2007)。此外，從數(shù)據(jù)集移除未能轉(zhuǎn)換成人類基因組組裝hg19或具有未定位至參比snpid(rsid)的1000基因組計(jì)劃(kgp)識別碼的任何snp。在這些質(zhì)量控制措施后，297157個(gè)snp留下供歸因用?；蛐蜌w因使用下述工作流程對那些樣品進(jìn)行基因型歸因，所述工作流程包括使用shapeit(delaneau等人,nat.methods9:179-181,2012)預(yù)定相，隨后使用impute2(marchini等人,nat.genet.39:906-913,2007)和來自1000基因組計(jì)劃的參比單倍型(durbin等人,nature467:1061-1073,2010)歸因。實(shí)施例2.骨膜蛋白水平預(yù)示攜帶保護(hù)性st2變體的個(gè)體的哮喘風(fēng)險(xiǎn)為了研究哮喘生物標(biāo)志物是否可以用來完善確定哮喘患者是否可能響應(yīng)于il-33軸結(jié)合拮抗劑的診斷方法和預(yù)后方法，我們檢驗(yàn)了骨膜蛋白的水平是否在攜帶圖6中所示的保護(hù)性snp的個(gè)體中預(yù)示哮喘易感性。將個(gè)體分為具有高或低的骨膜蛋白水平并且確定每個(gè)組與哮喘的關(guān)聯(lián)性。與骨膜蛋白水平高的那些個(gè)體相比，與攜帶保護(hù)性snp的參比水平相比而言骨膜蛋白水平低的個(gè)體較不易患哮喘(即，較低比值比)(圖6)。但是，與攜帶常見變體的個(gè)體相比，兩個(gè)組均較不易患哮喘。實(shí)施例3.血清sst2水平與il-33軸遺傳易感性因素的關(guān)聯(lián)性為了借助哮喘的il-33軸遺傳易感性因素的關(guān)聯(lián)性，研究sst2外周血水平是否與il-33途徑活性相關(guān)，我們擴(kuò)展了健康供體中血清sst2水平與il1rl1遺傳變體相關(guān)的先前研究結(jié)果(實(shí)施例1中描述)并且測量了來自臨床研究bobcat(jia等人,j.allergyclin.immunol.130:647-654,2012)、milly(corren等人,n.engl.j.med.365:1088-1098,2011)和costa(jeffrey等人,c101.allergicairwayinflammationandhyper-responsiveness:novelmechanismsandtherapyamericanthoracicsociety；2015.p.a5168-a)的760名充分表征的中度至重度哮喘者中基線時(shí)的血清sst2水平。利用前述的哮喘發(fā)現(xiàn)集合(ramirez-carrozzi等人,j.allergyclin.immunol.135:1080-1083,2015)，我們掃描了先前鑒定為哮喘風(fēng)險(xiǎn)基因座的il33基因座(參見，例如，moffatt等人,n.engl.j.med.363:1211-1221,2010)并且將rs4742165(seqidno:6)依據(jù)p-值(or＝1.71；p＝5.26x10-4)鑒定為該基因座中的頂級snp。上文moffatt等人中鑒定的snp(rs1342326；seqidno:7)不在我們的數(shù)據(jù)集中并且最強(qiáng)的指標(biāo)與疾病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)，然而，這個(gè)snp與rs1342326的r2(r2＝0.66)低于常用來鑒定強(qiáng)力連鎖型snp的閾值(r2>0.8)(moffatt等人,上文)。因此，我們用哮喘血清sst2進(jìn)行rs3771166(seqidno:8)和rs4742165(seqidno:6)的表達(dá)數(shù)量性狀連鎖(eqtl)分析，以評估它們的聯(lián)合遺傳效應(yīng)。il1rl1和il33分別位于第2號和第9號染色體上，從而它們彼此完全獨(dú)立。圖7a和圖7b中分別表示依據(jù)基因型rs3771166和rs4742165和性別的血清sst2的觀測分布和匯總統(tǒng)計(jì)。如先前報(bào)道，男性中血清sst2中位值水平較高(ramirez-carrozzi等人,j.allergyclin.immunol.135:1080-1083,2015和ho等人,j.clin.invest.123:4208-4218,2013)。此外，血清sst2中位值水平隨增加的次要等位基因計(jì)數(shù)的基因型而增加。針對性別修正，以rs3771166和rs4742165基因型進(jìn)行l(wèi)og2變換的血清sst2水平的多重回歸用來評估這些snp以同時(shí)預(yù)測血清sst2水平的強(qiáng)度和顯著性。全部項(xiàng)均是統(tǒng)計(jì)顯著的(p<0.05，anovaf-檢驗(yàn))，這表明rs4742165預(yù)測血清sst2水平，甚至在考慮rs3771166后也是如此?；蛐皖A(yù)測性的幅度和變異度由血清sst2最小二乘均數(shù)(lsmean)和標(biāo)準(zhǔn)誤的曲線代表(圖7c)。rs4742165的遺傳效應(yīng)的幅度大于rs3771166大約1.6倍。對于rs4742165和rs3771166的每個(gè)次要等位基因計(jì)數(shù)，可溶性st2水平分別增加23％和14％。如與女性受試者相比，男性中血清sst2水平高43％。il-33是肥大細(xì)胞和組2天然淋巴樣細(xì)胞(ilc2)中產(chǎn)生2型細(xì)胞因子(例如，il-13)的強(qiáng)力刺激物(nagarkar等人,j.allergyclin.immunol.136:202-205,2015)。因此，我們評估了血清骨膜蛋白、呼出一氧化氮分?jǐn)?shù)(feno)和血液嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(各自是哮喘者中預(yù)測對il-13阻斷作用響應(yīng)的2型生物標(biāo)志物(arron等人,ann.am.thorac.soc.10(suppl):s206-213,2013))與血清sst2水平的配對關(guān)系(圖8)。有趣地，在血清sst2和每個(gè)2型生物標(biāo)志物之間未觀察到相關(guān)性(spearmanρ評估值為-0.15至-0.078)。這些數(shù)據(jù)表明，與sst2相關(guān)的生物學(xué)可以在2型高哮喘和2型低哮喘中均發(fā)揮作用。這些數(shù)據(jù)展示了血清sst2水平與il33-相關(guān)哮喘風(fēng)險(xiǎn)之間的積極聯(lián)系，這表明sst2可能是哮喘中il-33軸活性的生物標(biāo)志物并且可以在預(yù)測包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(如抗il-33抗體)的il-33軸靶向療法的臨床反應(yīng)及測量其藥效動(dòng)力學(xué)作用中具有實(shí)用性。方法生物標(biāo)志物通過elisa(#dst200,r&dsystems,quantikine)測量sst2。在cobase601分析儀(rocheprofessionaldiagnostics，彭茨貝格，德國)上使用骨膜蛋白測定法，通過免疫測定法測量血清骨膜蛋白，如先前報(bào)告(jia等人,j.allergyclin.immunol.130:647-654,2012)。使用niox裝置(aerocrine,solna,瑞典)測量feno。將血液嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在中心實(shí)驗(yàn)室的自動(dòng)化血液學(xué)分析儀上作為全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(cbc)的部分評估。統(tǒng)計(jì)學(xué)r軟件(rcoreteam.r:alanguageandenvironmentforstatisticalcomputing)用于繪圖和分析。spearman秩相關(guān)性用來評估基線生物標(biāo)志物水平的相關(guān)性。表達(dá)數(shù)量性狀連鎖(eqtl)如前述進(jìn)行(stranger等人,nat.genet.39:1217-1224,2007)。多元線性回歸用來將log2變換的血清sst2水平相對于基因型rs4742165(seqidno:6)和rs3771166建模，針對性別修正。通過f-檢驗(yàn)確定模型各項(xiàng)的顯著性。基因型分型如上文實(shí)施例1中所述那樣對哮喘病例作基因分型。實(shí)施例4.與il-33軸遺傳易感性因素高度連鎖不平衡的snphapmap(國際hapmap聯(lián)盟，nature437(7063):1299-1320,2005)連鎖不平衡(ld)數(shù)據(jù)和1000基因組數(shù)據(jù)集(mcvean等人,nature.491:56-65,2012)用來鑒定與實(shí)施例1和3中所述的il-33軸遺傳易感性因素(選擇的snp)高ld的snp。與選擇的snprs4988956(seqidno:1)；rs10204137(seqidno:2)；rs10192036(seqidno:3)；rs10192157(seqidno:4)；rs10206753(seqidno:5)和/或rs4742165(seqidno:6)高ld的snp，如表3和表4中給出的那些，充當(dāng)了可作為il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘)的生物標(biāo)志物使用的替代性snp。在這些選擇的或替代性snp處的基因型可以用于診斷方法中以確定患者是否面臨增加的il-33介導(dǎo)型疾病(例如，哮喘)風(fēng)險(xiǎn)。另外，具有替代性snp的等同等位基因的患者可能響應(yīng)于包含il-33軸結(jié)合拮抗劑(例如，抗il-33抗體或st2結(jié)合拮抗劑(例如，st2-fc蛋白))的療法。相對于表3和表4中描述的snp，群體中的次要等位基因一般是等同等位基因，不過在一些情況下群體中的主要等位基因可能是等同等位基因。本領(lǐng)域的常規(guī)方法可以用來確認(rèn)表3和表4中列出的snp的給定等位基因是否為等同等位基因。hapmap樣品基于血統(tǒng)分離，以鑒定血統(tǒng)特異性ldsnp。這些群體劃分成幾個(gè)類別：(1)asw(美國西南部的非洲血統(tǒng))、lwk(肯尼亞webuye的luhy)、mkk(肯尼亞kinyawa的馬賽人)和yri(尼日利亞伊巴丹的約魯巴人；西非)；(2)ceu(來自ceph中心的具有北歐和西歐血統(tǒng)的猶他州居民)和tsi(意大利的托斯卡納人)；(3)chb(中國北京的漢族中國人)、chd(科羅拉多州丹佛大都會(huì)的中國人)和jpt(日本東京的日本人)；和(4)gih(德克薩斯州休斯頓的gujarati印第安人)和mex(加利福尼亞州洛杉磯的墨西哥血統(tǒng))。在不同血統(tǒng)內(nèi)部，對rs4988956(seqidno:1)或者rs4742165(seqidno:6)周圍區(qū)域內(nèi)的snp評定ld并且如果d’值大于或等于0.6，則包括在內(nèi)。存在這樣的snp子集，其中l(wèi)d信息在hapmap數(shù)據(jù)中可獲得，但等位基因頻率數(shù)據(jù)不可獲得。對于這些snp，使用來自1000基因組計(jì)劃(1000gp)信息。在表3和表4中，用標(biāo)簽“1000gp”在列“freq源”中指示這些snp。對于表3和表4中遺失hapmap等位基因頻率的snp，使用以下標(biāo)簽：對于ceu血統(tǒng)，這顯示為“eur_maf”并且來自1000基因組i期聯(lián)合歐洲群體中snp的次要等位基因和頻率。對于亞洲群體，這顯示為“asn_maf”并且來自1000基因組i期聯(lián)合亞洲群體中snp的次要等位基因和頻率。對于yri血統(tǒng)，這顯示為“afr_maf”并且來自1000基因組i期聯(lián)合非洲人群中snp的次要等位基因和頻率。表3顯示與rs4988956(seqidno:1)連鎖不平衡的snp。因?yàn)閞s4988956(seqidno:1)、rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)和rs10206753(seqidno:5)均是100％連鎖的，所以表3中的snp也與rs10204137(seqidno:2)、rs10192036(seqidno:3)、rs10192157(seqidno:4)和rs10206753(seqidno:5)連鎖不平衡。表4顯示與rs4742165(seqidno:6)連鎖不平衡的snp。表3和表4中使用的術(shù)語定義如下：(1)血統(tǒng)或“anc”指用來確定r2值和d’值的群體的血統(tǒng)；(2)“l(fā)d_snp”指與il-33軸遺傳易感性snprs4988956(seqidno:1)(相對于表3而言)和rs4742165(seqidno:6)(相對于表4而言)呈ld的snp(rsid命名來自ncbidbsnp第137版(2012年6月6日))；(3)chr指ld_snp的染色體位置(基因組版hg19；ucschg19基因組組裝；2009年2月)；(4)bp指ld_snp的dna堿基對位置(基因組版hg19；ucschg19基因組組裝；2009年2月)；(5)“rsq”指snp和ld_snp的il-33軸遺傳易感性的r平方(r2)值；“dprime”指snp和ld_snp的il-33軸遺傳易感性的d′值；(6)“l(fā)dsource”指從中獲得給定ld_snp的ld數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫；(7)“freqsource”指從中獲得給定ld_snp的等位基因頻率數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫(即，hapmap或1000gp)；(8)“a1”指ld_snp的等位基因1；(9)a1_freq指ld_snp的等位基因1的等位基因頻率；(10)a2指ld_snp的等位基因2；(11)“a2freq”指ld_snp的等位基因2的等位基因頻率；和(12)alleles指ld_snp的等位基因。其他實(shí)施方案雖然已經(jīng)出于清晰理解的目的，以說明和舉例方式某種程度地詳細(xì)描述了前述發(fā)明，但是這些說明和例子不應(yīng)當(dāng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。本文中援引的全部專利和科學(xué)文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過引用方式明確地完整并入。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12