本發(fā)明涉及一種由特定的x射線粉末衍射圖定義的苯并咪唑衍生物的新型結(jié)晶形式及其制備方法。
背景技術(shù)：
：通常，當(dāng)藥物以包括非晶形式、一種或多種結(jié)晶形式等的各種形式存在時(shí)，在本領(lǐng)域中顯而易見的是，藥學(xué)上重要的因素(例如溶解度、溶出特性和生物利用度)可以隨它們形式而改變。特別地，在可以存在光學(xué)異構(gòu)體的化合物中，每種異構(gòu)體不僅在物理化學(xué)性質(zhì)上具有差異，而且在藥理活性和毒性方面也可能表現(xiàn)出差異。因此，以高純度制造和/或分離具有高藥理活性和低毒性的光學(xué)異構(gòu)體是非常重要的。具體地，關(guān)于多晶型形式，如果由于多晶型形式發(fā)生變化而在整個(gè)制劑程序完成時(shí)混合多種類型的結(jié)晶形式，則可能導(dǎo)致最終藥物的藥物性質(zhì)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致無法預(yù)期的藥代動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。因此，獲得純的單晶形式的化合物是非常重要的，以確保藥物的再現(xiàn)性。此外，在從各種結(jié)晶形式或結(jié)晶形式和非結(jié)晶形式之間進(jìn)行選擇時(shí)，非結(jié)晶形式由于其通常的高溶解度而具有增加藥物功效和表現(xiàn)出速效性的優(yōu)點(diǎn)。然而，非結(jié)晶形式由于不穩(wěn)定性而具有保質(zhì)期短和難以調(diào)節(jié)藥物的釋放速度和血中濃度的缺點(diǎn)。相比之下，結(jié)晶形式雖然溶解度低，并因此每單位重量的生物利用度低，但具有確保穩(wěn)定性和制備能夠長(zhǎng)效釋放的制劑的優(yōu)點(diǎn)。因此，由于結(jié)晶形式比非結(jié)晶形式具有更高的穩(wěn)定性和更低的溶解度，當(dāng)穩(wěn)定性被賦予最高優(yōu)先級(jí)時(shí)，有必要犧牲溶解度，而當(dāng)首先考慮溶解度時(shí)可能會(huì)犧牲穩(wěn)定性，因此在如何同時(shí)滿足穩(wěn)定性和溶解度上難以做出決定。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：技術(shù)問題本發(fā)明人為了出于制劑目的利用作為已知具有酸泵抑制活性的苯并咪唑衍生物之一的4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺(以下稱為“化學(xué)式1的化合物”)，已經(jīng)努力開發(fā)了具有長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性和工業(yè)實(shí)用性的化合物形式。作為結(jié)果，發(fā)現(xiàn)上述化合物的具有特定x射線粉末衍射圖的結(jié)晶形式a在長(zhǎng)期光應(yīng)力條件下也不改變性質(zhì)，吸濕性低，并且靜電誘導(dǎo)能力極低，因此有利于被制劑化，并且由于晶體本身的優(yōu)異穩(wěn)定性，其對(duì)于化合物的長(zhǎng)期儲(chǔ)存是非常有用的，從而完成了本發(fā)明。[化學(xué)式1]技術(shù)方案本發(fā)明的目的是提供一種容易制備并具有優(yōu)異穩(wěn)定性的化學(xué)式1的化合物的新型結(jié)晶形式。有益效果與非結(jié)晶化合物相比，本發(fā)明的由下述化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a在長(zhǎng)期光應(yīng)力條件下也不改變特性，吸濕性低，并且靜電誘導(dǎo)能力極低，因此有利于被制劑化，并且由于晶體本身的優(yōu)異穩(wěn)定性，其對(duì)于化合物的長(zhǎng)期儲(chǔ)存是非常有用的。附圖說明圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式的化學(xué)式1的化合物的新型結(jié)晶形式a的x射線衍射圖。圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式的化學(xué)式1的化合物的新型結(jié)晶形式a的ir光譜。圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式的化學(xué)式1的化合物的新型結(jié)晶形式a通過dsc(差示掃描量熱法)而形成的溫譜圖。具體實(shí)施方式為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種由下列化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a，在x射線粉末衍射圖中，其在衍射角為8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°和31.6°(2θ±0.2°)處具有峰。[化學(xué)式1]在本發(fā)明中提供的新型結(jié)晶形式可以如下文所述進(jìn)一步說明。例如，由化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a的特征在于，在利用差示掃描量熱法測(cè)量時(shí)，其在220℃至225℃的溫度下具有吸熱峰。此外，由化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a的特征在于，在ir光譜中，其在832cm-1、1071cm-1、1127cm-1、1326cm-1、1403cm-1、1440cm-1、1598cm-1、2934cm-1、3062cm-1和3124cm-1處具有特征吸收峰。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備由化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a的方法，其包括：將任意形式的由化學(xué)式1表示的化合物懸浮于乙腈或水中；加熱所得溶液然后并攪拌1小時(shí)至24小時(shí)；以及將所得溶液冷卻至室溫，然后攪拌1小時(shí)至48小時(shí)以使晶體熟化。其中，加熱然后攪拌的步驟可以通過將溫度升高到50℃至120℃來進(jìn)行。另一方面，本發(fā)明提供了一種制備由化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a的方法，其包括：將任意形式的由化學(xué)式1表示的化合物溶解在c1-4醇或丙酮中；向所得溶液中加入抗溶劑使該化合物結(jié)晶化；以及在室溫下攪拌6小時(shí)至24小時(shí)以使晶體熟化。其中，c1-4醇可以是甲醇，并且抗溶劑可以是水或異丙醚，但不限于此。本文所用的術(shù)語“抗溶劑”是指對(duì)目標(biāo)化合物表現(xiàn)出低溶解度或不溶性的溶劑，并且可以通過將抗溶劑加入溶解有目標(biāo)化合物的溶液中來沉淀目標(biāo)化合物。因此，在制備本發(fā)明的結(jié)晶形式a的方法中，考慮到溶劑類型和化合物在溶劑中的溶解度等，可以通過向已溶解有化合物的溶液中加入適當(dāng)?shù)目谷軇﹣韺?shí)現(xiàn)化合物的結(jié)晶化。其中產(chǎn)生的晶體可以具有上述x射線粉末衍射圖、吸熱峰和/或ir特征吸收峰。此外，為了通過移除雜質(zhì)、剩余溶劑等來獲得高純度的產(chǎn)品，該方法還包括過濾或干燥。過濾和/或干燥可以使用本領(lǐng)域已知的方法而不受限制。實(shí)施例在下文中，將參考以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，這些實(shí)施例僅用于說明目的，本發(fā)明不應(yīng)受這些實(shí)施例的限制。實(shí)施例1：使用乙腈制備結(jié)晶形式a將50g(-)-4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺加入到400ml乙腈中，加熱混合溶液至其內(nèi)部溫度達(dá)到60℃。將混合溶液在相同溫度下攪拌3小時(shí)，然后緩慢冷卻至室溫。通過攪拌混合溶液另外3小時(shí)使晶體熟化，并將所得固體過濾。將收獲的固體在40℃下真空干燥，得到45g目標(biāo)化合物，即化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a(產(chǎn)率：90％，熔點(diǎn)：222±3℃)。實(shí)施例2：使用甲醇制備結(jié)晶形式a將50g(-)-4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺加入到100ml甲醇中并溶解。將混合溶液緩慢滴加到900ml純凈水中使化合物結(jié)晶化。通過在室溫下攪拌混合溶液12小時(shí)使晶體熟化，并將所得固體過濾。將收獲的固體在40℃下真空干燥，得到46g目標(biāo)化合物，即化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a(產(chǎn)率：92％，熔點(diǎn)：222±3℃)。實(shí)施例3：使用純凈水制備結(jié)晶形式a將50g(-)-4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺加入到250ml純凈水中，加熱混合溶液至其內(nèi)部溫度達(dá)到100℃。將混合溶液在相同溫度下攪拌12小時(shí)，然后緩慢冷卻至室溫。通過攪拌混合溶液另外36小時(shí)使晶體熟化，并將所得固體過濾。將收獲的固體在40℃下真空干燥，得到49g目標(biāo)化合物，即化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a(產(chǎn)率：98％，熔點(diǎn)：222±3℃)。實(shí)施例4：使用丙酮制備結(jié)晶形式a將50g(-)-4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺加入到250ml丙酮中并溶解。將混合溶液緩慢滴加到500ml異丙醚中使化合物結(jié)晶化。通過在室溫下攪拌混合溶液12小時(shí)使晶體熟化，并將所得固體過濾。將收獲的固體在40℃下真空干燥，得到45g目標(biāo)化合物，即化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a(產(chǎn)率：90％，熔點(diǎn)：222±3℃)。比較例1：制備非結(jié)晶化合物根據(jù)日本授權(quán)專利第4481344號(hào)公開的實(shí)施例2的方法制備非結(jié)晶化合物1。實(shí)驗(yàn)例1：結(jié)晶形式a的x射線衍射光譜分析為了對(duì)根據(jù)上述實(shí)施例1至4制備的4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺的結(jié)晶形式a進(jìn)行x射線粉末衍射分析，使用stoe公司的掠入射衍射測(cè)定裝置(x射線波長(zhǎng)：至掃描速度/秒：0.02)測(cè)定和分析光譜，其結(jié)果如圖1所示。具體地，確認(rèn)了實(shí)施例1至4中制備的本發(fā)明的4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺的結(jié)晶形式a在x射線衍射圖中至少在衍射角為8.1°、10.0°、12.6°、14.9°、15.6°、16.5°、17.2°、19.6°、23.1°、24.2°、28.1°、30.2°和31.6°(2θ±0.2°)處都具有特征峰(圖1)。實(shí)驗(yàn)例2：結(jié)晶形式a的ir光譜分析對(duì)實(shí)施例1至4中制備的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a進(jìn)行ir光譜分析。使用傅立葉紅外光譜儀(bruker公司)進(jìn)行光譜測(cè)量和分析，其結(jié)果如圖2所示。從圖2中可以看出，確認(rèn)本發(fā)明的實(shí)施例1至4中制備的化學(xué)式1的化合物的所有結(jié)晶形式a在ir光譜中在832cm-1、1071cm-1、1127cm-1、1326cm-1、1403cm-1、1440cm-1、1598cm-1、2934cm-1、3062cm-1和3124cm-1處具有特征吸收峰。實(shí)驗(yàn)例3：結(jié)晶形式a的差式掃描量熱法對(duì)實(shí)施例1至4中制備的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a進(jìn)行差式掃描量熱法(dsc)。使用tainstruments公司的dsc熱分析儀分析dsc熱分析圖，其結(jié)果如圖3所示。從結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明的實(shí)施例1至4中制備的化學(xué)式1的化合物的所有結(jié)晶形式a在220℃至225℃的溫度下具有吸熱峰。從上述實(shí)驗(yàn)例可以確認(rèn)，實(shí)施例1至4中制備的化學(xué)式1的化合物的所有結(jié)晶形式a具有相同的特性。因此，在下列實(shí)驗(yàn)例中代表性地使用實(shí)施例1中制備的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)例4：在光應(yīng)力條件下的結(jié)晶形式a的穩(wěn)定性試驗(yàn)為了檢查實(shí)施例1中制備的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a在光應(yīng)力條件下的穩(wěn)定性，將化合物暴露于給定的測(cè)試條件下(即1200000lux以上和200w/m2以上)，并測(cè)量其外觀、光學(xué)純度和雜質(zhì)含量的變化。另外，用肉眼觀察顏色的變化，結(jié)果示于下表1中。[表1]如表1所示，與非結(jié)晶形式相比，化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a顯示出優(yōu)異的光學(xué)純度。此外，即使在暴露于光應(yīng)力條件下4周后，仍未在晶體形式a中檢測(cè)到光學(xué)異構(gòu)體，即保持100％的光學(xué)純度，而光學(xué)異構(gòu)體的含量在非結(jié)晶形式增加至10倍以上，從而顯著降低其光學(xué)純度。此外，當(dāng)用肉眼觀察時(shí)，非結(jié)晶形式顯示為純化合物的白色，但由于暴露于光而逐漸變黃，而在相同條件下在結(jié)晶形式a中沒有觀察到顯著的顏色變化。此外，結(jié)晶形式a其自身和在光應(yīng)力條件下處理4周后都顯示雜質(zhì)的含量保持在0.1％(這是藥物批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)值)以下，而非結(jié)晶形式顯示化合物自身的雜質(zhì)含量為0.16％，高于前述標(biāo)準(zhǔn)值，其雜質(zhì)的含量在暴露于光4周后增加至3倍以上。從這些結(jié)果可以看出，考慮到從制造到分銷到客戶的常規(guī)藥物需要一年以上的保質(zhì)期，光學(xué)純度和雜質(zhì)含量變化在兩種形式之間將會(huì)有明顯的差異。該結(jié)果表明，根據(jù)本發(fā)明的4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺的結(jié)晶形式a與比較例1中制備的非結(jié)晶形式的相同化合物相比具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)例5：結(jié)晶形式a的吸濕性試驗(yàn)具有低吸濕性的化合物在制備制劑中是有利的，并且也有利于儲(chǔ)存。此外，具有高吸濕性的化合物難以被制劑化，即使制劑化成功地實(shí)現(xiàn)也難以獲得可重現(xiàn)的結(jié)果。在這方面，測(cè)量4-[((4s)-5,7-二氟-3,4-二氫-2h-色烯-4-基)氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺的結(jié)晶形式a的吸濕性，并與非結(jié)晶化合物的吸濕性進(jìn)行比較，結(jié)果示于下表2中。[表2]如表2所示，初期階段的非結(jié)晶化合物的吸濕性為1.32，4周后測(cè)定的吸濕性隨著相對(duì)濕度的增加而明顯增加。相比之下，結(jié)晶形式a化合物本身沒有顯示任何吸濕性，但分別在33％、75％和93％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存4周后，其吸濕性稍微增加，但這些值仍然低至0.3以下，相當(dāng)于非結(jié)晶化合物的5％至9％。從這些結(jié)果可以確認(rèn)，化合物的結(jié)晶形式a具有比非結(jié)晶形式的相同化合物顯著更低的吸濕性，因此可用于制備制劑和儲(chǔ)存。實(shí)驗(yàn)例6：結(jié)晶形式a的靜電誘導(dǎo)試驗(yàn)考慮到在制藥技術(shù)條件下，特別是在常規(guī)工業(yè)生藥的藥理?xiàng)l件下，靜電誘導(dǎo)性高的材料通常難以處理，也不容易實(shí)現(xiàn)為具有均勻含量的藥物，檢測(cè)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a的靜電誘導(dǎo)性，并將其與非結(jié)晶形式的相同化合物的靜電誘導(dǎo)性進(jìn)行比較，結(jié)果示于下表3中。[表3]*卡爾指數(shù)(ci)：≤30值-流動(dòng)性好如表3所示，與非結(jié)晶化合物相比，本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a顯示具有較高的堆積密度(bd)和振實(shí)密度(td)。通過以下等式從這些參數(shù)獲得的ci值在24％至29％的范圍內(nèi)，遠(yuǎn)低于非結(jié)晶化合物的41％至42％的ci值，因此確認(rèn)了本發(fā)明的化學(xué)式1化合物的結(jié)晶形式a與非結(jié)晶化合物相比，具有顯著更低的靜電誘導(dǎo)性和優(yōu)異的流動(dòng)性。ci＝100×(1-bd/td)從上述可知，與由于其低密度和高靜電導(dǎo)電性而難以被制劑化的非結(jié)晶化合物相比，本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的結(jié)晶形式a具有降低的靜電誘導(dǎo)性和改善的流動(dòng)性，因此提高在被制劑化時(shí)的制備便利性，并且具有有利的物理化學(xué)性質(zhì)以提高被制劑化期間的含量均勻性。實(shí)驗(yàn)例7：結(jié)晶形式a的結(jié)晶穩(wěn)定性試驗(yàn)最后，進(jìn)行結(jié)晶穩(wěn)定性試驗(yàn)來檢查結(jié)晶形式本身的穩(wěn)定性，結(jié)果示于下表4中。[表4]api形式結(jié)晶形式dsc(℃)初始階段結(jié)晶形式a223四周后結(jié)晶形式a223如表4所示，由化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a在嚴(yán)酷的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件(60±2℃，80±5％rh)下進(jìn)行4周處理后也與初始相同地顯示出將結(jié)晶形式a保持為活性藥物成分(api)的形式。這表明即使在長(zhǎng)期儲(chǔ)存之后，由化學(xué)式1表示的化合物的結(jié)晶形式a也能保持其物理化學(xué)性質(zhì)而沒有任何結(jié)晶特性的變化，因此具有能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前第1頁12