發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及式(i)的酰氨基噻二唑衍生物、其藥物組合物并且涉及它們用于制備用于治療和/或預(yù)防煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相關(guān)的病癥，如心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、炎性病癥和癌癥的藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及可用于制備用于調(diào)節(jié)，特別是抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)的活性或功能藥物制劑的酰氨基噻二唑衍生物。

發(fā)明背景

nadph氧化酶(nox)為將電子傳遞過(guò)生物膜的蛋白質(zhì)。一般而言，電子受體為氧且電子傳遞反應(yīng)產(chǎn)物為超氧化物。nox酶的生物功能由此為由氧生成活性氧物質(zhì)(ros)?；钚匝跷镔|(zhì)(ros)為氧衍生的小分子，包括氧自由基(超氧陰離子[^●o2^-]，氫氧基[ho^●]，過(guò)氧基[roo^●]，烷氧基[ro^●]和氫過(guò)氧基[hoo^●])和某些為氧化劑和/或易于轉(zhuǎn)化成自由基的非-自由基。含氮的氧化劑，諸如一氧化氮也稱作活性氮物類(rns)。ros生成一般為從超氧化物產(chǎn)生開(kāi)始的反應(yīng)級(jí)聯(lián)。超氧化物自發(fā)地、特別是在低ph下快速歧化成或被超氧化物歧化酶催化成過(guò)氧化氫。ros生成級(jí)聯(lián)中的其它要素包括超氧化物與一氧化氮反應(yīng)生成過(guò)氧亞硝酸鹽，過(guò)氧化物酶-催化的由過(guò)氧化氫形成次氯酸和鐵-催化的芬頓(fenton)反應(yīng)，從而生成氫氧自由基。

ros與大量分子(包括其它無(wú)機(jī)小分子以及dna，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，碳水化合物和核酸)發(fā)生劇烈相互作用。該起始反應(yīng)可以生成第二種自由基，由此使?jié)撛谛該p傷倍增。ros不僅涉及細(xì)胞損傷和殺傷病原體，而且涉及大量實(shí)際上在所有細(xì)胞和組織中的可逆調(diào)節(jié)過(guò)程。然而，盡管ros在調(diào)節(jié)基礎(chǔ)生理過(guò)程方面具有重要性，但是ros產(chǎn)生還可以不可逆轉(zhuǎn)地破壞或改變靶分子的功能。因此，越來(lái)越多地將ros鑒定為損害生物有機(jī)體的主要貢獻(xiàn)者，即所謂的“氧化性應(yīng)激”。

在炎癥過(guò)程中，nadph氧化酶為炎癥條件下血管細(xì)胞中ros產(chǎn)生的最重要來(lái)源之一(thabut等，2002，j.biol.chem.，277：22814-22821)。

在肺中，組織持續(xù)暴露于通過(guò)代謝反應(yīng)(例如通過(guò)線粒體呼吸或募集的炎癥細(xì)胞活化)內(nèi)源性生成或在空氣中(例如香煙煙氣或空氣污染物)外源性生成的氧化劑。此外，與其它組織相比持續(xù)暴露至高氧張力的肺具有可觀的表面積和供血，并且特別易感于ros介導(dǎo)的損傷(brigham，1986，chest，89(6)：859-863)。已經(jīng)描述了在肺內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的nadph氧化酶-依賴性ros生成。認(rèn)為nadph氧化酶活化作為對(duì)刺激(物)的響應(yīng)參與呼吸病癥，諸如肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展和肺血管收縮的增強(qiáng)(djordjevic等，2005，arterioscler.thromb.vasc.biol.，25，519-525；liua等，2004，am.j.physiol.lung，cell.mol.physiol.，287：l111-118)。此外，肺纖維化的特征在于肺部炎癥和ros過(guò)度生成。

作為巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的破骨細(xì)胞在骨更新(例如骨質(zhì)吸收)中起關(guān)鍵作用，通過(guò)nadph氧化酶-依賴性機(jī)制生成ros(yang等，2002，j.cell.chem.84，645-654)。

已知糖尿病增加人和動(dòng)物的氧化性應(yīng)激(例如ros通過(guò)葡萄糖自動(dòng)氧化的生成增加)，并且據(jù)稱氧化性應(yīng)激增加在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展中起重要作用。已經(jīng)表明在糖尿病型大鼠的中央視網(wǎng)膜中過(guò)氧化物局部化增加和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞中nadph氧化酶活性區(qū)域相同(ellis等，2000，freerad.biol.med.，28：91-101)。此外，提示控制線粒體和/或炎癥中的氧化性應(yīng)激(ros)可以是治療糖尿病的有益手段(pillarisetti等，2004，expertopin.ther.targets，8(5)：401-408)。

ros一般還強(qiáng)烈涉及動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)胞增殖、高血壓和再灌注損傷心血管疾患的發(fā)病機(jī)制(cai等，2003，trendspharmacol.sci.，24：471-478)。ros不僅誘導(dǎo)例如動(dòng)脈壁上因動(dòng)脈粥樣硬化而使所有危險(xiǎn)因素增加的超氧化物產(chǎn)生，而且ros誘導(dǎo)許多“致動(dòng)脈粥樣硬化的”體外細(xì)胞應(yīng)答。在血管細(xì)胞中ros形成的重要后果在于消耗一氧化氮(no)。no抑制血管疾病發(fā)生，且no損耗在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中相當(dāng)重要。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了球囊損傷后血管壁上的nadph氧化酶活性增加(shi等，2001，throm.vasc.biol.，2001，21，739-745)。

認(rèn)為氧化性應(yīng)激或自由基損傷還為神經(jīng)變性疾病中的主要誘發(fā)因素。這類損傷可以包括線粒體異常，神經(jīng)元脫髓鞘，細(xì)胞凋亡，神經(jīng)元死亡和認(rèn)知性能下降，從而可能導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性病癥發(fā)生(nunomura等，2001，j.neuropathol.exp.neurol.，60：759-767；girouard，2006，j.appl.physiol.100：328-335)。

此外，已經(jīng)在大量物種中證實(shí)精液生成ros并且提示這歸因于精子內(nèi)的nadph氧化酶(vernet等，biol.reprod.，2001，65：1102-1113)。提示過(guò)度ros生成涉及精液病理學(xué)情況，包括男性不育，并且還涉及某些陰莖病癥和前列腺癌。

已表明通過(guò)由于nadph氧化酶的活性氧物質(zhì)產(chǎn)生的氧化性應(yīng)激對(duì)慢性心理社會(huì)應(yīng)激的大鼠模型中的神經(jīng)病理學(xué)改變負(fù)責(zé)并且參與精神障礙和社會(huì)分離過(guò)程。

此外，已表明ros與增加的有絲分裂速率、血管生成、腺癌細(xì)胞遷移和細(xì)胞分化有關(guān)(lambeth等，2008，semin.immunopathol.，2008，30，339-363)，并且已表明nox抑制劑能夠以抗vegfr2抗體(dc101)類似的程度減少治療模型中的腫瘤血管化(腫瘤血管生成)和腫瘤生長(zhǎng)(garrido-urbani，2011，plosone，6(2))。

nadph氧化酶為由膜結(jié)合細(xì)胞色素b558結(jié)構(gòu)域和三種胞質(zhì)的蛋白質(zhì)亞單位p47phox，p67phox和小gtpaserac構(gòu)成的多-亞單位酶。已經(jīng)鑒定了nox酶的7個(gè)亞型，包括nox1，nox2，nox3，nox4，nox5，duox1和duox2(leto等，2006，antioxidredoxsignal，8(9-10)：1549-61；cheng等，2001，gene，16；269(1-2)：131-40)。

尤其是，已發(fā)現(xiàn)由于nox1亞型的過(guò)度血管和結(jié)腸上皮ros生成強(qiáng)烈參與廣泛的疾病、許多疾病狀態(tài)的發(fā)生和進(jìn)展，包括心血管疾病，特別是高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化，神經(jīng)變性疾病，肝纖維化，癌癥，特別是結(jié)腸癌，缺血性疾病，特別是缺血性視網(wǎng)膜病變和瘤形成。

已發(fā)現(xiàn)由于nox家族的nox1成員的ros產(chǎn)生對(duì)于形成細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)降解性富肌動(dòng)蛋白細(xì)胞結(jié)構(gòu)(稱為侵襲性偽足)是必要的。開(kāi)發(fā)模擬nox1活化劑noxa1的推定活化結(jié)構(gòu)域的肽作為nox-1抑制劑，并且描述為能夠減弱內(nèi)皮細(xì)胞遷移(rynayhossani等，2013，j.bio.chem.，288(51):36437-50)。已發(fā)現(xiàn)吩噻嗪的亞組2-乙酰基吩噻嗪(稱為ml171及其相關(guān)的2-(三氟甲基)-吩噻嗪)是有效阻斷nox1依賴性ros產(chǎn)生的nox1抑制劑。ml171還阻斷結(jié)腸癌細(xì)胞中的ecm降解性侵襲性偽足的ros依賴性形成(gianni等，2010，acschem.biol.，5(10):981:93)。另外，已發(fā)現(xiàn)nox1選擇性抑制是用于治療一系列缺血性視網(wǎng)膜病變的潛在策略(wilkinson-berka等，2014，antioxid.redoxsignal，20(17):2726-40)，因?yàn)橐褕?bào)道nox1介導(dǎo)缺血性視網(wǎng)膜病變中的血管損傷。最近，已開(kāi)發(fā)了nox1的肽抑制劑(wo2014/106649)用于治療和/或預(yù)防癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、血管生成和衰老，并且已開(kāi)發(fā)其它nox1抑制劑用于保護(hù)胰腺β細(xì)胞(wo2014/153227)。此外，最近確定nox1是對(duì)ros產(chǎn)生和急性肺損傷中的肺泡毛細(xì)血管屏障的細(xì)胞死亡的重要貢獻(xiàn)者，和nox1沉默防止ros產(chǎn)生和肺上皮細(xì)胞中的細(xì)胞死亡(carnesecchi等，2009，americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine；180(10):972-981)。

因此，來(lái)源于nox1的ros促成許多疾病的發(fā)病機(jī)理并且因此非常需要開(kāi)發(fā)活性藥物、臨床上有用的nox酶的抑制劑，尤其是對(duì)nox1選擇性的抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及新的分子，其可用于治療和/或預(yù)防煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相關(guān)的病癥，如心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、腎病、肝病、炎性病癥、癌癥、纖維化病癥、精神病病癥、血管生成、傳染性疾病和血管生成依賴性病況。值得注意的是，本發(fā)明涉及可用于抑制或降低細(xì)胞中的ros生成的新的分子。

本發(fā)明的第一方面提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和n如下文所定義。

本發(fā)明的第二方面涉及用作藥物的根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和n如下文所定義。

本發(fā)明的第三方面涉及藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物。

本發(fā)明的第四方面在于根據(jù)本發(fā)明的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病況：心血管病癥，呼吸病癥，代謝病癥，皮膚病癥，骨病癥，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的病況，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，纖維化病癥，精神病病癥，傳染性疾病，變應(yīng)性病癥，創(chuàng)傷，膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克，胃腸系統(tǒng)疾病或病癥，血管生成和血管生成依賴性病況和/或與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥。

本發(fā)明的第五方面涉及用于治療罹患選自以下的疾病或病況的患者的方法：心血管病癥，呼吸病癥，代謝病癥，皮膚病癥，骨病癥，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的病況，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，纖維化病癥，精神病病癥，傳染性疾病，變應(yīng)性病癥，創(chuàng)傷，膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克，胃腸系統(tǒng)疾病或病癥，血管生成和血管生成依賴性病況和/或與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥。所述方法包括對(duì)有此需要的患者給予式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和n如下文所定義。

本發(fā)明的第六方面涉及根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和n如下文所定義，其用于治療選自以下的疾病或病況：心血管病癥，呼吸病癥，代謝病癥，皮膚病癥，骨病癥，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的病況，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，纖維化病癥，精神病病癥，傳染性疾病，變應(yīng)性病癥，創(chuàng)傷，膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克，胃腸系統(tǒng)疾病或病癥，血管生成和血管生成依賴性病況和/或與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相關(guān)的其它疾病和病癥。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從下文的詳細(xì)描述中顯而易見(jiàn)。

發(fā)明詳述

以下段落提供了構(gòu)成根據(jù)本發(fā)明的化合物的各種化學(xué)部分的定義并且除非在定義中明確列出的定義提供更寬泛的定義，否則意在在本說(shuō)明書和權(quán)利要求中一致性地應(yīng)用它們。

術(shù)語(yǔ)“烷基”在單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)組合使用的情況下，包括直鏈或支化的c1-c20烷基，其是指具有1至20個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)由以下基團(tuán)示例：如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、四氫香葉基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。優(yōu)選地，這些包括c1-c9烷基，更優(yōu)選c1-c6烷基，特別優(yōu)選c1-c4烷基，同理其分別指具有1至9個(gè)碳原子的一價(jià)烷基，具有1至6個(gè)碳原子的一價(jià)烷基和具有1至4個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。特別是那些包括c1-c6烷基。

術(shù)語(yǔ)“烯基”在單獨(dú)或與其它術(shù)語(yǔ)組合使用的情況下，包括直鏈或支鏈的c2-c20烯基。它在任意可能位置可以具有任意可能數(shù)量的雙鍵，并且雙鍵的構(gòu)型可以是(e)或(z)構(gòu)型。該術(shù)語(yǔ)由以下基團(tuán)示例：如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、香葉基、1-癸烯基、1-十四烯基、1-十八烯基、9-十八烯基、1-二十烯基、和3,7,11,15-四甲基-1-十六烯基等。優(yōu)選地，這些包括c2-c8烯基，更優(yōu)選c2-c6烯基。尤其，特別優(yōu)選的是乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl)(-ch＝ch2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-ch2ch＝ch2)、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。

術(shù)語(yǔ)“炔基”在單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合使用的情況下，包括直鏈或支鏈的c2-c20炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能個(gè)數(shù)的三鍵。該術(shù)語(yǔ)由以下基團(tuán)示例：如可以具有2-20個(gè)碳和任選雙鍵的炔基，如乙炔基(-c≡ch)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-ch2c≡ch)、2-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。特別是，這些術(shù)語(yǔ)包括c2-c8炔基，更優(yōu)選c2-c6炔基等。優(yōu)選地，那些包括c2-c6炔基，其是指具有2至6個(gè)碳原子且具有至少1或2個(gè)炔基不飽和基團(tuán)位點(diǎn)的基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指c1-c12-烷基，優(yōu)選c1-c6-烷基，其中至少一個(gè)碳已被選自o、n或s的雜原子替換，包括2-甲氧基乙基等。

術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6至14個(gè)碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)，具有單環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，茚基、萘基)。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。

術(shù)語(yǔ)“c1-c6烷基芳基”是指具有c1-c6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。

術(shù)語(yǔ)“芳基c1-c6烷基”是指具有芳基取代基的c1-c6烷基，包括3-苯基丙基、芐基等。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指單環(huán)雜芳族，或雙環(huán)或三環(huán)稠合環(huán)雜芳族基團(tuán)。雜芳族基團(tuán)的特別實(shí)例包括任選經(jīng)取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫]苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3h-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫噸基或苯并喹啉基。

術(shù)語(yǔ)“c1-c6烷基雜芳基”是指具有c1-c6烷基取代基的雜芳基，包括甲基呋喃基等。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基c1-c6烷基”是指具有雜芳基取代基的c1-c6烷基，包括呋喃基甲基等。

術(shù)語(yǔ)“c2-c6烯基芳基”是指具有c2-c6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。

術(shù)語(yǔ)“芳基c2-c6烯基”是指具有芳基取代基的c2-c6烯基，包括苯基乙烯基等。

術(shù)語(yǔ)“c2-c6烯基雜芳基”是指具有c2-c6烯基取代基的雜芳基，包括乙烯基吡啶基等。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基c2-c6烯基”是指具有雜芳基取代基的c1-c6烯基，包括吡啶基乙烯基等。

術(shù)語(yǔ)“c3-c8-環(huán)烷基”是指3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，具有單環(huán)(例如，環(huán)己基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，降莰烷基)。c3-c8-環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基、降莰烷基等。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指根據(jù)上文所定義的c3-c8-環(huán)烷基，其中多至3個(gè)碳原子被選自o、s、nr的雜原子替換，r定義為氫或甲基。雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基等。

術(shù)語(yǔ)“c1-c6烷基c3-c8-環(huán)烷基”是指具有c1-c6烷基取代基的c3-c8-環(huán)烷基，包括甲基環(huán)戊基等。

術(shù)語(yǔ)“c3-c8-環(huán)烷基c1-c6烷基”是指具有c3-c8-環(huán)烷基取代基的c1-c6烷基，包括3-環(huán)戊基丙基等。

術(shù)語(yǔ)“c1-c6烷基雜環(huán)烷基”是指具有c1-c6烷基取代基的雜環(huán)烷基，包括4-甲基哌啶基等。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”是指具有雜環(huán)烷基取代基的c1-c6烷基，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。

術(shù)語(yǔ)“羧基”是指基團(tuán)-c(o)oh。

術(shù)語(yǔ)“羧基c1-c6烷基”是指具有羧基取代基的c1-c6烷基，包括2-羧基乙基等。

術(shù)語(yǔ)“?；笔侵富鶊F(tuán)-c(o)r，其中r包括h、“烷基”、優(yōu)選“c1-c6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“c3-c8-環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”，包括乙?；?。

術(shù)語(yǔ)“?；鵦1-c6烷基”是指具有?；〈腸1-c6烷基，包括2-乙酰基乙基等。

術(shù)語(yǔ)“酰基芳基”是指具有?；〈姆蓟?，包括2-乙酰基苯基等。

術(shù)語(yǔ)“?；趸笔侵富鶊F(tuán)-oc(o)r，其中r包括h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”，包括乙?；趸取?/p>

術(shù)語(yǔ)“?；趸鵦1-c6烷基”是指具有?；趸〈腸1-c6烷基，包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)-o-r，其中r包括“c1-c6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”或“雜芳基c1-c6烷基”。優(yōu)選的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基c1-c6烷基”是指具有烷氧基取代基的c1-c6烷基，包括甲氧基乙基等。

術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基”是指基團(tuán)-c(o)or，其中r包括“c1-c6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”或“雜烷基”。

術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基c1-c6烷基”是指具有烷氧羰基取代基的c1-c6烷基，包括2-(芐氧基羰基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指基團(tuán)-c(o)nrr’，其中r和r’獨(dú)立地是h、c1-c6烷基、芳基、雜芳基、“芳基c1-c6烷基”或“雜芳基c1-c6烷基”，包括n-苯基羰基等。

術(shù)語(yǔ)“氨基羰基c1-c6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2-(二甲氨基羰基)乙基，n-乙基乙酰氨基，n,n-二乙基-乙酰氨基等。

術(shù)語(yǔ)“?；被笔侵富鶊F(tuán)-nrc(o)r’，其中r和r’獨(dú)立地是h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”，包括乙酰氨基等。

術(shù)語(yǔ)“?；被鵦1-c6烷基”是指具有酰基氨基取代基的c1-c6烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“脲基”是指基團(tuán)-nrc(o)nr’r”，其中r、r’和r”獨(dú)立地是h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“c1-c6芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”并且其中r’和r”與它們所連接的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“脲基c1-c6烷基”是指具有脲基取代基的c1-c6烷基，包括2-(n’-甲基脲基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“氨基甲酸酯”是指基團(tuán)-nrc(o)or’，其中r和r’獨(dú)立地是“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“c1-c6烷基芳基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”并且任選r還可以是氫。

術(shù)語(yǔ)“氨基”是指基團(tuán)-nrr’，其中r和r’獨(dú)立地是h、“c1-c6烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“c1-c6烷基芳基”、“c1-c6烷基雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”并且其中r和r’與它們所連接的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“銨”是指帶正電的基團(tuán)-n⁺rr’r”，其中r、r’和r”獨(dú)立地是“c1-c6烷基”、“c1-c6烷基芳基”、“c1-c6烷基雜芳基”、“環(huán)烷基”或“雜環(huán)烷基”并且其中r和r’與它們所連接的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“銨烷基”是指具有銨取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鎓等。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘原子。

術(shù)語(yǔ)“磺酰氧基”是指基團(tuán)-oso2-r，其中r選自“c1-c6烷基”、用鹵素取代的“c1-c6烷基”、例如-oso2-cf3基團(tuán)、“c2-c6烯基”、“炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基烷基”。

術(shù)語(yǔ)“磺酰氧基c1-c6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“磺?；笔侵富鶊F(tuán)“-so2-r”，其中r選自“芳基”、“雜芳基”、“c1-c6烷基”、用鹵素取代的“c1-c6烷基”、例如-so2-cf3基團(tuán)、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”。

術(shù)語(yǔ)“磺?；鵦1-c6烷基”是指具有磺?；〈耐榛?，包括2-(甲磺?；?乙基等。

術(shù)語(yǔ)“亞磺?；笔侵富鶊F(tuán)“-s(o)-r”，其中r選自“烷基”、用鹵素取代的“烷基”、例如-so-cf3基團(tuán)、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”。

術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基烷基”是指具有亞磺?；〈耐榛?，包括2-(甲基亞磺?；?乙基等。

術(shù)語(yǔ)“硫基”是指基團(tuán)-s-r，其中r包括h、“c1-c6烷基”、用鹵素取代的“c1-c6烷基”、例如-s-cf3基團(tuán)、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“炔基雜芳基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”。優(yōu)選的硫基包括甲硫基、乙基硫基等。

術(shù)語(yǔ)“硫基c1-c6烷基”是指具有硫基取代基的c1-c5-烷基，包括2-(乙基硫基)乙基等。

術(shù)語(yǔ)“磺酰氨基”是指基團(tuán)-nrso2-r’，其中r和r’獨(dú)立地是“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”。

術(shù)語(yǔ)“磺酰氨基c1-c6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺?；被?乙基等。

術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-so2-nrr'，其中r和r’獨(dú)立地是h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“芳基”、“雜芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“芳基烯基”、“雜芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“雜芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基c1-c6烷基”或“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”并且其中r和r’與它們所連接的氮原子一起可以任選形成3-8-元雜環(huán)烷基環(huán)。氨基磺?；ōh(huán)己基氨基磺酰基，哌啶基磺?；?。

術(shù)語(yǔ)“氨基磺?；鵦1-c6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的c1-c6烷基，包括2-(環(huán)己基氨基磺?；?乙基等。

除非另外由單獨(dú)取代基的定義約束，全部上述取代基都應(yīng)理解為是任選經(jīng)取代的。

除非另外由單獨(dú)取代基的定義約束，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代的”是指基團(tuán)用1至5個(gè)選自下述的取代基取代：“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-環(huán)烷基”、“雜環(huán)烷基”、“c1-c6烷基芳基”、“c1-c6烷基雜芳基”、“c1-c6烷基環(huán)烷基”、“c1-c6烷基雜環(huán)烷基”、“環(huán)烷基c1-c6烷基”、“雜環(huán)烷基c1-c6烷基”、“氨基”、“氨基磺?；薄ⅰ颁@”、“烷氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“雜芳基”、“雜芳基c1-c6烷基”、“亞磺?；薄ⅰ盎酋；?、“磺酰氨基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫基”、“鹵素”、“羧基”、三鹵代甲基、氰基、羥基、巰基、硝基等。

術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽或絡(luò)合物”意指下文詳細(xì)說(shuō)明的式(i)的化合物的鹽或絡(luò)合物。這樣的鹽的實(shí)例包括但不限于通過(guò)使式(i)的化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)形成的堿加成鹽，所述有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，如金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，如選自堿金屬(鈉、鉀或鋰)，堿土金屬(例如鈣或鎂)或具有烷基伯、仲或叔有機(jī)胺的那些。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、嗎啉、n-me-d-葡糖胺、n,n’-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基嗎啉、普魯卡因、哌啶、哌嗪等的胺鹽等看成在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

還包括如下形成的鹽：與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成鹽以及與有機(jī)酸，如與乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、撲酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的鹽。

“藥物活性衍生物”意指在對(duì)接受者給藥時(shí)能夠直接或間接提供本文中公開(kāi)的活性的任意化合物。術(shù)語(yǔ)“間接”還包括可以通過(guò)內(nèi)源性酶或代謝而轉(zhuǎn)化成藥物的活性形式的前藥。前藥為根據(jù)本發(fā)明的化合物的帶有可化學(xué)或代謝分解的基團(tuán)并且提供nadph氧化酶抑制活性的衍生物，并且是可以在生理?xiàng)l件下通過(guò)溶劑分解而在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的化合物。本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的任意互變異構(gòu)體。

術(shù)語(yǔ)“心血管病癥或疾病”包括動(dòng)脈粥樣硬化，尤其是與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于高血壓，i型或ii型糖尿病的心血管并發(fā)癥，內(nèi)膜增生，冠心病，腦、冠狀動(dòng)脈或動(dòng)脈血管痙攣，內(nèi)皮功能障礙，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周圍動(dòng)脈疾病，再狹窄，支架導(dǎo)致的創(chuàng)傷，中風(fēng)，缺血性發(fā)作，諸如器官移植后的血管并發(fā)癥，心肌梗塞，高血壓，粥樣硬化斑塊形成，血小板聚集，心絞痛，動(dòng)脈瘤，主動(dòng)脈夾層，缺血性心臟病，缺血性視網(wǎng)膜病變，心臟肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深靜脈血栓形成)，由于器官移植中的血流恢復(fù)或氧輸送而局部缺血后導(dǎo)致的損傷，心臟直視手術(shù)，血管成形術(shù)，出血性休克，局部缺血器官(包括心臟，腦，肝，腎，視網(wǎng)膜和腸)的血管成形術(shù)。

術(shù)語(yǔ)“呼吸病癥或疾病”包括支氣管哮喘，支氣管炎，變應(yīng)性鼻炎，成人呼吸窘迫綜合征，囊性纖維化，肺病毒感染(流感)，肺動(dòng)脈高壓，特發(fā)性肺纖維化和慢性阻塞性肺疾病(copd)。

術(shù)語(yǔ)“傳染性病癥或疾病”包括由有機(jī)體如細(xì)菌、病毒或寄生蟲引起的病癥。許多有機(jī)體生存在我們的身體之中或之上。其包括，但不限于肺的傳染性疾病、流感和由病毒感染引起的其它病況。

術(shù)語(yǔ)“變應(yīng)性病癥”包括花粉熱和哮喘。

術(shù)語(yǔ)“創(chuàng)傷”包括多發(fā)性損傷。

術(shù)語(yǔ)“影響代謝的疾病或病癥”包括肥胖、代謝綜合征和ii型糖尿病。

術(shù)語(yǔ)“皮膚疾病或病癥”包括銀屑病、濕疹、硬皮病、皮膚色素沉著病、皮膚癌、黑色素瘤、紅細(xì)胞生成原卟啉癥、盤狀紅斑狼瘡、日光性蕁麻疹、多形性光疹、皮炎、傷口愈合和瘢痕形成。

術(shù)語(yǔ)“骨疾病”包括骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨硬化、牙周炎和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)變性疾病或病癥”包括特征在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)變性或改變、尤其是神經(jīng)元水平上的變性或改變的疾病或狀態(tài)，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、癲癇癥和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥。它還包括神經(jīng)炎癥和脫髓鞘狀態(tài)或疾病，諸如腦白質(zhì)病和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥。

術(shù)語(yǔ)“脫髓鞘”意指包括軸突周圍的髓磷脂降解的cns狀態(tài)或疾病。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)脫髓鞘疾病意在包括包含使細(xì)胞脫髓鞘的過(guò)程的病況，諸如多發(fā)性硬化，進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(pml)，脊髓病，涉及cns內(nèi)的自體反應(yīng)性白細(xì)胞的任意神經(jīng)炎癥病況，先天性代謝病癥，具有異常髓鞘形成的神經(jīng)病，藥物造成的脫髓鞘，輻射誘發(fā)的脫髓鞘，遺傳性脫髓鞘病況，朊病毒誘發(fā)的脫髓鞘病況，腦炎誘發(fā)的脫髓鞘或脊髓損傷。優(yōu)選地，所述病況為多發(fā)性硬化。

術(shù)語(yǔ)“精神病病癥”包括還被稱為行為障礙或心境障礙的病癥并且是指特征在于情緒劇烈變化或極端的一組病癥，其可以例如如diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders-4theditiontextrevision(dms-iv-tr),americanpsychiatricpress,2000中所描述進(jìn)行診斷。其包括精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂樣病癥、妄想性病癥、精神病性抑郁或躁狂癥伴精神病。

術(shù)語(yǔ)“腎疾病或病癥”包括糖尿病腎疾病，腎衰竭，腎小球腎炎，氨基糖苷類和鉑化合物引起的腎毒性、和膀胱活動(dòng)過(guò)度。在具體實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)包括慢性腎疾病或病癥。

術(shù)語(yǔ)“生殖病癥或疾病”包括勃起功能障礙，生育病癥，前列腺肥大和良性前列腺肥大。

術(shù)語(yǔ)“侵害眼和/或晶狀體的疾病或病癥”包括白內(nèi)障(包括糖尿病性白內(nèi)障)，白內(nèi)障手術(shù)后的晶狀體再渾濁化，視網(wǎng)膜病引起的糖尿病和其它形式，如青光眼，老年性黃斑變性(and)，干眼綜合征和變應(yīng)性結(jié)膜炎。

術(shù)語(yǔ)“侵害內(nèi)耳的病況”包括老年聾，耳鳴，梅尼埃病和其它平衡問(wèn)題，橢圓囊性結(jié)石病(utriculolithiasis)，眩暈，前庭性偏頭痛和噪聲性耳聾和藥物造成的聽(tīng)力損失(耳毒性)。

術(shù)語(yǔ)“炎性病癥或疾病”意指炎癥性腸病，膿毒癥，膿毒性休克，成人呼吸窘迫綜合征，胰腺炎，創(chuàng)傷誘發(fā)的休克，支氣管哮喘，變應(yīng)性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈硬化，大腦出血，腦梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，銀屑病，囊性纖維化，中風(fēng)，急性支氣管炎，慢性支氣管炎，急性毛細(xì)支氣管炎，慢性毛細(xì)支氣管炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，脊髓炎，強(qiáng)直性脊柱炎，reuter綜合征，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，椎關(guān)節(jié)炎，青少年關(guān)節(jié)炎或青少年強(qiáng)直性脊柱炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，感染性關(guān)節(jié)炎或感染后關(guān)節(jié)炎，淋病性關(guān)節(jié)炎，梅毒性關(guān)節(jié)炎，萊姆病，“血管炎綜合征”誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，結(jié)節(jié)性多發(fā)性動(dòng)脈炎，過(guò)敏性血管炎，luegenec肉芽腫病，類風(fēng)濕性多肌痛，關(guān)節(jié)細(xì)胞風(fēng)濕病，鈣結(jié)晶沉積性關(guān)節(jié)炎，假痛風(fēng)，非關(guān)節(jié)炎性風(fēng)濕病，滑囊炎，肌腱滑膜炎，上髁炎癥(網(wǎng)球肘)，腕管綜合征，反復(fù)使用(打字)導(dǎo)致的病癥，混合型關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病，出血性關(guān)節(jié)炎，血管性紫癜，肥大性骨關(guān)節(jié)病，多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增多癥，特殊病誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，血色素沉著，鐮狀細(xì)胞病和其它血紅蛋白異常，高脂蛋白血癥，異常丙種球蛋白血癥，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，類肢端肥大癥，家族性地中海熱，貝切特病，全身性紅斑狼瘡自身免疫性病，多發(fā)性硬化和克羅恩病或疾病，如復(fù)發(fā)性多軟骨炎，慢性炎性腸病(ibd)，結(jié)腸炎或需要對(duì)哺乳動(dòng)物給予足以抑制nadph氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(i)表示的化合物的相關(guān)疾病。

術(shù)語(yǔ)“肝疾病或病癥”包括肝纖維化，酒精誘導(dǎo)的纖維化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性肝炎。

術(shù)語(yǔ)“關(guān)節(jié)炎”意指急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，衣原體性關(guān)節(jié)炎，慢性吸收性關(guān)節(jié)炎，乳糜性關(guān)節(jié)炎，基于腸病的關(guān)節(jié)炎，絲蟲性關(guān)節(jié)炎，淋病性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，血友病性關(guān)節(jié)炎，增殖性關(guān)節(jié)炎，幼年性慢性關(guān)節(jié)炎，萊姆關(guān)節(jié)炎，新生兒關(guān)節(jié)炎(neonatalfoalarthritis)，結(jié)節(jié)性關(guān)節(jié)炎，褐黃病性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎，或需要對(duì)哺乳動(dòng)物給予足以抑制nadph氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(i)表示的化合物的相關(guān)疾病。

術(shù)語(yǔ)“疼痛”包括與炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏，如關(guān)節(jié)痛。

術(shù)語(yǔ)“癌癥”意指癌(例如纖維肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，軟骨肉瘤，成骨性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，內(nèi)皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管內(nèi)皮瘤，骨膜瘤，間皮瘤，尤因肉瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，結(jié)腸癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，腎癌，前列腺癌，鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳頭狀癌，乳頭狀腺癌，囊腺癌，髓樣癌，支氣管原癌，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，膽管癌，絨毛膜癌，精原細(xì)胞瘤，胚胎性癌，腎母細(xì)胞瘤，宮頸癌，睪丸瘤，肺癌，小細(xì)胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌，黑素瘤)，瘤形成或需要對(duì)哺乳動(dòng)物給予足以抑制nadph氧化酶的劑量的治療有效劑量的式(i)表示的化合物的相關(guān)疾病。特別是，由一些藥物的毒性如癌癥治療(阿霉素)誘導(dǎo)的病癥。

術(shù)語(yǔ)“胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥”包括胃粘膜病癥，局部缺血性腸疾病控制，腸炎/結(jié)腸炎/克羅恩病，癌癥化療或嗜中性白血球減少癥。

術(shù)語(yǔ)“血管生成”包括芽生式血管生成，套疊式血管生成，血管發(fā)生，動(dòng)脈生成和淋巴管生成。血管生成是自預(yù)先存在的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管末端小靜脈形成新血管，并且發(fā)生在病理學(xué)狀況如癌癥、關(guān)節(jié)炎和炎癥中。在包括于血管生成刺激下血管可以向其侵入的皮膚、肌肉、內(nèi)臟、結(jié)締組織、關(guān)節(jié)、骨骼等組織的疾病狀況下，各種組織或系統(tǒng)化的組織構(gòu)成的器官都可以發(fā)生血管生成。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“血管生成依賴性病況”意在表示這樣的病況，其中血管生成或血管發(fā)生過(guò)程維持或增加病理學(xué)病癥。作為內(nèi)皮細(xì)胞前體的成血管細(xì)胞引起的新血管形成導(dǎo)致血管發(fā)生。兩種過(guò)程都引起新的血管形成并且包括在術(shù)語(yǔ)血管生成依賴性病況的含義之中。類似地，本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"血管生成"意在包括新形成血管，如血管發(fā)生引起的那些以及現(xiàn)有血管、毛細(xì)血管和小靜脈分支和芽生引起的那些。

術(shù)語(yǔ)“血管生成抑制性”意指其有效降低新血管形成的程度、量或速度。引起內(nèi)皮細(xì)胞在組織中增殖或移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具體實(shí)例。因其靶向腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程，血管生成抑制活性特別用于治療任意癌癥，由于腫瘤組織無(wú)法進(jìn)行新血管形成，其無(wú)法獲得需要的營(yíng)養(yǎng)素，生長(zhǎng)減緩，停止進(jìn)一步生長(zhǎng)，消退并最終變得壞死，導(dǎo)致殺滅腫瘤。另外，因其對(duì)轉(zhuǎn)移形成特別有效，血管生成抑制活性特別用于治療任意癌癥，這是因?yàn)檗D(zhuǎn)移形成也需要原發(fā)腫瘤的血管形成以使轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞能夠離開(kāi)原發(fā)腫瘤并且其在繼發(fā)場(chǎng)所中的建立需要新血管形成來(lái)支持轉(zhuǎn)移病灶生長(zhǎng)。

術(shù)語(yǔ)“纖維化疾病或病癥”是指特征在于作為對(duì)損傷或傷害的修復(fù)響應(yīng)的過(guò)度纖維結(jié)締組織的發(fā)展的疾病或病癥并且包括肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、腹膜后纖維化和心臟纖維化。

本文所使用的“治療(treatment)”和“治療(treating)”等一般意指獲得所需的藥理學(xué)和生理學(xué)作用。該作用在預(yù)防或部分預(yù)防疾病、其癥狀或病況方面可以為預(yù)防性的和/或可以在部分或完全治愈疾病、病況、癥狀或該病的不良反應(yīng)方面為治療性的。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”覆蓋對(duì)哺乳動(dòng)物，特別是人的疾病的任何治療，并且包括：(a)預(yù)防可能易感疾病但尚未診斷為患有它的受試者中發(fā)生的該??；(b)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或緩解疾病，即，使疾病和/或其癥狀或病況消退。治療可以作為單個(gè)試劑或與其它療法結(jié)合。

本文所使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”意指哺乳動(dòng)物。例如，本發(fā)明考慮的哺乳動(dòng)物包括人，靈長(zhǎng)類，家養(yǎng)動(dòng)物，如牛、羊、豬、馬等。

將本發(fā)明上下文中所使用的術(shù)語(yǔ)“抑制劑”定義為完全或部分抑制nadph氧化酶的活性和/或抑制或減少活性氧物質(zhì)(ros)的生成的分子。

根據(jù)本發(fā)明的化合物

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物：

其中，x選自cr¹和n；y選自ch或n；a1選自-ochr⁵-、-nr⁴-chr⁵-、-ch2nr⁴-和-ch2-o-；r¹選自h、鹵素和任選經(jīng)取代的c1-c6烷基；r²選自h，鹵素(例如氯、氟)，任選經(jīng)取代的烷氧基，如任選經(jīng)取代的甲氧基(例如甲氧基、(四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基、哌啶-4-基甲氧基)或任選經(jīng)取代的乙氧基(例如，2-(二甲氨基)乙氧基、2-羥基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-甲氧基乙氧基)，任選經(jīng)取代的烷氧基c1-c6烷基，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基如任選經(jīng)取代的甲基，任選經(jīng)取代的氨基如任選經(jīng)取代的c1-c6烷基氨基(例如，甲基氨基、四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基、二甲氨基，任選經(jīng)取代的乙基氨基如2-嗎啉代乙基氨基或2-(二甲氨基)乙基氨基或甲氧基乙基氨基，任選經(jīng)取代的甲基氨基如1-甲基-1h-咪唑-4-基甲基氨基或2-羥基乙基)氨基，任選經(jīng)取代的丙基氨基如二甲氨基丙基氨基)，任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基如任選經(jīng)取代的哌嗪(例如甲基哌嗪-1-基)，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基雜環(huán)烷基如任選經(jīng)取代的c1-c6烷基哌嗪(例如，甲基哌嗪-1-基)，任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基，任選經(jīng)取代的烷氧基c1-c6烷基，-o-r⁸和-nr⁹r¹⁰；r³為式-(chr⁶)n-a2的基團(tuán)或r³與來(lái)自a1的結(jié)構(gòu)部分chr⁵形成任選經(jīng)取代的環(huán)，所述環(huán)選自任選經(jīng)取代的芳基如任選經(jīng)取代的苯基(例如，苯基或被鹵素取代的苯基，如被烷氧基如甲氧基取代的氟苯基)和任選經(jīng)取代的雜芳基，如任選經(jīng)取代的1,3-二氫-1h-茚基(例如，1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-基、2,3-二氫-1h-茚-2-基、2,3-二氫-1h-茚-1-基)或任選經(jīng)取代的6,7-二氫-5h-環(huán)戊并吡啶基(例如，6,7-二氫-5h-環(huán)戊[b]吡啶-5-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基)或任選經(jīng)取代的1,2,3,4-四氫萘基(例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基)或任選經(jīng)取代的2,3-二氫苯并呋喃基(例如，2,3-二氫苯并呋喃-3-基、2,3-二氫-1h-茚-1-基)或任選經(jīng)取代的噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)或任選經(jīng)取代的異噁唑基(例如，5-甲基異噁唑-3-基)或任選經(jīng)取代的吡唑基(例如，1-甲基-1h-吡唑-3-基)或任選經(jīng)取代的咪唑基(例如，1-甲基-1h-咪唑-2-基)，或r³與來(lái)自a1的結(jié)構(gòu)部分nr⁴形成任選經(jīng)取代的環(huán)，所述環(huán)選自任選經(jīng)取代的芳基和任選經(jīng)取代的雜芳基，如任選經(jīng)取代的異吲哚啉基(例如，異吲哚啉-2-基、1h-吲哚-1-基))；n為0至4的整數(shù)(如0、1、2、3或4)；r⁴選自h和任選經(jīng)取代的烷基，如任選經(jīng)取代的甲基；a2為任選經(jīng)取代的環(huán)，所述環(huán)選自任選經(jīng)取代的芳基，如任選經(jīng)取代的苯基(例如，甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基)，任選經(jīng)取代的雜芳基如任選經(jīng)取代的吡啶(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-2-基)或任選經(jīng)取代的吡唑基(例如，1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑-3-基)或任選經(jīng)取代的噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)或任選經(jīng)取代的咪唑基(例如，1h-咪唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-2-基、1-甲基-1h-咪唑-5-基)或任選經(jīng)取代的1,2,4-三唑基(例如，1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)或任選經(jīng)取代的異噁唑基(例如，1-環(huán)丙基異噁唑-3-基)或任選經(jīng)取代的噁二唑基(例如，5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)或任選經(jīng)取代的嘧啶基(例如，嘧啶基-2-基)；r⁵選自h，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的甲基(例如，甲氧基甲基、3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、羥甲基)或任選經(jīng)取代的乙基或任選經(jīng)取代的丙基(例如，甲基、羥甲基、羥乙基、2-羥丙基(propanolyl)、羥基異丙基)，任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的氨基甲基(例如，二甲氨基甲基、甲基氨基甲基)，任選經(jīng)取代的烷氧基c1-c6烷基，任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基甲基，例如任選經(jīng)取代的吡咯烷c1-c6烷基(例如，3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)或經(jīng)取代的哌嗪c1-c6烷基(例如，4-甲基哌嗪-1-基甲基)或雜環(huán)烷基乙基，例如任選經(jīng)取代的嗎啉代c1-c6烷基(例如，嗎啉代甲基、嗎啉代乙基)或任選經(jīng)取代的吡咯烷c1-c6烷基(例如，吡咯烷甲基、吡咯烷乙基)、任選經(jīng)取代的氨基羰基(例如，二甲氨基羰基)，任選經(jīng)取代的c2-c8環(huán)烷基，如任選經(jīng)取代的環(huán)丙基和任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的氨基乙基(例如，二甲氨基乙基)或任選經(jīng)取代的氨基甲基(例如，二甲氨基甲基)；r⁶選自h，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的甲基、任選經(jīng)取代的氨基，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基氨基(例如，二甲氨基)和羥基，并且其中r⁶基團(tuán)對(duì)于每個(gè)重復(fù)單元(chr⁶)獨(dú)立地進(jìn)行選擇；r⁷選自h，鹵素(例如，氟)和任選經(jīng)取代的c1-c6烷基如甲基；r⁸選自h，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基如任選經(jīng)取代的甲基或任選經(jīng)取代的乙基(例如，甲氧基乙基、2-(二甲氨基)乙基、羥基乙基)，任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基，任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基，任選經(jīng)取代的c2-c8環(huán)烷基，任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基如任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基甲基，例如任選經(jīng)取代的四氫吡喃c1-c6烷基(例如，四氫-2h-吡喃-4-基)或任選經(jīng)取代的哌啶基烷基(例如，1-甲基哌啶-4-基)，任選經(jīng)取代的c2-c8環(huán)烷基c1-c6烷基，任選經(jīng)取代的烷氧基，任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的氨基乙基(例如，2-(二甲氨基)乙基)；任選經(jīng)取代的芳基c1-c6烷基和任選經(jīng)取代的雜芳基c1-c6烷基；r⁹和r¹⁰獨(dú)立的選自h，任選經(jīng)取代的c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的甲基(例如，1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基))或任選經(jīng)取代的乙基(例如，2-甲氧基乙基)，任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的氨基乙基(例如，二甲氨基乙基)或如任選經(jīng)取代的氨基丙基(例如，二甲氨基)丙基)，任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基，如任選經(jīng)取代的哌啶(例如，1-甲基哌啶)，任選經(jīng)取代的c2-c8環(huán)烷基，任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基，如任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基乙基，例如任選經(jīng)取代的嗎啉代c1-c6烷基(例如，2-嗎啉代乙基)或任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基甲基，例如任選經(jīng)取代的四氫呋喃c1-c6烷基(例如，四氫-2h-吡喃-4-基甲基)或哌啶c1-c6烷基(例如，1-甲基哌啶-4-基)甲基或任選經(jīng)取代的咪唑基c1-c6烷基(例如，1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)任選經(jīng)取代的c2-c8環(huán)烷基c1-c6烷基，任選經(jīng)取代的烷氧基，任選經(jīng)取代的烷氧基c1-c6烷基如任選經(jīng)取代的烷氧基乙基(例如，2-甲氧基乙基)，任選經(jīng)取代的芳基c1-c6烷基和任選經(jīng)取代的雜芳基c1-c6烷基如雜芳基c1-c6烷基甲基，例如任選經(jīng)取代的咪唑基c1-c6烷基(例如，1-甲基-1h-咪唑-4-基甲基)，任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基如任選經(jīng)取代的氨基乙基或任選經(jīng)取代的氨基丙基(例如，2-(二甲氨基)乙基、2-(二甲氨基)丙基))；

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x為n。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x為cr¹。

在又一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x為ch或cf。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中y為ch；

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中y為n；

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1為ochr⁵-；

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1為-nr⁴-chr⁵。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1為-ch2nr⁴。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1為–ch2-o-。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為鹵素。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為任選經(jīng)取代的烷氧基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為-o-r⁸；

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r²為nr⁹r¹⁰。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r³為式–(chr⁶)n-a2的基團(tuán)。

在又一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r³為式–(chr⁶)n-a2的基團(tuán)，其中n為零并且a2為任選經(jīng)取代的芳基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r³與來(lái)自a1的結(jié)構(gòu)部分chr⁵形成選自任選經(jīng)取代的芳基和任選經(jīng)取代的雜芳基的任選經(jīng)取代的環(huán)。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r³與來(lái)自a1的結(jié)構(gòu)部分nr⁴形成選自任選經(jīng)取代的芳基和任選經(jīng)取代的雜芳基的任選經(jīng)取代的環(huán)。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中n為0。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中n為1。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中n為2。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁴為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁴為任選經(jīng)取代的烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a2為任選經(jīng)取代的芳基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a2為任選經(jīng)取代的雜芳基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵選自任選經(jīng)取代的c1-c6烷基、任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基和任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為任選經(jīng)取代的氨基羰基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為任選經(jīng)取代的烷氧基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁵為任選經(jīng)取代的任選經(jīng)取代的c2-c8環(huán)烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁶為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁶為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁶為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基氨基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁶為任選經(jīng)取代的羥基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁷為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁷為鹵素。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁷為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁸為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁸為任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁸為任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁹為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r⁹為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r¹⁰為h。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r¹⁰為任選經(jīng)取代的c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r¹⁰為任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r¹⁰為任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r¹⁰為任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基。

在另一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x為ch或cf，y為ch，a1為–ochr⁵-r²為任選經(jīng)取代的烷氧基；r³為式–(chr⁶)n-a2的基團(tuán)，其中n為零并且a2為任選經(jīng)取代的芳基和r⁵選自任選經(jīng)取代的c1-c6烷基、任選經(jīng)取代的氨基c1-c6烷基和任選經(jīng)取代的雜環(huán)烷基c1-c6烷基。

組合物

本發(fā)明提供了作為組合物的藥物或治療劑和治療患有醫(yī)學(xué)病癥并且特別是由nadph氧化酶介導(dǎo)的病癥的患者、優(yōu)選哺乳動(dòng)物患者且最優(yōu)選人類患者的方法，所述病癥如心血管病癥或疾病、呼吸病癥或疾病、影響代謝的疾病或病癥、皮膚病癥、骨病癥、神經(jīng)炎癥病癥、神經(jīng)變性病癥、腎疾病、生殖病癥、影響眼和/或晶狀體的疾病或病癥、影響內(nèi)耳的病況、炎癥性病癥或疾病、肝病、疼痛、癌癥、纖維化病癥、精神病病癥、傳染性疾病、血管生成、血管生成依賴性病況和/或胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥。

本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種本文所述的任意形式的氨基噻二唑衍生物。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的另外的成分，如明礬、穩(wěn)定劑、抗微生物劑、緩沖劑、著色劑、矯味劑、佐劑等。

可以將本發(fā)明的化合物與常用的佐劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起置于藥物組合物及其單位劑型形式中，并且在這樣的形式中可以作為固體或液體使用，所述的固體諸如片劑或填充膠囊，所述的液體諸如溶液，混懸液，乳劑，酏劑或填充了它們的膠囊，它們均用于口服應(yīng)用，或用于胃腸外(包括皮下)應(yīng)用的無(wú)菌可注射溶液形式。這樣的藥物組合物及其單位劑型可以包含常規(guī)比例的成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑型可以包含與指定使用的每日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜我膺m當(dāng)有效量的活性成分。根據(jù)一個(gè)方面，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選為口服組合物。

本發(fā)明的組合物還可以為液體制劑，包括但不限于含水或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。適合于口服給藥的液體劑型可以包括合適的含水或非水媒介物與緩沖劑、助懸劑和分散劑、著色劑、矯味劑等。還可以將組合物配制成在使用前用水或其它合適的媒介物再溶解的干燥產(chǎn)品。這樣的液體制劑可以包含添加劑，所述添加劑包括但不限于助懸劑、乳化劑、非水媒介物和防腐劑。助懸劑包括但不限于山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂。乳化劑包括但不限于卵磷脂，失水山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠。非水媒介物包括但不限于食用油，杏仁油，分餾椰子油，油酯類，丙二醇和乙醇。防腐劑包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和山梨酸。其它物質(zhì)以及制劑加工技術(shù)等描述于remington的“thescienceandpracticeofpharmacy”，第22版，2012，universityofthesciencesinphiladelphia，lippincottwilliams&wilkins的第5部分，通過(guò)引用將其并入本文。

本發(fā)明的固體組合物可以為按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。例如，用于口服給藥的片劑和膠囊可以包含常用賦形劑，所述賦形劑包括但不限于粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和濕潤(rùn)劑。粘合劑包括但不限于糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、淀粉漿和聚乙烯吡咯烷酮。填充劑包括但不限于乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣和山梨醇。潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解劑包括但不限于馬鈴薯淀粉和淀粉乙醇酸鈉。濕潤(rùn)劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉。片劑可以按照本領(lǐng)域公知的方法包衣。

可注射組合物典型地基于可注射無(wú)菌鹽水或經(jīng)磷酸鹽緩沖的鹽水或其它本領(lǐng)域公知的可注射載體。

還可以將本發(fā)明的組合物配制成栓劑，其可以包含栓劑基質(zhì)(包括但不限于可可脂或甘油酯類)。本發(fā)明的組合物還可以配制成吸入劑，其可以為包括但不限于可以作為干粉給藥的溶液、混懸液或乳劑的形式，或使用噴射劑的氣溶膠形式，所述的噴射劑諸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。還可以將本發(fā)明的組合物配制成包含含水或非水媒介物的透皮制劑，包括但不限于霜?jiǎng)?、軟膏劑、洗劑、糊劑、含藥的膏藥、貼劑或膜劑。

本發(fā)明的組合物還可以配制成胃腸外給藥，包括但不限于通過(guò)注射或連續(xù)輸注。注射用制劑可以為在油性或含水媒介物中的混懸液、溶液或乳劑形式，并且可以包含配制用試劑，包括但不限于助懸劑、穩(wěn)定劑和分散劑。還可以將組合物制成用合適的媒介物(包括但不限于無(wú)菌無(wú)熱原水)再溶解的粉末形式。

還可以將本發(fā)明的組合物配制成長(zhǎng)效制劑，可以通過(guò)植入或通過(guò)肌內(nèi)注射給予?？梢允褂煤线m的聚合物或疏水性材料(例如作為在可接受油中的乳劑)、離子交換樹(shù)脂、或微溶性衍生物(例如作為微溶性鹽)配制組合物。

還可以將本發(fā)明的組合物配制成脂質(zhì)體制劑。所述脂質(zhì)體制劑可以包含穿透所關(guān)注的細(xì)胞或角質(zhì)層并與細(xì)胞膜融合的脂質(zhì)體，從而將脂質(zhì)體中的內(nèi)含物遞送入細(xì)胞。其它適合的配制可以使用類脂質(zhì)體。類脂質(zhì)體為與脂質(zhì)體類似的脂肪囊，它帶有主要由非離子型脂質(zhì)組成的膜，其中的某些形式有效地將化合物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)角質(zhì)層。

還可以將本發(fā)明的化合物以緩釋劑型給藥或從緩釋藥物遞送系統(tǒng)中給藥。代表性的緩釋材料的描述還可以見(jiàn)于remington’spharmaceuticalsciences中的混合材料。

給藥方式

可以按照任何方式給予本發(fā)明的組合物，包括但不限于經(jīng)口，胃腸外，舌下，透皮，直腸，經(jīng)粘膜，局部，通過(guò)吸入，通過(guò)口含或鼻內(nèi)給藥或它們的組合。胃腸外給藥包括但不限于靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，腹膜內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，鞘內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)。還可以以植入物的形式給予本發(fā)明的組合物，該植入物能夠使得所述組合物緩慢釋放和緩慢受控靜脈內(nèi)輸注。在一個(gè)特別的實(shí)施方式中，通過(guò)經(jīng)口給予本發(fā)明的氨基噻二唑衍生物。

進(jìn)一步通過(guò)下列實(shí)施例闡釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例不以任何方式來(lái)限定本發(fā)明的范圍。

對(duì)個(gè)體給予的劑量作為單劑量或多劑量將會(huì)根據(jù)各種因素的不同而改變，所述因素包括藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，患者病況和特征(性別，年齡，體重，健康狀況，大小)，癥狀程度，同時(shí)進(jìn)行的治療，治療頻率和期望的作用。

組合

根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥物制劑能夠單獨(dú)或與用于治療癌的共用藥劑(co-agent)組合給予，所述共用藥劑是比如常規(guī)化療中針對(duì)實(shí)體腫瘤和控制轉(zhuǎn)移建立所用的物質(zhì)或者激素療法中所用的物質(zhì)或者起引發(fā)程序性細(xì)胞死亡作用的任意其它分子，例如選自停止前dna分子構(gòu)造單元合成的藥物類別的共用藥劑，如甲氨蝶呤氟尿嘧啶羥基脲和巰嘌呤例如選自直接損傷細(xì)胞核中的dna的藥物類別的共用藥劑，如順鉑和抗生素-柔紅霉素多柔比星和依托泊苷例如選自引起有絲分裂紡錘體合成或分解的藥物類別的共用藥劑，如長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春新堿和紫杉醇

根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥物制劑能夠與靶向細(xì)胞表面蛋白，如細(xì)胞因子受體鏈基因轉(zhuǎn)移的試劑和受體靶向細(xì)胞毒素給藥組合給予。

根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的化合物及其藥物制劑能夠與放射療法組合給予。

本發(fā)明涵蓋給予根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥物制劑，其中根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥物制劑在其它治療方案或用于治療癌癥的共用藥劑(例如多個(gè)藥物方案)之前、與其同時(shí)或按順序地以治療有效量給予至個(gè)體。與所述共用藥劑同時(shí)給予的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥物制劑能夠在相同或不同的組合物中并且通過(guò)相同或不同的給藥途徑給予。

在另一特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物和方法預(yù)期用于治療癌癥，其中根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥典型地在化療、激素療法或放射療法期間或之后進(jìn)行。

在另一特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物和方法預(yù)期用于治療癌癥，其中根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥典型地在化療、激素療法或放射療法方案之后進(jìn)行，此時(shí)腫瘤組織將通過(guò)誘導(dǎo)血管生成向腫瘤組織提供血液供給和營(yíng)養(yǎng)素從而恢復(fù)來(lái)響應(yīng)有毒侵襲。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥在手術(shù)之后進(jìn)行，此時(shí)為了預(yù)防轉(zhuǎn)移，已除去實(shí)體腫瘤。

患者

在一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有心血管病癥或疾病，特別是高血壓、動(dòng)脈硬化和缺血病況的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有呼吸病癥或疾病的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有影響代謝的疾病或病癥，特別是糖尿病病癥的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有皮膚病癥的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有骨病癥的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有神經(jīng)炎癥病癥和/或神經(jīng)變性病癥，特別是帕金森病的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有腎疾病的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有生殖病癥的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有影響眼和/或晶狀體的疾病或病癥和/或影響內(nèi)耳的病況的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有炎癥性病癥或疾病，特別是結(jié)腸炎的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有肝病的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有疼痛，如炎性疼痛，特別是關(guān)節(jié)痛的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有癌癥，特別是結(jié)腸癌的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有纖維化病癥，特別是肝纖維化的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有精神病病癥的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有傳染性疾病，特別是病毒性肺部感染或流感的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有血管生成或血管生成依賴性病況的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有變應(yīng)性病癥的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有創(chuàng)傷的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克的患者。

在另一實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的患者是患有胃腸系統(tǒng)的疾病或病癥的患者。

根據(jù)本發(fā)明的用途

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和n如詳述中所定義；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物，其用作藥物。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和n如詳述中所定義，以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物用于制備用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病況的藥物組合物的用途：心血管病癥，呼吸病癥，代謝病癥，皮膚病癥，骨病癥，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎疾病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的病況，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，纖維化病癥，變應(yīng)性病癥，創(chuàng)傷，膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克，胃腸系統(tǒng)的病癥，血管生成，血管生成依賴性病況和與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)有關(guān)的其它疾病和病癥。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1和a2；x和y；r¹；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰和r¹¹、n如詳述中所定義，以及其互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)活性形式、藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上的活性衍生物，其用于治療或預(yù)防選自以下的疾病或病況：心血管病癥，呼吸病癥，代謝病癥，皮膚病癥，骨病癥，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎疾病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的病況，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，纖維化病癥，精神病病癥，傳染性疾病，變應(yīng)性病癥，創(chuàng)傷，膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克，胃腸系統(tǒng)的病癥，血管生成，血管生成依賴性病況和與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)有關(guān)的其它疾病和病癥。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明使用的酰氨基噻二唑衍生物，其中所述病癥選自黑素瘤、皮膚癌、乳腺癌、血管瘤或血管纖維瘤等癌癥，其中存在皮膚、肺、胰腺、乳腺、結(jié)腸、喉、卵巢、前列腺、結(jié)直腸、頭、頸、睪丸、淋巴、骨髓、骨、肉瘤、腎、汗腺組織的腫瘤的新血管形成。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明使用的酰氨基噻二唑衍生物，其中所述病癥為成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明使用的酰氨基噻二唑衍生物，其中所述病癥為炎性病癥，其中存在發(fā)炎的組織如關(guān)節(jié)炎組織或牛皮蘚組織的新血管形成。

本發(fā)明的化合物尤其包括選自下組的那些：

4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(3-羥基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺；

4-((1h-咪唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-羥基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-氯-6-(2-羥基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酰胺；

6-(3-嗎啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

6-(芐氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

2-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

2-甲基-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-2-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-5-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)煙酰胺；

5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-(甲基氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-5-(甲基氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-氯-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-((2-羥基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-(((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-((2-嗎啉代乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-(二甲氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-(二甲氨基)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-(甲基氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((2,3-二氫-1h-茚-1-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1,2,3,4-四氫萘-1-基)氧基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯甲酰胺；

3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((4-甲氧基芐基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((2-氟芐基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((4-氟芐基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((5-環(huán)丙基異噁唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酰胺；

n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-羥基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酰胺；

5-氯-6-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

4-(3-羥基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((甲基(吡啶-2-基)氨基)甲基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((1h-吲哚-1-基)甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(苯氧基甲基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

6-(2-羥基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(噻吩-3-基甲氧基)煙酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-(4-氯苯基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((2,3-二氫-1h-茚-1-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((6,7-二氫-5h-環(huán)戊[b]吡啶-5-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(3-羥基-3-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(芐氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((2-(二甲氨基)-2-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((2,3-二氫-1h-茚-2-基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

4-((6,7-二氫-5h-環(huán)戊[b]吡啶-5-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((2,3-二氫苯并呋喃-3-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(環(huán)丙基(苯基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-((2,3-二氫-1h-茚-2-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-苯乙氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-3-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-2-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(吡啶-3-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-2-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(芐氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-苯氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

6-苯氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((1-(二甲氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-((4-苯基丁-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲基-6-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

3-甲氧基-4-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-甲氧基-4-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

6-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲基-6-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

5-甲氧基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺；

4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

3-氯-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；

4-(1-(4-氟苯基)-2-羥基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；和

4-(2-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療患有選自以下的疾病或病況的患者的方法：心血管病癥，呼吸病癥，代謝病癥，皮膚病癥，骨病癥，神經(jīng)炎癥和/或神經(jīng)變性病癥，腎疾病，生殖病癥，侵害眼和/或晶狀體的疾病和/或侵害內(nèi)耳的病況，炎性病癥，肝病，疼痛，癌癥，纖維化病癥，精神病病癥，傳染性疾病，變應(yīng)性病癥，創(chuàng)傷，膿毒性休克、出血性休克和過(guò)敏性休克，胃腸系統(tǒng)的病癥，血管生成，血管生成依賴性病況和與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相關(guān)的其它疾病或病癥。所述方法包括在由此需要的患者中給予根據(jù)式(i)的化合物。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于在有需要的患者中抑制或防止血管生成的方法，其中所述方法包括向有需要的患者或組織給予血管生成抑制劑量的式(i)的化合物。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法抑制腫瘤血管生成而抑制或防止腫瘤新血管形成的方法。類似地，本發(fā)明提供了通過(guò)實(shí)踐血管生成抑制性方法抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。

在特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物和方法意在用于治療具有腫瘤、實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移腫瘤、癌癥、黑素瘤、皮膚癌、乳腺癌、血管瘤或血管纖維瘤等癌癥的患者的腫瘤組織，并且待抑制的血管生成是腫瘤組織血管生成，其中存在腫瘤組織的新血管形成。通過(guò)本發(fā)明的化合物和方法可治療的典型實(shí)體瘤組織包括但不限于，皮膚腫瘤、黑素瘤、肺腫瘤、胰腺腫瘤、乳腺腫瘤、結(jié)腸腫瘤、喉腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、結(jié)直腸腫瘤、頭腫瘤、頸腫瘤、睪丸腫瘤、淋巴腫瘤、骨髓腫瘤、骨腫瘤、肉瘤、腎腫瘤、汗腺腫瘤和類似組織的腫瘤。所治療的癌癥的另外的實(shí)例為成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。

在另一特別的實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物和方法意在用于治療發(fā)炎的組織，并且待抑制的血管生成是發(fā)炎的組織血管生成，其中存在發(fā)炎的組織的新血管形成。在該情況下，根據(jù)本發(fā)明的化合物和方法意在抑制關(guān)節(jié)炎組織中的血管生成，如在具有慢性關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的患者中，在免疫或非免疫發(fā)炎的組織中，在牛皮癬組織中等。

在實(shí)施方式中，本發(fā)明意在抑制組織中的血管生成。組織中的血管生成的程度以及通過(guò)本方法因此實(shí)現(xiàn)的抑制程度可以通過(guò)各種方法評(píng)價(jià)，如本文中所描述的那些。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述疾病或病況為癌癥。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的化合物待與可用于治療癌癥的共用藥劑組合給予。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的化合物待與放射療法組合給予。

在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含至少一種根據(jù)式(i)的酰氨基噻二唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。

已根據(jù)chemdraw(產(chǎn)品版本12.0.3)中使用的iupac標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行命名。

根據(jù)本發(fā)明的化合物包含根據(jù)式(i)的化合物，其互變異構(gòu)體，其幾何異構(gòu)體，其作為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)活性形式及其外消旋體形式，以及其藥學(xué)上可接受的鹽。

將本文引述的參考文獻(xiàn)通過(guò)引用以其引入本文。本發(fā)明并不限于本文所述的具體實(shí)施方案的范圍，這些實(shí)施方案只是作為本發(fā)明各個(gè)方面的單一例證，其功能等效的方法和成分也屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)際上，除本文所示和所述的那些外，各種變型從前述描述將對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員變得顯而易見(jiàn)。這樣的變型意在落入所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

以描述的本發(fā)明，以下實(shí)施例以闡釋并且不是限制的方式給出。

本發(fā)明的化合物的合成：

可以由易于得到的起始原料，使用以下一般方法和程序制備式(i)的新型衍生物?？梢岳斫?，除非另作陳述，否則即使給出了典型或優(yōu)選的實(shí)驗(yàn)條件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)，那么也可以使用其它實(shí)驗(yàn)條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用的具體試劑或溶劑的不同而改變，但這樣的條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的最佳程序來(lái)確定。

用于獲得式(i)的化合物的一般合成途徑如以下方案1、2、3和4所示。

方案1

根據(jù)式(1-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1為–ochr⁵和y為ch而取代基x、r²、r³、r⁵和r⁷如上文所定義的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3個(gè)化學(xué)步驟中由定制或商業(yè)上可得的根據(jù)式(1-i)的酚衍生物、根據(jù)式(1-ii)的鹵化物或根據(jù)式(1-iii)的羥基化合物和根據(jù)式(1-vi)的氨基噻二唑衍生物按照方案1中概述的合成規(guī)程制備。在更具體的方法中，使根據(jù)式(1-i)的酚衍生物與式(1-ii)的化合物(其中l(wèi)g表示合適的離去基團(tuán)如氯、溴或碘)在合適的無(wú)機(jī)堿(碳酸鉀)存在下在惰性溶劑(如n,n-二甲基甲酰胺)中并且在合適的溫度(優(yōu)選加熱至介于80和120℃之間的溫度)經(jīng)過(guò)一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(1-ii)的化合物的固有反應(yīng)性)而反應(yīng)，以提供根據(jù)式(1-iv)的醚衍生物。作為替代，該步驟可以使用與根據(jù)式(1-iii)的羥基化合物的mitsunobu反應(yīng)來(lái)完成。mitsunobu反應(yīng)中使用的條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的，但通常使根據(jù)式(1-i)的酚衍生物和根據(jù)式(1-iii)的羥基化合物在膦衍生物如三苯基膦和偶氮二甲酸酯(如偶氮二甲酸二乙酯)存在下在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽蚨燃淄橹蟹磻?yīng)。使用合適的溫度，優(yōu)選介于0℃和40℃之間和反應(yīng)時(shí)間取決于根據(jù)式(1-iii)的化合物的固有反應(yīng)性進(jìn)行反應(yīng)，以提供根據(jù)式(1-iv)的醚衍生物。

使根據(jù)式(1-iv)的中間體化合物與氫氧化物堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉的水溶液與溶劑如甲醇或四氫呋喃組合，使用合適的溫度例如環(huán)境溫度至50℃并且經(jīng)過(guò)一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(1-iv)的化合物的固有反應(yīng)性)進(jìn)一步反應(yīng)，以提供根據(jù)式(1-v)的苯甲酸衍生物。在隨后的步驟中，使根據(jù)式(1-v)的苯甲酸衍生物與根據(jù)式(1-iv)的氨基噻二唑衍生物使用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑如hatu在非親核性堿如二異丙基乙基胺存在下在合適的惰性溶劑如nmp中并且在適當(dāng)?shù)臏囟?，?yōu)選采用加熱至70℃反應(yīng)一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(1-iv)的化合物的固有反應(yīng)性)，以提供根據(jù)式(1-vii)的酰氨基噻二唑衍生物。替代性地，該步驟可以以兩階段順序完成。在這樣的方法中，將根據(jù)式(2-i)的煙酸衍生物通過(guò)與反應(yīng)物如純凈的亞硫酰氯或草酰氯或在合適的惰性溶劑如乙腈或二氯甲烷存在下在合適的溫度(其可以為最高70℃)反應(yīng)首先轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯。然后使如此形成的酰氯與根據(jù)式(1-vii)的氨基噻二唑衍生物在合適的非親核性堿例如吡啶(其也可以充當(dāng)溶劑)存在下在合適的溫度和反應(yīng)時(shí)間(考慮根據(jù)式(1-vi)的化合物的固有反應(yīng)性)進(jìn)一步反應(yīng)。在該方法之后，使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件分離根據(jù)式(1-vii)酰氨基噻二唑衍生物，如方案1所示。

方案2

根據(jù)式(2-v和2-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1為–ochr⁵和y為n而取代基x、r²、r³、r⁵、r⁷、r⁸、r⁹和r¹⁰如上文所定義的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3個(gè)化學(xué)步驟中由定制或商業(yè)上可得的根據(jù)式(2-i)的煙酸衍生物、根據(jù)式(2-ii)的氨基噻二唑衍生物和根據(jù)式(2-iv)的羥基衍生物按照上述方案2中概述的合成規(guī)程制備。在更具體的方法中，使根據(jù)式(2-i)的煙酸衍生物(其中r2如上文所定義并且lg表示合適的離去基團(tuán)例如氟或氯)與根據(jù)式(2-ii)的氨基噻二唑衍生物使用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑如hatu在非親核性堿如二異丙基乙基胺在合適的惰性溶劑如nmp中并且在適當(dāng)?shù)臏囟壤绮捎眉訜嶂?0℃一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(2-ii)的化合物的固有反應(yīng)性)而反應(yīng)，以提供根據(jù)式(2-iii)的煙酰胺衍生物。替代性地，該步驟可以在兩階段順序中完成。在這樣的方法中，將根據(jù)式(2-i)的煙酸衍生物通過(guò)與反應(yīng)物如純凈的亞硫酰氯或草酰氯或在合適的惰性溶劑如乙腈或二氯甲烷存在下在合適的溫度(其可以為最高70℃)反應(yīng)首先轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯。然后使如此形成的酰氯與根據(jù)根據(jù)式(2-ii)的氨基噻二唑衍生物在合適的非親核性堿例如吡啶(其也可以充當(dāng)溶劑)存在下在合適的溫度和反應(yīng)時(shí)間(考慮根據(jù)式(2-ii)的化合物

的固有反應(yīng)性)進(jìn)一步反應(yīng)，以提供根據(jù)式(2-iii)的煙酰胺衍生物。

使根據(jù)式(2-iii)的中間體化合物與根據(jù)式(2-iv)的羥基衍生物(其中r³和r⁵如上文所定義)在合適的堿如氫氧化鈉或碳酸銫存在下并且在惰性溶劑如二甲亞砜中并且在適當(dāng)?shù)臏囟?例如介于50℃和170℃之間)和反應(yīng)時(shí)間(取決于根據(jù)式(2-iv)的化合物的固有反應(yīng)性)進(jìn)一步反應(yīng)，以提供根據(jù)式(2-v)的酰氨基噻二唑衍生物。

在隨后的步驟中，可以使根據(jù)式(2-v)的酰氨基噻二唑衍生物(其中r²表示合適的離去基團(tuán)如氯或溴)與根據(jù)式(2-vi)的胺在合適的鈀源和配體(它們的許多是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，但優(yōu)選實(shí)例包括在所述胺為伯胺時(shí)的brettphos環(huán)靶和brettphos，或在所述胺為仲胺時(shí)的brettphos環(huán)靶和ruphos)存在下進(jìn)一步反應(yīng)。這些鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)在合適的堿如叔丁醇鈉存在下并且在合適的惰性溶劑如1,4-二氧六環(huán)或nmp中優(yōu)選使用升高的溫度例如介于80和90℃之間進(jìn)行合適的時(shí)間段(取決于根據(jù)式(2-vi)的化合物的固有反應(yīng)性)。在該方法之后，使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件分離根據(jù)式(2-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，如方案2中所示。

方案3

根據(jù)式(3-v)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1為–nr⁴chr⁵和y為n而取代基x、r²、r³、r⁴、r⁵和r⁷如上文所定義的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3個(gè)化學(xué)步驟中由定制或商業(yè)上可得的根據(jù)式(3-i)的煙酸衍生物、根據(jù)式(3-ii)的氨基噻二唑衍生物和根據(jù)式(3-iv)的氨基衍生物按照上述方案3中概述的合成規(guī)程制備。在更具體的方法中，使根據(jù)式(3-i)的煙酸衍生物(其中r2如上文所定義并且lg表示合適的離去基團(tuán)例如氟或氯)與根據(jù)式(3-ii)的氨基噻二唑衍生物使用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑如hatu在非親核性堿如二異丙基乙基胺在合適的惰性溶劑如nmp中并且在適當(dāng)?shù)臏囟龋瑑?yōu)選采用加熱至70℃一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(3-ii)的化合物的固有反應(yīng)性)而反應(yīng)，以提供根據(jù)式(3-iii)的煙酰胺衍生物。替代性地，該步驟可以在兩階段順序中完成。在這樣的方法中，將根據(jù)式(3-i)的煙酸衍生物通過(guò)與反應(yīng)物如純凈的亞硫酰氯或草酰氯或在合適的惰性溶劑如乙腈或二氯甲烷存在下在合適的溫度(其可以為最高70℃)反應(yīng)首先轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯。然后使如此形成的酰氯與根據(jù)根據(jù)式(3-ii)的氨基噻二唑衍生物在合適的非親核性堿例如吡啶(其也可以充當(dāng)溶劑)存在下在合適的溫度和反應(yīng)時(shí)間(考慮根據(jù)式(3-ii)的化合物的固有反應(yīng)性)進(jìn)一步反應(yīng)，以提供根據(jù)式(3-iii)的煙酰胺衍生物。

在隨后的步驟中，使根據(jù)式(3-iii)的煙酰胺衍生物與根據(jù)式(3-iv)的胺在惰性溶劑如dmso中在升高的溫度，例如采用加熱至150℃進(jìn)一步反應(yīng)合適的時(shí)間段(取決于根據(jù)式(3-iii)的化合物的固有反應(yīng)性)以提供根據(jù)式(3-v)的煙酰胺衍生物。替代性地，如果lg是合適的離去基團(tuán)如氯，則可以使根據(jù)式(3-iii)的煙酰胺衍生物與根據(jù)式(3-iii)的胺衍生物使用合適的鈀源和配體(它們的許多是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，但優(yōu)選實(shí)例包括在所述胺為伯胺時(shí)的brettphos環(huán)靶和brettphos，或在所述胺為仲胺時(shí)的brettphos環(huán)靶和ruphos)反應(yīng)。這些鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)在合適的堿如叔丁醇鈉存在下并且在合適的惰性溶劑如1,4-二氧六環(huán)或nmp中優(yōu)選使用升高的溫度例如介于80和90℃之間進(jìn)行合適的時(shí)間段(取決于根據(jù)式(3-iii)的化合物的固有反應(yīng)性)。在該方法之后，使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件分離根據(jù)式(3-v)的酰氨基噻二唑衍生物，如方案3中所示。

方案4

根據(jù)式(4-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1為–ch2nr⁴或?yàn)楱Cch2o-和y為ch或n而取代基x、y、r²、r³、r⁴和r⁷如上文所定義和z可以為nr⁴或o的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3個(gè)化學(xué)步驟中由定制或商業(yè)上可得的根據(jù)式(4-i)的鹵化物、根據(jù)式(4-ii)的胺或根據(jù)式(4-iii)的羥基化合物和根據(jù)式(4-vi)的氨基噻二唑衍生物按照上述方案4中概述的合成規(guī)程制備。在更具體的方法中，使根據(jù)式(4-i)的溴甲基衍生物與式(4-ii)或(4-iii)的化合物在合適的堿如碳酸鉀存在下在惰性溶劑如dmf中并且在合適的溫度(典型地介于21℃和40℃之間)反應(yīng)一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(4-ii)或(4-iii)的化合物的固有反應(yīng)性)，以提供根據(jù)式(4-iv)的醚或胺衍生物。使根據(jù)式(4-iv)的中間體化合物與氫氧化物堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉的水溶液與溶劑如甲醇或四氫呋喃組合，使用合適的溫度例如環(huán)境溫度并且經(jīng)過(guò)一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(4-iv)的化合物的固有反應(yīng)性)進(jìn)一步反應(yīng)，以提供根據(jù)式(4-v)的苯甲酸衍生物。

在隨后的步驟中，使根據(jù)式(4-v)的苯甲酸衍生物與根據(jù)式(4-iv)的氨基噻二唑衍生物使用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑如hatu在非親核性堿如二異丙基乙基胺存在下在合適的惰性溶劑如nmp中并且在適當(dāng)?shù)臏囟?，?yōu)選采用加熱至70℃反應(yīng)一定時(shí)間(取決于根據(jù)式(4-iv)的化合物的固有反應(yīng)性)，以提供根據(jù)式(4-iii)的酰氨基噻二唑衍生物。在該方法之后，使用對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件分離根據(jù)式(4-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，如方案4所示。

下列縮寫分別意指如下定義：

ar(amplexred)；brettphos(2-(二環(huán)己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯(lián)苯)、dmem(dulbecco改良eagle培養(yǎng)基)；dmso(二甲亞砜)、esi(電噴霧電離)、fad(黃素腺嘌呤二核苷酸)；eq.(當(dāng)量)、g(克)、hatu((1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、hbss(hank's平衡鹽溶液)；hplc(高效液相色譜)、hrp(辣根過(guò)氧化酶)；m(摩爾)、mg(毫克)、mhz(兆赫)、ml(毫升)、mmol(毫摩爾)、mp(大孔)、ms(質(zhì)譜)、nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)、nmr(核磁共振)、pa(磷脂酸)；pbs(磷酸鹽緩沖鹽水)；pma(佛波酯，佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)；ruphos(2-二環(huán)己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯(lián)苯)、sfc(超臨界流體色譜)、thf(四氫呋喃)、μl(微升)。

如果上述的一般合成方法不可應(yīng)用于獲得根據(jù)式(i)的化合物和/或合成式(i)的化合物的必需中間體，則應(yīng)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的制備方法。通常，用于式(i)的任意各化合物的合成途徑將會(huì)取決于每個(gè)分子的具體取代基和取決于必需中間體的預(yù)備可用性以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的上述因素。對(duì)于所有保護(hù)和脫保護(hù)方法而言，參見(jiàn)philipj.kocienski，“protectinggroups”，georgthiemeverlagstuttgart，2005；以及theodoraw.greene和peterg.m.wuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，wileyinterscience，第4版，2006。

可以通過(guò)從適當(dāng)?shù)娜軇┑恼舭l(fā)中結(jié)晶使本發(fā)明的化合物與結(jié)合的溶劑分子分離?？梢砸猿Ｒ?guī)方式制備包含堿性中心的式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。例如，可以用合適的酸(純凈的或適當(dāng)?shù)娜芤?處理游離堿的溶液，并通過(guò)過(guò)濾或通過(guò)在真空下蒸發(fā)反應(yīng)溶劑分離所得鹽?？梢园凑疹愃品绞?，通過(guò)用合適的堿處理式(i)的化合物的溶液獲得藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。可以使用離子交換樹(shù)脂技術(shù)形成兩種類型的鹽或使它們相互轉(zhuǎn)變。

在下文中，應(yīng)當(dāng)借助于一些實(shí)施例闡釋本發(fā)明，但并不將這些實(shí)施例視為限制本發(fā)明的范圍。

質(zhì)譜

在micromasszq^tm單四極質(zhì)譜儀上記錄。

nmr

除非另有指明，否則使用在400mhz運(yùn)行的bruker儀器使用規(guī)定溶劑在大約室溫進(jìn)行1h核磁共振(nmr)光譜法。在所有情況下，nmr數(shù)據(jù)與提出的結(jié)構(gòu)一致。使用指示主要峰的常規(guī)縮寫以百萬(wàn)分之份數(shù)(ppm)給出特征化學(xué)位移(δ)：例如，s為單峰；d為雙峰；t為三重峰；q為四重峰；dd為雙重雙峰；dt為雙重三重峰；m為多重峰；br為寬峰。

制備型反相hplc條件

制備型hplc純化通過(guò)反相hplc使用watersfractionlynx^tm制備型hplc系統(tǒng)(2525泵，2996/2998uv/vis檢測(cè)器，2767液體處理器)或等效hplc系統(tǒng)如gilsonuv定向系統(tǒng)進(jìn)行。所述2767液體處理器起自動(dòng)取樣器和級(jí)分收集器二者的作用。

用于化合物的制備型純化的柱為watersobdphenomenex苯基己基或waters苯基，10μm19×150mm或waterscsh^tm苯基己基，19×150，5μm柱。

在酸性或堿性條件下，基于乙腈和甲醇溶劑體系選擇適當(dāng)?shù)臅?huì)聚梯度。

在酸性/堿性條件下使用的改性劑分別為甲酸或三氟乙酸(0.1％v/v)和碳酸氫銨(10mm)。

由watersfractionlynx^tm軟件通過(guò)在210-400nm處控制純化，并且在260nm的閾值收集值觸發(fā)純化，并且當(dāng)使用fractionlynx^tm時(shí)目標(biāo)分子離子的存在進(jìn)行觸發(fā)純化，如在api條件下所觀察到那樣。通過(guò)lcms(waters系統(tǒng)，具有sqd)分析收集的級(jí)分。

手性sfc條件

通過(guò)超臨界液相色譜(sfc)使用tharprep100制備型sfc系統(tǒng)(p200co2泵，2545改性劑泵，2998uv/vis檢測(cè)器，2767液體處理器，具有stackedinjectionmodule)實(shí)現(xiàn)化合物的手性分離。2767液體處理器起自動(dòng)取樣器和級(jí)分收集器二者的作用。用于化合物的制備型純化的柱為diacelia/ib/ic、luxcellulose-4、ymcamylose-c或ymccellulose-c，5μm250×20–21.2mmid?；诩状肌⒁掖蓟虍惐既軇w系在未改性的或堿性的條件下選擇適當(dāng)?shù)牡忍荻确椒?。所使用的?biāo)準(zhǔn)sfc方法為改性劑、co2、100ml/min、120巴背壓、40℃柱溫。在堿性條件下使用的改性劑為二乙胺(0.1％v/v)。在酸性條件下使用的改性劑為甲酸(0.1％v/v)或三氟乙酸(0.1％v/v)。

由watersfractionlynx^tm軟件通過(guò)在210-400nm處監(jiān)控控制sfc純化并且在閾值收集值(典型地260nm)處觸發(fā)sfc純化。通過(guò)sfc(/tharsfc系統(tǒng)，具有sqd)分析收集的級(jí)分。通過(guò)真空離心濃縮包含期望的產(chǎn)物的級(jí)分。

實(shí)施例1：形成4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)3-羥基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向3,4-二羥基苯甲酸甲酯(0.2g,1.2mmol,1eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中在0℃的攪拌的溶液添加碳酸鉀(0.33g,2.4mmol.2eq.)，然后添加(1-溴乙基)苯(0.16ml,1.2mmol,1eq.)并將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)用水和乙酸乙酯稀釋。將水相用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用0–50％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供3-羥基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.169g，51％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.58(1h,d,j＝1.5hz),7.43(1h,dd,j＝1.5,8.3hz),7.39-7.26(5h,m),6.70(1h,d,j＝8.3hz),5.78(1h,s),5.42(1h,q,j＝6.5hz),3.84(3h,s),1.71(3h,d,j＝6.5hz)。

b)4-((5-(甲氧基羰基)-2-(1-苯基乙氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式1-iv的化合物，方案1)

向3-羥基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.154g,0.57mmol,1eq.)、4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.202g,0.74mmol,1.3eq.)和三苯基膦(0.194g,0.74mmol,1.3eq.)在四氫呋喃(5ml)中的在0℃的攪拌的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(135μl,0.74mmol,1.3eq.)。然后將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空中除去溶劑并且通過(guò)柱色譜法使用0–50％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化殘余物以提供4-((5-(甲氧基羰基)-2-(1-苯基乙氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.203g,75％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.52-7.47(2h,m),7.38-7.30(4h,m),7.27–7.24(1h,m),6.75(1h,d,j＝8.6hz),5.37(1h,q,j＝6.4hz),4.27-4.10(2h,m),3.92-3.89(2h,m),3.85(3h,s),2.84-2.75(2h,m),2.09-1.99(1h,m),1.92-1.83(2h,m),1.67(3h,d,j＝6.6hz),1.48(9h,s),1.38-1.22(2h,m)。

c)3-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向4-((5-(甲氧基羰基)-2-(1-苯基乙氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.203g,0.43mmol,1eq.)在甲醇(5ml)中的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(0.5ml,1.0mmol,2.3eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在60℃攪拌48小時(shí)。在真空中除去甲醇并且在水和乙酸乙酯之間分配殘余物。將水相使用2m鹽酸酸化至ph3，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并且在真空中除去溶劑，以提供3-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(0.192g,98％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.57–7.54(2h,m),7.37-7.30(4h,m),7.28-7.24(1h,m),6.77(1h,d,j＝8.1hz),5.38(1h,q,j＝6.7hz),4.20–4.15(2h,m),3.92(2h,d,j＝5.0hz),2.82-2.75(2h,m),2.08–1.99(1h,m),1.91-1.84(2h,m),1.69(3h,d,j＝7.1hz),1.48(9h,s),1.38-1.28(2h,m)。

d)4-((2-(1-苯基乙氧基)-5-((5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式1-vii的化合物，方案1)

將3-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(0.192g,0.42mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.075g,0.42mmol,1eq.)、hatu(0.240g,0.63mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(90μl,0.52mmol,1.2eq.)在nmp(2ml)中的溶液在70℃攪拌24小時(shí)。在真空中除去溶劑并且將產(chǎn)生的固體用熱的甲醇研磨。通過(guò)過(guò)濾收集固體并且用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后在真空中干燥，以提供4-((2-(1-苯基乙氧基)-5-((5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g,45％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.11(1h,s),8.75(2h,d,j＝6.1hz),7.95-7.93(2h,m),7.80(1h,d,j＝2.0hz),7.66(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.42(2h,d,j＝7.3hz),7.36(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.27(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.05(1h,d,j＝8.8hz),5.67-5.61(1h,m),4.05-3.98(4h,m),2.81-2.78(2h,m),2.08-2.02(1h,m),1.87-1.79(2h,m),1.59(3h,d,j＝6.6hz),1.42(9h,s),1.34-1.24(2h,m)。

e)4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

向4-((2-(1-苯基乙氧基)-5-((5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g,0.19mmol,1eq.)在甲醇(5ml)中的攪拌的懸浮液添加4m的二氧六環(huán)中的鹽酸(1ml,4.0mmol,21eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空中除去溶劑并且通過(guò)制備型hplc純化殘余物。將產(chǎn)生的物質(zhì)用熱的異丙醇研磨，以提供4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.015g,16％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.74(2h,d,j＝4.8hz),7.92(2h,d,j＝4.8hz),7.85(1h,s),7.70(1h,d,j＝8.3hz),7.48(2h,d,j＝7.8hz),7.41(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.05(1h,d,j＝8.6hz),5.70-5.62(1h,m),4.05(2h,d,j＝6.3hz),3.02(2h,dd,j＝12.6,12.6hz),2.23-2.19(1h,m),2.10-2.05(2h,m),1.67-1.56(5h,m)，一個(gè)ch2由于殘余水信號(hào)而模糊；ms(esi⁺)516。

實(shí)施例2：形成3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

向氯化鋰(0.019g,0.45mmol,5eq.)和水(16μl,0.89mmol,10eq.)在二甲亞砜(0.5ml)中的溶液添加4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺(0.050g,0.09mmol,1eq.，按照實(shí)施例1步驟a-d中概述的一般程序，從3,4-二羥基苯甲酸甲酯、(1-溴乙基)苯、2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺制備)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃攪拌過(guò)夜。添加氯化鋰(0.008g,0.19mmol,2.1eq.)和水(7μl,0.39mmol,4.3eq.)在二甲亞砜(0.2ml)中的溶液并將反應(yīng)在90℃攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體并且用二氯甲烷研磨，以提供3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.013g，33％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.19(1h,s),8.81(2h,d,j＝6.1hz),8.01(2h,d,j＝6.1hz),7.88(1h,d,j＝2.0hz),7.70(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.49(2h,d,j＝7.3hz),7.41(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.32(1h,t,j＝7.3hz),7.09(1h,d,j＝8.6hz),5.73(1h,q,j＝6.1hz),4.92(1h,s),4.22(2h,t,j＝5.2hz),3.88(2h,t,j＝5.2hz),1.65(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)463。

實(shí)施例3：形成4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)甲基4-(芐氧基)-3-羥基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向3,4-二羥基苯甲酸甲酯(1.1g,6.5mmol,1eq.)和碳酸鉀(1.1g,7.8mmol,1.2eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(11ml)中的攪拌的溶液添加溴化芐(0.78ml,6.5mmol,1eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空中除去溶劑并且在水和乙酸乙酯之間分配粗產(chǎn)物，添加2m鹽酸以將ph調(diào)節(jié)至2，分層并且將水層用另外的3份乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用5–80％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供白色固體狀4-(芐氧基)-3-羥基苯甲酸甲酯(0.82g，49％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.62-7.62(2h,m),7.43-7.4(5h,m),6.94(1h,d,j＝8.0hz),5.69(1h,s),5.17(2h,s),3.88(3h,s)。

b)4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向甲基4-(芐氧基)-3-羥基苯甲酸甲酯(0.4g,1.5mmol,1eq.)和碳酸鉀(0.415g,3mmol,2eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的攪拌的懸浮液添加1-溴-2-甲氧基乙烷(160μl,1.7mmol,1.1eq.)并且將產(chǎn)生的混合物加熱至150℃維持1.5小時(shí)。在真空中除去溶劑并且在水和乙酸乙酯之間分配粗產(chǎn)物和將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用5–25％在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供清澈液體狀4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.5g，100％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.63-7.62(2h,m),7.45-7.44(2h,m),7.4-7.3(3h,m),6.91(1h,d,j＝8.4hz),5.19(2h,s),4.23-4.22(2h,m),3.88(3h,s),3.80-3.78(2h,m),3.45(3h,s)。

c)4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.5g,1.6mmol,1eq.)在乙醇(6ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(3ml,6mmol,4eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在40℃攪拌3小時(shí)。在真空中除去乙醇，將產(chǎn)生的混合物在冰浴中冷卻并且用濃鹽酸酸化。在水和乙酸乙酯之間分配粗產(chǎn)物并且將水相用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以提供白色固體狀4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.418g,86％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.72-7.7(1h,m),7.66-7.65(1h,m),7.44-7.42(2h,m),7.4-7.2(3h,m),6.94-6.93(1h,m),5.22(2h,s),4.24-4.23(2h,m),3.81-3.79(2h,m),3.46(3h,s)。

d)4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

將草酰氯(0.1ml,1.18mmol,4.0eq.)添加至4-(芐氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.1g,0.33mmol,1.15eq.)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(2滴)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并且在真空中除去溶劑。添加5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.051g,0.29mmol,1eq.)在吡啶(1.5ml)中的懸浮液并且將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體并且相繼用吡啶(0.5ml)、水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后在真空中干燥，以提供白色固體狀4-苯氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.026g，13％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.19(1h,s),8.75(2h,d,j＝6.1hz),7.97-7.94(2h,m),7.85(1h,d,j＝2.1hz),7.80(1h,dd,j＝2.1,8.5hz),7.48(2h,d,j＝7.0hz),7.41(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.37-7.33(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.7hz),5.25(2h,s),4.27-4.23(2h,m),3.75-3.71(2h,m),3.34(3h,s)；ms(esi+)463。

實(shí)施例4：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g,16.5mmol,1eq.)、(r)-1-苯基乙醇(4.0ml,33.0mmol,2eq.)和三苯基膦(8.65g,33.0mmol,2eq.)在四氫呋喃(100ml)中在0℃的攪拌的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(5.2ml,33.0mmol,2eq.)并且將內(nèi)部反應(yīng)溫度保持在低于6℃。然后將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空中除去溶劑并且與乙醚共沸。將殘余物溶于乙醚，通過(guò)過(guò)濾除去殘余固體并且濃縮濾液。將殘余物通過(guò)柱色譜法使用0–50％在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供無(wú)色油狀(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.77g,80％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝2.0hz),7.47(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.39-7.30(4h,m),7.27-7.24(1h,m),6.72(1h,d,j＝8.6hz),5.43-5.37(1h,m),3.94(3h,s),3.85(3h,s),1.71(3h,d,j＝6.3hz)。

b)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.77g,13.18mmol,1eq.)在甲醇(26.3ml)中的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(26.3ml,52.72mmol,4.0eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌2小時(shí)。在真空中除去甲醇并且在水和二氯甲烷之間分配殘余物。使用2m鹽酸將水相酸化至ph1并且通過(guò)過(guò)濾收集固體沉淀物，用水洗滌，然后在空氣中干燥，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(2.92g,81％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.65(1h,s),7.49(1h,d,j＝1.5hz),7.48-7.36(6h,m),6.96(1h,d,j＝8.6hz),5.64(1h,q,j＝6.2hz),3.90(3h,s),1.63(3h,d,j＝6.3hz)。

c)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

將(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(2.92g,10.72mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.91g,10.72mmol,1eq.)、hatu(6.11g.,16.08mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(2.24ml,12.87mmol,1.2eq.)在nmp(48ml)中的溶液在70℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)用水(200ml)稀釋并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后在空氣中干燥。將固體與熱乙醇研磨，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(1.75g,37％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.17(1h,s),8.81-8.76(2h,m),8.00-7.96(2h,m),7.85-7.82(1h,m),7.69(1h,d,j＝8.6hz),7.47(2h,d,j＝7.6hz),7.40(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.1,7.1hz),7.05(1h,d,j＝8.6hz),5.74-5.68(1h,m),3.97(3h,s),1.64(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)433。

實(shí)施例5：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(5.74g,11.55mmol,1eq.，根據(jù)對(duì)實(shí)施例4(步驟a-b)的制備概述的一般程序，從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和(r)-1-(吡啶-2-基)乙醇開(kāi)始制備)在甲醇(26.3ml)中的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(23ml,4.62mmol,4.0eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在40℃攪拌2小時(shí)。在真空中除去甲醇并且在水和二氯甲烷之間分配殘余物。使用2m鹽酸將水相酸化至ph5并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，然后在空氣中干燥，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸。使用sfc(ymcamylose-c柱，30/70meoh/co2，5ml/min，120巴，40℃)進(jìn)行手性純化，以提供標(biāo)題化合物的單個(gè)對(duì)映體(1.94g，61％產(chǎn)率，e.e.＝99.8％)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.70(1h,s),8.62(1h,d,j＝4.0hz),7.89-7.84(1h,m),7.52-7.44(3h,m),7.38(1h,dd,j＝4.9,6.4hz),6.94(1h,d,j＝8.3hz),5.61(1h,q,j＝6.5hz),3.91(3h,s),1.67(3h,d,j＝6.6hz)。

b)(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

按照對(duì)于實(shí)施例4(步驟c)的制備概述的一般方法，從(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸(1.94g,7.13mmol,1eq.)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.27g,7.13mmol,1eq.)開(kāi)始，分離(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(1.70g,55％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.21(1h,s),8.80(2h,d,j＝5.8hz),8.63(1h,d,j＝4.5hz),7.99(2h,d,j＝5.8hz),7.89-7.83(2h,m),7.71(1h,dd,j＝1.6,8.5hz),7.50(1h,d,j＝8.1hz),7.37(1h,dd,j＝5.3,6.6hz),7.04(1h,d,j＝8.6hz),5.66(1h,q,j＝6.5hz),3.99(3h,s),1.69(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)434。

實(shí)施例6：形成(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(式1-iii的化合物，方案1)

將(r)-2-氨基-1-苯基乙醇(5.15g,37.6mmol,1eq)、甲酸(20ml)和甲醛(37重量％于水中，35ml)的混合物在85℃攪拌5.5小時(shí)，然后在環(huán)境溫度攪拌另外16小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)并且在二氯甲烷和水之間分配產(chǎn)生的殘余物，在冰浴中冷卻并且用濃氫氧化鈉(20ml)堿化至ph14。分離有機(jī)相并且將水相用二氯甲烷(x2)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶于分成兩個(gè)部分的甲醇并且將每個(gè)部分負(fù)載至biotagescx-2柱(70g)上。將所述柱用甲醇(200ml)穿過(guò)洗滌并且用在甲醇中的氨(3.5m)洗脫，在真空中蒸發(fā)生成黃色液體狀(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(5.14g，82％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.39-7.31(4h,m),7.29-7.22(1h,m),4.69(1h,dd,j＝3.3,10.6hz),3.61(1h,s),2.47(1h,dd,j＝10.6,12.1hz),2.35(6h,s)。

b)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(5.1g,30.9mmol,1eq.)、香草酸甲酯(6.2g,34mmol,1.1eq.)和三苯基膦(12.1g,46.3mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(150ml)中的31℃的攪拌的溶液在30分鐘的時(shí)間內(nèi)以這樣的速率滴加偶氮二甲酸二乙酯(7.6ml,46.3mmol,1.5eq.)，使得將溫度保持在33-40℃之間。然后將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于分成兩個(gè)部分的甲醇(100ml)中，并將每個(gè)部分負(fù)載至biotagescx-2柱(70g)上。將所述柱用甲醇(250ml)穿過(guò)洗滌并且將產(chǎn)物用在甲醇中的氨(3.5m)洗滌，在真空中蒸發(fā)，生成黃色液體狀(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(9.21g，91％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.51(1h,d,j＝2.0hz),7.44(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.37-7.28(4h,m),7.28-7.21(1h,m),6.69(1h,d,j＝8.3hz),5.38(1h,dd,j＝3.5,8.3hz),3.92(3h,s),3.84(3h,s),3.05(1h,dd,j＝8.5,13.5hz),2.65(1h,dd,j＝3.5,13.6hz),2.38(6h,s)。

c)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鈉(式1-v的化合物，方案1)

向(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(4.74g,14.4mmol,1eq.)在甲醇(95ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(14.4ml,28.8mmol,2eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度攪拌4天。在真空中除去甲醇并且添加水(10ml)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，用水洗滌(4ml,2x2ml)并且在真空中干燥，以提供(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鈉(3.45g，76％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)7.50(1h,d,j＝1.8hz),7.44(2h,d,j＝7.1hz),7.36(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.30-7.26(2h,m),6.75(1h,d,j＝8.3hz),5.47(1h,dd,j＝4.8,7.3hz),3.83(3h,s),2.86(1h,dd,j＝7.5,13.0hz),2.60(1h,dd,j＝4.9,13.0hz),2.30(6h,s)。

d)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

將(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸鈉(2.9g,8.6mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.53g,8.6mmol,1eq.)、hatu(4.9g,12.9mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(1.8ml,10.3mmol,1.2eq.)在nmp(29ml)中的溶液在70℃攪拌24小時(shí)。添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.38g,2.1mmol,0.25eq.)、hatu(1.0g,2.6mmol,0.3eq.)和二異丙基乙基胺(400μl,2.3mmol,0.27eq.)并且將加熱繼續(xù)另外6.5小時(shí)，然后在環(huán)境溫度17小時(shí)。將反應(yīng)倒入水(150ml)中并且過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀物，用水洗滌并且在真空中干燥。將固體在回流的乙醇(25ml)中攪拌，冷卻并且過(guò)濾固體并用乙醇洗滌。用乙醇(25ml)，然后乙醇(20ml)將次重復(fù)另外兩次。將固體懸浮在甲醇(100ml)中并且添加碳酸氫鈉(0.6g,7.1mmol)在水中的溶液。在真空中除去甲醇并且添加水(5ml)，過(guò)濾固體并且用水(4x2ml)洗滌。將潮濕的固體分散在水(10ml)中并且將懸浮液加熱至70℃。過(guò)濾冷卻的懸浮液，用水(2ml)洗滌并且在真空中干燥，以提供棕褐色固體狀(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(1.19g,29％)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.91(1h,s),8.78(2h,d,j＝6.1hz),7.97(2h,d,j＝6.1hz),7.83(1h,d,j＝1.8hz),7.67(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.48(2h,d,j＝7.3hz),7.40(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.32(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.09(1h,d,j＝8.6hz),5.71(1h,dd,j＝4.3,7.8hz),3.98(3h,s),2.99(1h,dd,j＝7.8,13.1hz),2.70(1h,dd,j＝4.0,13.4hz),2.37(6h,s)；ms(esi⁺)476。

實(shí)施例7：(r)-4-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙醇(式1-iii的化合物，方案1)

向(s)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(3.54g,25.6mmol,1eq.)在二氯甲烷(140ml)中的在冰浴中冷卻的攪拌的溶液添加氯三異丙基硅烷(5.7ml,26.9mmol,1.05eq.)，然后添加咪唑(2.7g,39.7mmol,1.55eq.)。使反應(yīng)升溫至環(huán)境溫度并且攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)用水(50ml)猝滅，分層并且將水相用二氯甲烷(50ml)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以給出澄清液體狀(s)-1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙醇(8.12g，100％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.40-7.27(5h,m),4.78(1h,dd,j＝3.3,8.8hz),3.85(1h,dd,j＝3.5,9.9hz),3.65-3.59(1h,m),3.07(1h,s),1.16-1.09(3h,m),1.08-1.04(18h,m)。

b)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向(s)-1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙醇(7.5g,25.6mmol,1eq.)、香草酸甲酯(5.12g,28.16mmol,1.1eq.)和三苯基膦(10.0g,38.4mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(100ml)中的在3℃的攪拌的溶液在75分鐘的時(shí)間內(nèi)以這樣的速率滴加偶氮二甲酸二乙酯(6.0ml,38.4mmol,1.5eq.)，使得將溫度保持低于6℃。然后將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。在真空中除去溶劑，過(guò)濾產(chǎn)生的懸浮液并且將固體用二氯甲烷(20ml)洗滌。將合并的濾液通過(guò)硅膠柱色譜法使用5％的在異己烷中的乙酸乙酯洗脫液純化，以提供(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(6.6g,56％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.52(1h,d,j＝2.0hz),7.47(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.40(2h,d,j＝7.1hz),7.34-7.29(2h,m),7.28-7.23(1h,m),6.77(1h,d,j＝8.6hz),5.30(1h,dd,j＝5.9,5.9hz),4.20(1h,dd,j＝6.8,10.3hz),3.96(1h,dd,j＝5.3,10.4hz),3.91(3h,s),3.84(3h,s),1.09-1.03(3h,m),1.03-0.97(18h,m)。

c)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

將2m氫氧化鈉水溶液(21ml,41.9mmol,4eq.)添加至(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(4.8g,10.48mmol,1eq.)在甲醇(67ml)中的溶液。添加四氫呋喃(30ml)并且將混合物在環(huán)境溫度攪拌18.75小時(shí)。在真空中除去有機(jī)溶劑并且添加二氯甲烷(200ml)。用檸檬酸(3g)將水相酸化至ph5，分離有機(jī)層并且將水層用二氯甲烷(2x50ml)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)并且通過(guò)硅膠柱色譜法使用10–50％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸(1.37g，29％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.56-7.53(2h,m),7.42-7.39(2h,m),7.35-7.26(3h,m),6.79(1h,d,j＝8.8hz),5.31(1h,dd,j＝5.3,6.8hz),4.20(1h,dd,j＝6.8,10.4hz),3.99-3.94(1h,m),3.92(3h,s),1.10-1.04(3h,m),1.03-0.97(18h,m)。

d)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

將(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸(0.1.0g,2.2mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.467g,2.6mmol,1.2eq.)、hatu(1.35g,3.5mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(480μl,2.75mmol,1.2eq.)在nmp(10ml)中的溶液在70℃攪拌16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物添加至水(100ml)和過(guò)濾粗產(chǎn)物并且分配在二氯甲烷(100ml)和水(15ml)之間。分層并且將水層用二氯甲烷(100ml)和甲醇(10ml)的混合物萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)并且通過(guò)硅膠柱色譜法使用20–100％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供白色固體狀(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.784g,60％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.16(1h,s),8.79(2h,dd,j＝1.6,4.5hz),7.99(2h,dd,j＝1.6,4.4hz),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.68(1h,dd,j＝2.1,8.6hz),7.52-7.48(2h,m),7.40(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.37-7.32(1h,m),7.09(1h,d,j＝8.9hz),5.62(1h,dd,j＝4.5,6.5hz),4.14(1h,dd,j＝6.8,10.6hz),4.00(1h,dd,j＝4.5,10.8hz),3.97(3h,s),1.15-1.08(3h,m),1.07-1.02(18h,m)。

e)(r)-4-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

將(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三異丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.784g,1.29mmol,1.0eq.)懸浮在甲醇(15ml)中并且超聲處理懸浮液。添加二氯甲烷(7ml)和2m的在乙醚中的氯化氫溶液(3.2ml,6.45mmol,5eq.)并且將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌17小時(shí)。在真空中除去溶劑并且將產(chǎn)生的固體與乙醚(10ml)研磨，過(guò)濾并且用乙醚(3x2ml)洗滌。將產(chǎn)物溶于甲醇(14ml)和二氯甲烷(14ml)中，過(guò)濾溶液，添加mp-碳酸鹽(1.0g,3mmol,2.3eq.)并且將混合物攪拌2.25小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去mp-碳酸鹽，用1:1甲醇:二氯甲烷(2x8ml)洗滌并且在真空中除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于1:1甲醇:二氯甲烷(6ml)，過(guò)濾并且在真空中除去溶劑。將固體與乙醚(4ml)研磨并且在真空中干燥，以提供(r)-4-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.18g,31％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.21(1h,s),8.81-8.78(2h,m),8.01-7.98(2h,m),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.68(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.46(2h,d,j＝7.1hz),7.40(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.07(1h,d,j＝8.8hz),5.56(1h,dd,j＝3.9,7.5hz),5.26(1h,dd,j＝5.6,5.6hz),3.99(3h,s),3.95-3.82(1h,m),3.73-3.66(1h,m)；ms(esi+)449。

實(shí)施例8：形成(s)-4-(3-羥基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

將氫氧化鋰一水合物(0.132g,1.9mmol,1eq.)在水(2ml)中的溶液添加至(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯(0.744g,1.6mmol,1eq.，按照在實(shí)施例7步驟a-b中概述的一般程序，從(r)-1-苯基丙烷-1,3-二醇和4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯出發(fā)制備)在四氫呋喃(10ml)中的溶液并且將混合物在50℃攪拌3小時(shí)，在環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)和在50℃攪拌另外23小時(shí)。在真空中除去有機(jī)溶劑并且用檸檬酸將水相酸化至ph5。將混合物用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸(0.573g,79％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)7.49(1h,s),7.43-7.37(5h,m),7.35-7.29(1h,m),6.83(1h,d,j＝8.3hz),5.54(1h,dd,j＝4.8,7.8hz),3.93(1h,ddd,j＝5.7,7.4,9.9hz),3.87(3h,s),3.81-3.74(1h,m),2.28-2.19(1h,m),2.03-1.97(1h,m),1.13-1.06(3h,m),1.06-1.04(18h,m)

b)(s)-4-(3-羥基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

將(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三異丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸(0.148g,0.27mmol,1.05eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.046g,0.25mmol,1eq.)、hatu(0.155g,0.4mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(60μl,0.32mmol,1.2eq.)在nmp(1.5ml)中的溶液在70℃攪拌16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物用2m鹽酸酸化并且在環(huán)境溫度攪拌23小時(shí)。添加n¹,n¹-二甲基乙烷-1,2-二胺(5滴)并且將反應(yīng)攪拌2小時(shí)。將粗混合物通過(guò)制備型hplc純化，以提供膏狀固體狀(s)-4-(3-羥基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.05g,43％)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.18(1h,s),8.80-8.78(2h,m),8.00-7.97(2h,m),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.67(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.47-7.38(4h,m),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.01(1h,d,j＝8.6hz),5.64(1h,dd,j＝5.2,8.2hz),4.68(1h,dd,j＝5.1,5.1hz),3.98(3h,s),3.67-3.49(2h,m),2.26-2.16(1h,m),2.02-1.93(1h,m)；ms(esi+)463。

實(shí)施例9：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向(s)-4-(3-氯-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32g,4.0mmol,1eq.，根據(jù)在實(shí)施例4步驟a中概述的一般程序，從(r)-3-氯-1-苯基丙-1-醇和4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯)在乙腈(9ml)中的攪拌的溶液添加吡咯烷(350μl,4.15mmol,1.05eq.)、碘化鉀(0.14g,0.84mmol,0.2eq.)和碳酸鉀(1.38g,10mmol,2.5eq)，并且將混合物在75℃加熱17小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且用甲醇洗滌固體。將有機(jī)溶液負(fù)載在biotagescx-2柱(20g)上。所述柱用甲醇(120ml)洗滌并且將產(chǎn)物用在甲醇中的氨(3.5m,100ml)洗脫，在真空中蒸發(fā)生成棕色油狀(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(1.29g，86％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.51(1h,d,j＝2.0hz),7.45(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.38-7.29(4h,m),7.25-7.22(1h,m),6.73(1h,d,j＝8.6hz),5.33(1h,dd,j＝5.8,7.6hz),3.93(3h,s),3.84(3h,s),2.61-2.56(2h,m),2.53-2.48(4h,m),2.39-2.29(1h,m),2.12-2.02(1h,m),1.79-1.74(4h,m)。

b)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺苯甲酸酯(式1-vii的化合物，方案1)

向(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(1.29g,3.5mmol,1eq.)在甲醇(13ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(3.5ml,7.0mmol,2eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度攪拌2天。用2nhcl將ph調(diào)節(jié)至6.5-7并且在真空中除去溶劑，以提供粗的(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸，將其用于隨后的步驟而不進(jìn)一步純化。

將(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸(3.5mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.62g,3.5mmol,1eq.)、hatu(2.0g,5.25mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(730μl,4.2mmol,1.2eq.)在nmp(15ml)中的溶液在70℃攪拌17小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)倒入水中并且過(guò)濾產(chǎn)生的固體和用水洗滌。將粗混合物通過(guò)制備型hplc純化，以提供棕褐色固體狀(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.047g，3％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.76-8.73(2h,m),7.94-7.91(2h,m),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.66(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.47(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.33(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),6.97(1h,d,j＝8.6hz),5.58(1h,dd,j＝5.3,7.6hz),3.97(3h,s),2.78-2.69(6h,m),2.32-2.22(1h,m),2.13-2.03(1h,m),1.81(4h,dd,j＝4.9,4.9hz)；ms(esi+)516.

實(shí)施例10：形成(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1-iii，方案1)

(advancedsynthesis&catalysis,350(13),1991-1995；2008)

將(s)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.6g,4.37mmol,1eq.)和三乙胺(914μl,6.57mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(8ml)中的溶液添加至二碳酸二叔丁酯(0.946g,4.38mmol,1.0eq.)并且將所產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度攪拌2天。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液猝滅，分層并且將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜法使用10-100％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供清澈油狀(s)-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,100％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.38-7.32(4h,m),7.31-7.27(1h,m),4.98(1h,s),4.84-4.77(1h,m),3.52-3.41(1h,m),3.29-3.21(2h,m),1.44(9h,s)。

b)(r)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

按照在實(shí)施例4步驟a中概述的一般程序，從(s)-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.94g,3.98mmol,1.1eq.)、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.644g,3.6mmol,1.0eq.)出發(fā)，使用二氯甲烷(13ml)作為溶劑，分離白色固體狀(r)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.37g,95％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.55(1h,d,j＝2.0hz),7.46(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.41-7.32(4h,m),7.31-7.27(1h,m),6.69(1h,d,j＝8.6hz),5.30(1h,s),5.26(1h,d,j＝6.0hz),3.95(3h,s),3.85(3h,s),3.73-3.65(1h,m),3.52-3.41(1h,m),1.43(9h,s)。

c)(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

將2m的在二氧六環(huán)中的氯化氫(2ml,7.8mmol,3eq.)添加至4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯(1.04g,2.6mmol,1eq.)在甲醇(10ml)中的溶液并且將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌19小時(shí)。添加碳酸鈉(0.415g,3.9mmol,1.5eq.)并且在真空中除去溶劑。在二氯甲烷和水之間分配粗產(chǎn)物并且將水層用二氯甲烷(x2)萃取。將合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將所產(chǎn)生的油溶于甲醇并且將溶液負(fù)載至biotagescx-2柱(20g)上。將所述柱用甲醇穿過(guò)洗滌并且用在甲醇中的氨(3.5m)洗脫產(chǎn)物，在真空中蒸發(fā)生成清澈油狀(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.677g，86％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.54(1h,d,j＝1.8hz),7.45(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.37-7.31(4h,m),7.30-7.27(1h,m),6.69(1h,d,j＝8.6hz),5.17(1h,dd,j＝3.9,7.7hz),3.94(3h,s),3.85(3h,s),3.22(1h,dd,j＝7.7,13.5hz),3.09(1h,dd,j＝3.9,13.5hz)。

d)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

向(r)-甲基4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.196g,0.65mmol,1eq.)在乙腈(7ml)中的攪拌的溶液添加1,4-二溴丁烷(85μl,0.72mmol,1.1eq.)、碘化鉀(0.02g,0.12mmol,0.18eq.)和碳酸鉀(0.224g,1.63mmol,2.5eq)并且將混合物在86℃攪拌17小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且在真空中除去溶劑。將粗原料通過(guò)硅膠柱色譜法使用0-10％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脫，以提供棕色玻璃狀(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(0.1g，43％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝2.0hz),7.46-7.41(3h,m),7.35-7.26(3h,m),6.72(1h,d,j＝8.3hz),5.84(1h,dd,j＝3.3,8.1hz),3.94(3h,s),3.84(3h,s),3.31-3.2(2h,m),3.1-2.94(4h,m),1.97-1.94(4h,m)。

e)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

按照在實(shí)施例9(步驟b)中概述的一般程序，從(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(0.1g,0.28mmol,1eq.)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.05g,0.28mmol,1eq.)出發(fā)，分離膏狀固體狀(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.029g，21％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.72(1h,s),8.77(2h,d,j＝5.3hz),7.96(2h,d,j＝5.1hz),7.84(1h,s),7.67(1h,d,j＝8.6hz),7.49(2h,d,j＝7.6hz),7.40(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.32(1h,dd,j＝7.1,7.1hz),7.07(1h,d,j＝8.6hz),5.70(1h,dd,j＝3.8,7.3hz),3.98(3h,s),3.16(1h,dd,j＝8.0,12.5hz),3.00-2.94(1h,m),2.82-2.69(4h,m),1.80-1.71(4h,m)；ms(esi+)502。

實(shí)施例11：形成(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

按照在實(shí)施例4步驟a中概述的一般程序，從(r)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇(根據(jù)實(shí)施例26步驟a以(r)-3-氯-1-苯基丙-1-醇)和4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯出發(fā))出發(fā)，分離(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.52(1h,d,j＝2.0hz),7.45(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.39-7.29(4h,m),7.26(1h,s),7.28-7.24(1h,m),6.73(1h,d,j＝8.6hz),5.33(1h,dd,j＝5.5,7.7hz),3.93(3h,s),3.84(3h,s),2.49-2.42(2h,m),2.35-2.27(1h,m),2.25(6h,s),2.09-1.97(1h,m)。

b)(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.414g,1.2mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(600μl,1.2mmol,1.0eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在50℃攪拌5小時(shí)和在環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)。添加2m氫氧化鈉水溶液(60μl,0.12mmol,0.1eq.)并且將反應(yīng)在50℃攪拌1.75小時(shí)，然后添加另一份2m氫氧化鈉水溶液(60μl,0.12mmol,0.1eq.)。在50℃3小時(shí)之后，冷卻反應(yīng)并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將粗原料溶于甲醇并且將溶液負(fù)載至biotagescx-2柱(20g)上。將所述柱用甲醇穿過(guò)洗滌并且將產(chǎn)物用在甲醇中的氨(3.5m)洗滌，在真空中蒸發(fā)，生成粗(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，使其通過(guò)制備型手性sfc(lux纖維素，4個(gè)柱，50/50甲醇(0.1％二乙胺)/二氧化碳，70ml/min，120巴，40℃)純化，以提供作為二乙胺鹽的(r)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.194g，40％產(chǎn)率)，¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝1.8hz),7.38(2h,d,j＝7.1hz),7.34-7.29(3h,m),7.25-7.21(1h,m),6.68(1h,d,j＝8.3hz),5.30(1h,dd,j＝5.6,7.6hz),3.90(3h,s),2.84(4h,q,j＝7.2hz),2.62-2.50(2h,m),2.32(6h,s),2.10-2.00(1h,m),1.24(6h,dd,j＝7.2,7.2hz)和作為二乙胺鹽的(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.082g，17％產(chǎn)率)，¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.49(1h,d,j＝1.8hz),7.43-7.39(2h,m),7.33(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.29-7.23(2h,m),6.68(1h,d,j＝8.3hz),5.34(1h,dd,j＝5.9,7.2hz),3.89(3h,s),2.81(4h,q,j＝7.2hz),2.73-2.55(2h,m),2.38(6h,s),2.37-2.25(1h,m),2.13-2.02(1h,m),1.22(6h,dd,j＝7.2,7.2hz)。將原料添加至二氯甲烷(2ml)和二異丙基乙基胺(200μl,1.15mmol,5.75eq.)中并且在真空中除去溶劑，重新溶于氘代氯仿(1ml)并且添加乙酰氯(15μl,0.21mmol,1.05eq.)和在真空中除去溶劑并且將原料用于隨后的步驟而不進(jìn)一步純化。

c)(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

按照實(shí)施例9步驟b中概述的程序，從(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺出發(fā)，分離(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺。¹hnmr(400mhz,dmso)8.76(2h,d,j＝5.8hz),7.94(2h,d,j＝6.1hz),7.83(1h,d,j＝2.0hz),7.66(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.47(2h,d,j＝7.3hz),7.41(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.33(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),6.98(1h,d,j＝8.6hz),5.56(1h,dd,j＝5.4,7.7hz),3.97(3h,s),2.33(6h,s),2.27-2.14(1h,m),2.08-1.98(1h,m)一個(gè)ch2由于殘余dmso信號(hào)而模糊；ms(esi+)490。

實(shí)施例12：形成(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

將(r)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.627g,4.5mmol,1eq)、甲酸(4ml)和甲醛(37wt％于水中，8ml)的混合物在95℃攪拌過(guò)夜。添加2m鹽酸(5ml)并且將反應(yīng)用乙醚洗滌兩次。將含水反應(yīng)在冰浴中冷卻并且用氫氧化鈉堿化至ph14。將混合物用二氯甲烷(x3)萃取，將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以提供(r)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇和(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇的混合物。

在20分鐘時(shí)間內(nèi)向(r)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇和(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(0.405g,2.45mmol,1.5eq.)、4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.3g,1.6mmol,1.0eq.)和三苯基膦(0.65g,2.45mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(8ml)中的在冰浴中冷卻的攪拌的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(400μl,2.45mmol,1.5eq.)。將有機(jī)溶液負(fù)載至biotagescx-2柱(20g)上。將所述柱用甲醇(120ml)穿過(guò)洗滌并且將產(chǎn)物用在甲醇中的氨(3.5m,100ml)洗脫，在真空中蒸發(fā)，生成(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯和(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.65g)的混合物。將混合物溶于二氯甲烷(7ml)和三乙胺(450μl,3.5mmol,3eq.)并且在冰浴中冷卻。添加二碳酸二叔丁酯(0.24g,1.1mmol,1.1eq.)并且除去冰浴和將產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時(shí)。將粗混合物通過(guò)硅膠柱色譜法使用20-100％在異己烷中的乙酸乙酯梯度洗脫，以提供清澈油狀(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1g，23％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝2.0hz),7.48-7.38(2h,m),7.36-7.27(4h,m),6.69(0.5h,d,j＝8.6hz),6.63(0.5h,d,j＝8.6hz),5.52(0.5h,dd,j＝3.4,8.0hz),5.35(0.5h,dd,j＝4.4,7.5hz),3.93(3h,s),3.85(3h,s),3.80-3.76(1h,m),3.59-3.43(1h,m),1.87-1.83(3h,m),1.43(9h,s)，nmr中觀察到的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式。

b)(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1g,0.24mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(125μl,0.25mmol,1.04eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在環(huán)境攪拌22小時(shí)。添加2m氫氧化鈉水溶液(125μl,0.25mmol,1.04eq.)并且將反應(yīng)攪拌4小時(shí)，然后添加另一份2m氫氧化鈉水溶液(150μl,0.3mmol,1.25eq.)并且將反應(yīng)在50℃攪拌2小時(shí)和在環(huán)境溫度攪拌另外2天。在真空中蒸發(fā)溶劑，添加水(3ml)并且用2mhcl將ph調(diào)節(jié)至7。將混合物繼續(xù)用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取并且將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以提供透明玻璃狀(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.085g,88％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.57(1h,d,j＝1.8hz),7.53(1h,d,j＝8.3hz),7.41(1h,d,j＝7.3hz),7.37-7.26(4h,m),6.71(0.5h,d,j＝8.3hz),6.65(0.5h,d,j＝8.6hz),5.56-5.51(0.5h,m),5.40-5.33(0.5h,m),3.93(3h,s),3.85-3.73(1h,m),3.60-3.45(1h,m),3.01(1.5h,s),2.95(1.5h,s),1.43(9h,s)；在nmr中觀察到的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式。

c)(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

將(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.085g,0.21mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.038g,0.21mmol,1eq.)、hatu(0.12g,0.315mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(45μl,0.25mmol,1.2eq.)在nmp(1ml)中的溶液在70℃攪拌17小時(shí)。添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.01g,0.06mmol,0.26eq.)并且繼續(xù)加熱另外5小時(shí)。將反應(yīng)添加至水并且將產(chǎn)生的固體過(guò)濾和懸浮于甲醇(6ml)中。添加4n的在二氧六環(huán)中的hcl(250μl,1mmol,4.8eq.)并且將混合物在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑并且將粗反應(yīng)通過(guò)制備型hplc純化，以提供淡黃色固體狀(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.033g，34％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.72(2h,d,j＝6.1hz),7.89(2h,d,j＝6.1hz),7.85(1h,d,j＝1.8hz),7.65(1h,dd,j＝1.6,8.5hz),7.49(2h,d,j＝7.3hz),7.43(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.36(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),6.98(1h,d,j＝8.6hz),5.67(1h,dd,j＝3.3,8.8hz),3.98(3h,s),3.31(1h,dd,j＝9.1,13.1hz),3.10(1h,dd,j＝3.3,12.9hz),2.58(3h,s)；ms(esi+)462。

實(shí)施例13：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)2-(嘧啶-4-基亞甲基)硫代氨基脲

向嘧啶-4-甲醛(2g,18.5mmol,1.0eq.)和硫代氨基脲(2.02g,22.2mmol,1.2eq.)在乙醇(20ml)和水(20ml)中的攪拌的混合物添加濃鹽酸(100μl)并且將反應(yīng)在70℃攪拌4小時(shí)。在冷卻至室溫之后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用乙醇洗滌，然后在空氣中干燥，以提供棕色固體狀2-(嘧啶-4-基亞甲基)硫代氨基脲(2.1g,62％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)11.93(1h,s),9.21(1h,d,j＝1.3hz),8.86(1h,d,j＝5.3hz),8.59(1h,s),8.43(1h,s),8.39(1h,dd,j＝1.3,5.3hz),8.03(1h,s)。

b)5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)

向2-(嘧啶-4-基亞甲基)硫代氨基脲(2.3g,12.71mmol,1.0eq.)在乙醇(24ml)中的攪拌的懸浮液添加氯化鐵(iii)六水合物(6.87g,10.72mmol,2.0eq.)在水(24ml)中的溶液。將反應(yīng)在回流下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且在真空中濃縮。將殘余物溶于甲醇，用稀鹽酸酸化并且使用scx-2柱(20g)純化。在用3.5m的在甲醇中的氨洗脫后獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法使用0–10％在二氯甲烷中的甲醇梯度進(jìn)一步純化，以提供黃色固體狀5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.928g，40％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)9.25(1h,d,j＝1.5hz),8.93(1h,d,j＝5.3hz),8.11(1h,dd,j＝1.5,5.3hz),7.95(2h,s)。

c)(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

使用對(duì)于實(shí)施例4(步驟a-c)的制備概述的一般方法，從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-(3-吡啶基)乙醇和5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺出發(fā)，然后通過(guò)制備型hplc純化，分離(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺。¹hnmr(400mhz,dmso)13.29(1h,s),9.38(1h,d,j＝1.5hz),9.05(1h,d,j＝5.1hz),8.72(1h,d,j＝2.0hz),8.55(1h,dd,j＝1.6,4.7hz),8.31(1h,dd,j＝1.5,5.3hz),7.89-7.85(2h,m),7.74(1h,dd,j＝2.1,8.5hz),7.45(1h,dd,j＝4.9,8.0hz),7.14(1h,d,j＝8.8hz),5.82(1h,q,j＝6.3hz),3.98(3h,s),1.68(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi⁺)435。

實(shí)施例14：形成(s)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)

按照對(duì)實(shí)施例13步驟a和b概述的一般程序，從3-氟異煙醛分離黃色固體狀5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(5％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.79(1h,d,j＝2.5hz),8.57(1h,d,j＝5.1hz),8.10(1h,dd,j＝5.8,5.8hz),7.81(2h,s)。

b)(s)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

使用對(duì)于實(shí)施例4的制備概述的一般方法，從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-(3-吡啶基)乙醇和5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，然后通過(guò)制備型hplc純化，分離(s)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺。¹hnmr(400mhz,dmso)13.24(1h,s),8.89(1h,d,j＝2.3hz),8.71(1h,d,j＝1.8hz),8.66(1h,d,j＝5.1hz),8.54(1h,dd,j＝1.5,4.8hz),8.29(1h,dd,j＝5.7,5.7hz),7.90-7.85(2h,m),7.73(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.45(1h,dd,j＝4.8,7.6hz),7.13(1h,d,j＝8.8hz),5.81(1h,q,j＝6.4hz),3.97(3h,s),1.68(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)452。

實(shí)施例15：形成(s)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)

按照對(duì)于實(shí)施例13步驟a和b概述的一般程序，從3-甲基異煙醛開(kāi)始，分離黃色固體狀5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(72％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.58(1h,s),8.52(1h,d,j＝5.3hz),7.49(1h,d,j＝5.1hz),5.33(2h,s),2.60(3h,s)。

b)(s)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

按照對(duì)于實(shí)施例4步驟a-c的制備概述的一般方法，從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-苯基乙醇和5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺出發(fā)，分離(s)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺。¹hnmr(400mhz,dmso)13.14(1h,s),8.70(1h,s),8.61(1h,d,j＝5.1hz),7.86-7.80(2h,m),7.70(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.48(2h,d,j＝7.3hz),7.41(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.06(1h,d,j＝8.6hz),5.75-5.68(1h,m),3.98(3h,s),2.62(3h,s),1.65(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)447。

實(shí)施例16：形成(s)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)2-((2-甲基吡啶-4-基)亞甲基)硫代氨基脲

向2-甲基異煙酸(0.597g,4.36mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(6ml)中的懸浮液添加草酰氯(550μl,6.5mmol,1.5eq.)，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(2滴)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空中濃縮反應(yīng)，以提供2-甲基異煙酰氯鹽酸鹽，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。將硫代氨基脲(0.37g,4.07mmol,1.0eq.)在吡啶(20ml)中的懸浮液添加至粗2-甲基異煙酰氯鹽酸鹽(0.78g,4.07mmol,1.0eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。濃縮反應(yīng)，添加水并且通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌和在真空中干燥，以提供膏狀固體狀2-((2-甲基吡啶-4-基)亞甲基)硫代氨基脲(0.66g，83％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)10.62(1h,s),9.43(1h,s),8.60(1h,d,j＝5.1hz),7.94-7.88(1h,m),7.70(2h,s),7.61(1h,d,j＝5.1hz),2.55(3h,s)。

b)5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)

按照對(duì)實(shí)施例13步驟b的制備概述的一般方法，從2-((2-甲基吡啶-4-基)亞甲基)硫代氨基脲(0.66g,3.4mmol)開(kāi)始，分離白色固體狀5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.366g，83％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.51(1h,d,j＝5.1hz),7.67(2h,s),7.58(1h,s),7.53(1h,d,j＝5.1hz),2.53(3h,s)，

c)(s)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

按照對(duì)于實(shí)施例4步驟a至c的制備概述的一般方法，從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-苯基乙醇和5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺出發(fā)，分離(s)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺。¹hnmr(400mhz,dmso)13.25(1h,s),8.75(1h,d,j＝5.3hz),8.10(1h,s),8.00(1h,d,j＝4.8hz),7.85(1h,d,j＝1.8hz),7.70(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.47(2h,d,j＝7.1hz),7.41(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.07(1h,d,j＝8.8hz),5.72(1h,q,j＝6.2hz),3.98(3h,s),2.69(3h,s),1.65(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)447。

實(shí)施例17：形成4-((1h-咪唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

將3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)苯甲酰胺(38mg，0.058mmol，1eq.，按照對(duì)于實(shí)施例4步驟a-c概述的一般程序，從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)甲醇和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺制備)在甲醇(1ml)和4n的在二氧六環(huán)(3.0ml)中的鹽酸中的懸浮液在70℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮至干并且將殘余物與乙醚研磨，以提供淡黃色固體狀4-((1h-咪唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(22mg，85％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)14.73(1h,s),13.45(1h,s),9.23(1h,s),8.93(2h,d,j＝2.3hz),8.31(2h,d,j＝4.8hz),7.91(3h,dd,j＝6.6,6.6hz),7.43(1h,d,j＝8.8hz),5.33(2h,s),3.94(3h,s)；ms(esi⁺)409。

實(shí)施例18：形成3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

將4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.778g,4.3mmol,1eq.)、2-氯甲基嘧啶鹽酸鹽(0.775g,4.7mmol,1.1eq.)和碳酸鉀(1.77g,12.8mmol,3eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液在100℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至室溫并且分配在乙酸乙酯和水之間。將有機(jī)相用水、2m氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。在真空中除去溶劑，以提供3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.295g，25％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.78(2h,d,j＝4.9hz),7.62-7.57(2h,m),7.24(1h,t,j＝4.9hz),6.88(1h,d,j＝8.3hz),5.42(2h,s),3.95(3h,s),3.88(3h,s)。

b)3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)

向4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.29g,1.1mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(1.1ml,2.2mmol,2eq.)并且將反應(yīng)在60℃攪拌4.5小時(shí)。在真空中除去甲醇，產(chǎn)生的懸浮液用水(5ml)稀釋，然后用乙酸乙酯洗滌。將水相用2m鹽酸水溶液酸化至ph4并且通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀物和用水洗滌，以提供3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸(0.077g，28％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.70(1h,s),8.85(2h,d,j＝4.9hz),7.51-7.47(3h,m),7.00(1h,d,j＝8.2hz),5.35(2h,s),3.83(3h,s)。

c)3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

向5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.054g,0.30mmol,1eq.)在無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加hatu(0.171g,0.45mmol,1.5eq.)、3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸(0.077g,0.30mmol,1eq.)和二異丙基乙基胺(0.1ml,0.39mmol,1.3eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在70℃攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且用飽和碳酸鈉水溶液稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀物并且用熱水和乙醚洗滌，以提供3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.067g，53％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,d-6dmso)13.30(1h,s),8.86(2h,d,j＝5hz),8.75(2h,dd,j＝4.5,1.6hz),7.95(2h,dd,j＝4.5,1.6),7.83(1h,d,j＝2.0hz),7.75(1h,dd,j＝8.5,2.1hz),7.50(1h,t,j＝4.9hz),7.11(1h,d,j＝8.6hz),5.41(2h,s),3.91(3h,s)；ms(esi⁺)421。

實(shí)施例19：3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

在氮?dú)鈿夥障孪?-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲酸(0.100g，0.38mmol，1eq.，根據(jù)實(shí)施例4步驟a和b從4-羥基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇制備)在無(wú)水二氯甲烷(5ml)中的懸浮液添加草酰氯(0.1ml,1.18mmol,3.1eq.)，然后添加無(wú)水n,n-二甲基甲酰胺(2滴)并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。添加n,n-二甲基甲酰胺(2滴)并且將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?天。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于無(wú)水吡啶(2ml)并且添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.061g,0.34mmol,0.9eq.)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物并且用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和乙醚洗滌，以提供3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.082g，57％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.62-8.59(2h,m),7.80(1h,d,j＝1.8hz),7.78-7.73(3h,m),7.20-7.17(2h,m),6.89(1h,d,j＝1.1hz),5.15(2h,s),3.84(3h,s),3.71(3h,s)；ms(esi⁺)423。

實(shí)施例20：形成(s)-5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)6-氯-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-iii的化合物，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-甲基煙酸(0.50g,2.9mmol,1eq.)在無(wú)水乙腈(4.5ml)中的懸浮液添加亞硫酰氯(4.25ml,58.3mmol,20eq.)。將產(chǎn)生的混合物在70℃攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至室溫并且在真空中除去揮發(fā)物。將殘余物置于氮?dú)鈿夥障虏⑶胰苡跓o(wú)水吡啶(8ml)。然后添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.52g,2.9mmol,1eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌并且在真空中干燥，以提供6-氯-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.76g,79％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.65(1h,s),8.94(1h,d,j＝2.3hz),8.76(2h,d,j＝6.1hz),8.47(1h,d,j＝1.8hz),7.98(2h,d,j＝6.1hz),2.44(3h,s)。

b)(s)-5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.12g,0.36mmol,1eq.)在無(wú)水二甲亞砜(2.4ml)中的攪拌的懸浮液添加(s)-1-苯基乙醇(82μl,0.79mmol,2.2eq.)和氫化鈉(0.031g,0.79mmol,2.2eq.，60％的在礦物油中的分散體)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在90℃攪拌3小時(shí)。添加(s)-1-苯基乙醇(8μl,0.07mmol,0.2eq.)和氫化鈉(0.003g,0.08mmol,0.2eq.，60％的在礦物油中的分散體)并且將反應(yīng)在90℃攪拌另外2小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且添加5滴水。將混合物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供(s)-5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.074g，50％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.31(1h,s),8.80-8.78(3h,m),8.32(1h,d,j＝1.5hz),8.00-7.98(2h,m),7.51(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.33(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),6.40(1h,q,j＝6.6hz),2.35(3h,s),1.67(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi⁺)418。

實(shí)施例21：形成(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-iii的化合物，方案2)

按照實(shí)施例20步驟a中概述的一般方法，從5,6-二氯煙酸(5.0g,26.0mmol)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(4.64g,26.0mmol)出發(fā)，分離5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(6.97g，76％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)9.09(1h,d,j＝2.3hz),8.84-8.80(3h,m),8.04-8.01(2h,m)。

b)(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(1.5g,4.3mmol,1eq.)在無(wú)水二甲亞砜(15ml)中的攪拌的懸浮液添加氫化鈉(0.37g,9.3mmol,2.2eq.，60％的在礦物油中的分散體)和(s)-1-苯基乙醇(0.62ml,5.1mmol,1.2eq.)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在90℃攪拌20小時(shí)。添加(s)-1-苯基乙醇(31μl,0.3mmol,0.07eq.)和氫化鈉(0.02g,0.5mmol,0.12eq.，60％的在礦物油中的分散體)并且將反應(yīng)在90℃攪拌另外3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水稀釋并且用二氯甲烷(x3)萃取。將合并的有機(jī)相用水(x2)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑。將固體與乙醚研磨，以提供(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(1.091g，58％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.49(1h,s),8.87(1h,d,j＝2.0hz),8.81-8.79(2h,m),8.64(1h,d,j＝2.3hz),8.02-7.99(2h,m),7.52(2h,d,j＝7.3hz),7.44(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.37-7.33(1h,m),6.43(1h,q,j＝6.5hz),1.71(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi⁺)438/440[mh]⁺。

實(shí)施例22：形成(s)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-vii，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.125g,0.29mmol，實(shí)施例21)、brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.011g,0.014mmol,0.05eq.)、brettphos(0.008g,0.015mmol,0.05eq.)和叔丁醇鈉(0.057g,0.59mmol,2.0eq.)的混合物添加無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(4.0ml)和無(wú)水nmp(0.8ml)并且使產(chǎn)生的溶液脫氣。添加2-甲氧基乙胺(0.10ml,1.14mmol,4.0eq.)并且將產(chǎn)生的溶液在90℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且在真空中除去1,4-二氧六環(huán)。將殘余的混合物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供(s)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.102g,72％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.75-8.72(2h,m),8.44(1h,d,j＝2.3hz),7.89-7.86(2h,m),7.47-7.43(2h,m),7.38-7.33(3h,m),7.31-7.27(1h,m),6.47(1h,q,j＝6.6hz),4.80(1h,dd,j＝5.6,5.6hz),3.65-3.60(2h,m),3.40(3h,s),3.39-3.35(2h,m),1.74(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi⁺)477。

實(shí)施例23：形成6-(芐氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.996g，2.8mmol，1eq.，實(shí)施例21步驟a)在無(wú)水二甲亞砜(20ml)中的攪拌的懸浮液添加氫化鈉(0.25g,6.3mmol,2.2eq.，60％的在礦物油中的分散體)和芐醇(0.35ml,3.4mmol,1.2eq.)。將產(chǎn)生的混合物在90℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水和二氯甲烷稀釋。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀物，以提供6-(芐氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.970g，82％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.89(1h,d,j＝1.8hz),8.69(2h,d,j＝5.8hz),8.52(1h,d,j＝2.0hz),7.86(2h,d,j＝6.1hz),7.56(2h,d,j＝7.1hz),7.47(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.43-7.38(1h,m),5.57(2h,s)；ms(esi⁺)424/426。

實(shí)施例24：形成6-(芐氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-vii，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?-(芐氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.120g,0.28mmol,1eq.,實(shí)施例23)、brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.011g,0.014mmol,0.05eq.)、ruphos(0.007g,0.015mmol,0.05eq.)和叔丁醇鈉(0.057g,0.59mmol,2.1eq.)的混合物添加無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(4.0ml)和無(wú)水nmp(0.8ml)并且使產(chǎn)生的溶液脫氣。添加n-甲基哌嗪(126μl,1.1mmol,4eq.)并且將反應(yīng)在90℃攪拌過(guò)夜。另外添加brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.011g,0.014mmol,0.05eq.)、ruphos(0.007g,0.015mmol,0.05eq.)和叔丁醇鈉(0.057g,0.59mmol,2.1eq.)和n-甲基哌嗪(120μl,1.1mmol,4eq.)并且將反應(yīng)在90℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且在真空中除去揮發(fā)性溶劑。將殘余的混合物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供6-(芐氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.047g，34％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.81-8.78(2h,m),8.63(1h,d,j＝2.0hz),7.99(3h,dd,j＝1.6,4.4hz),7.55(2h,d,j＝7.3hz),7.47(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.40(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),5.56(2h,s),3.28(4h,s),2.77(4h,s),2.45(3h,s)；ms(esi⁺)488。

實(shí)施例25：形成(s)-5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物3-v，方案3)

a)6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式3-iii的化合物，方案3)

按照實(shí)施例20步驟a中概述的一般方法，從6-氯-5-甲氧基煙酸(1.50g,8.0mmol)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.42g,8.0mmol)出發(fā)，分離6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(1.98g，71％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.72(1h,s),8.82(2h,d,j＝5.6hz),8.73(1h,d,j＝1.8hz),8.30(1h,d,j＝1.8hz),8.02(2h,d,j＝6.1hz),4.08(3h,s)。

b)(s)-5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式3-v的化合物，方案3)

在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.12g,0.35mmol,1eq.)、brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.010g,0.013mmol,0.04eq.)、brettphos(0.007g,0.013mmol,0.04eq.)和叔丁醇鈉(0.070g,0.73mmol,2.1eq.)的混合物添加無(wú)水1,4-二氧六環(huán)(4.8ml)和無(wú)水nmp(0.9ml)并且使產(chǎn)生的溶液脫氣。添加(s)-α-甲基芐基胺(176μl,1.4mmol,4eq.)并且將混合物在90℃攪拌過(guò)夜。添加另一部分brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.010g,0.013mmol,0.04eq.)、brettphos(0.007g,0.013mmol,0.04eq.)、叔丁醇鈉(0.070g,0.73mmol,3.1eq.)和(s)-α-甲基芐基胺(180μl,1.4mmol,4eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且在真空中濃縮。將殘余物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾。用二甲亞砜洗滌所述塞并且使合并的濾液通過(guò)制備型hplc純化，以提供(s)-5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.097g，63％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.02(1h,s),8.80-8.78(2h,m),8.49(1h,d,j＝1.8hz),7.99-7.97(2h,m),7.75(1h,d,j＝1.8hz),7.46(2h,d,j＝7.8hz),7.35(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.31-7.22(2h,m),5.49-5.42(1h,m),3.99(3h,s),1.58(3h,d,j＝7.1hz)；ms(esi⁺)433。

實(shí)施例26：形成(s)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸鹽(式2-iv的化合物，方案2)(如wo2011/027359中所描述)

向(s)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(1.2g,7mmol,1eq.)和碘化鉀(0.12g,0.72mmol,0.1eq.)在乙醇(6ml)中的攪拌的溶液添加二甲基胺(40wt％的在水中的溶液，6ml，47mmol，6.7eq.)并且將混合物在64℃攪拌7小時(shí)。將2m氫氧化鈉(3ml,6mmol)添加至反應(yīng)并且將混合物用甲苯(22ml，然后10ml)萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌并且在真空中蒸發(fā)，以提供(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸鹽。將其溶于乙酸乙酯(3ml)和丙酮(3ml)的混合物中，并且在攪拌下添加草酸(0.630g,7mmol,1eq.)在乙酸乙酯(3ml)和丙酮(3ml)的混合物中的溶液。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，用乙酸乙酯(3x4ml)洗滌并且在真空中干燥，以提供白色固體狀(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸鹽(1.71g，90％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)7.37-7.35(4h,m),7.29-7.24(1h,m),4.64(1h,dd,j＝5.3,7.6hz),3.18-3.03(2h,m),2.74(6h,s),1.98-1.91(2h,m)。

b)(s)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.09g,0.26mmol,1eq.，實(shí)施例25步驟a)在無(wú)水二甲亞砜(1.8ml)中的攪拌的懸浮液添加(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸鹽(0.153g,0.57mmol,2.2eq.)和氫化鈉(0.079g,1.98mmol,7.6eq.，60％的在礦物油中的分散體)。將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在90℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且添加5滴水。將混合物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供(s)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.071g，53％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.74-8.72(2h,m),8.43(1h,d,j＝1.8hz),8.01(1h,d,j＝1.8hz),7.92-7.89(2h,m),7.49(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.35-7.31(1h,m),6.36(1h,dd,j＝5.6,7.8hz),3.98(3h,s),2.75-2.71(2h,m),2.48(6h,s),2.41-2.28(1h,m),2.20-2.11(1h,m)；ms(esi⁺)491。

實(shí)施例27：(r)-6-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)和實(shí)施例28：(r)-6-(2-羥基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)(1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(式2-iv的化合物，方案2)

在0℃在氮?dú)鈿夥障孪?r)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(0.984g,7.12mmol,1eq.)和吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸鹽(0.180g,0.71mmol,0.1eq.)在無(wú)水二氯甲烷(7ml)中的攪拌的溶液添加3,4-二氫吡喃(0.715μl,7.83mmol,1.1eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在0℃攪拌6小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并且用飽和碳酸氫鈉(x2)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用0至30％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供(1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.33g，21％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)7.43-7.34(4h,m),7.32-7.27(1h,m),5.39-5.34(1h,m),4.79-4.73(1h,m),4.68-4.57(1h,m),3.79-3.62(2h,m),3.52-3.40(2h,m),1.80-1.60(2h,m),1.53-1.43(4h,m)。

b)5-甲氧基-6-((1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.192g,0.55mmol,1eq.,實(shí)施例25步驟a)在無(wú)水二甲亞砜(2.5ml)中的攪拌的懸浮液添加(1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.135g,0.61mmol,1.1eq.)和氫化鈉(0.055g,1.38mmol,2.5eq.,60％的在礦物油中的分散體)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在90℃攪拌2小時(shí)。添加另一部分(1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.025g,0.11mmol,0.2eq.)和氫化鈉(0.011g,0.28mmol,0.5eq.，60％的在礦物油中的分散體)并且將反應(yīng)在90℃攪拌另外1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水(30ml)中并且通過(guò)添加2m鹽酸將ph調(diào)節(jié)至8。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀物，用水和乙醚洗滌，以提供5-甲氧基-6-((1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.209g，71％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.37(1h,s),8.81(2h,d,j＝5.1hz),8.48-8.46(1h,m),8.06(1h,s),8.00(2h,d,j＝5.6hz),7.51(2h,dd,j＝6.8,6.8hz),7.42(2h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.38-7.32(1h,m),6.53-6.44(1h,m),4.75(1h,s),4.09(1h,dd,j＝7.5,11.0hz),4.01(3h,s),3.97-3.81(1h,m),3.74-3.69(1h,m),3.49-3.42(1h,m),1.68-1.61(2h,m),1.52-1.41(4h,m)。

c)(r)-6-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)和(r)-6-(2-羥基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

向5-甲氧基-6-((1r)-1-苯基-2-((四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.120g,0.23mmol,1eq.)在無(wú)水二甲亞砜(1.2ml)中的溶液添加氯化鋰(0.049g,1.16mmol,5eq.)和水(0.042μl,2.33mmol,10eq.)并且將產(chǎn)生的溶液在90℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至室溫并且通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾。使濾液通過(guò)制備型hplc純化，以提供(r)-6-(2-羥基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.022g,21％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.36(1h,s),8.81-8.78(2h,m),8.46(1h,d,j＝2.0hz),8.04(1h,d,j＝2.0hz),8.00-7.98(2h,m),7.48-7.44(2h,m),7.40(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.34-7.30(1h,m),6.31(1h,dd,j＝4.0,7.6hz),5.16(1h,dd,j＝5.7,5.7hz),4.01(3h,s),3.97-3.86(1h,m),3.81-3.74(1h,m)；ms(esi⁺)450。還從制備型hplc分離(r)-6-(2-羥基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.007g,7％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.40(1h,s),8.81-8.78(2h,m),8.57(1h,d,j＝1.9hz),8.04(1h,d,j＝2.0hz),8.01-7.99(2h,m),7.51(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.37-7.32(1h,m),5.70(1h,d,j＝5.3hz),5.05(1h,q,j＝5.3hz),4.50-4.46(2h,m),3.96(3h,s)；ms(esi⁺)450。

實(shí)施例29：(r)-5-氯-6-(2-羥基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)(r)-2-甲基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(式2-iv的化合物，方案2)

在0℃在氮?dú)鈿夥障孪?r)-2-羥基-2-苯基乙酸甲酯(2.0g,12.0mmol,1eq.)在無(wú)水四氫呋喃(100ml)中的攪拌的溶液滴加甲基氯化鎂(8ml,24.0mmol,2eq.，3m于四氫呋喃中)，保持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于5℃。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘并且添加甲基氯化鎂(8ml,24.0mmol,2eq.，3m于四氫呋喃中)。使反應(yīng)升溫至室溫并且攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用2m鹽酸猝滅至ph1并且用水稀釋。在真空中除去四氫呋喃并且用乙酸乙酯(x4)萃取含水殘余物。將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑。將產(chǎn)生的油溶于乙酸乙酯，用2m氫氧化鈉、水洗滌，并且在真空中除去溶劑，以提供灰白色油狀(r)-2-甲基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(1.95g，98％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)7.42-7.38(2h,m),7.34-7.25(3h,m),5.20(1h,d,j＝4.3hz),4.36(1h,d,j＝4.0hz),4.26(1h,s),1.10(3h,s),1.01(3h,s)。

b)(r)-5-氯-6-(2-羥基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?r)-2-甲基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(0.071g,0.43mmol,1eq.)在無(wú)水二甲亞砜(1ml)中的攪拌的溶液添加氫化鈉(0.051g,1.28mmol,3eq.，60％的在礦物油中的分散體)，然后添加5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.150g,0.43mmol,1eq.，實(shí)施例21步驟a)并且產(chǎn)生的混合物在70℃攪拌90分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫，通過(guò)添加5滴水猝滅，通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且經(jīng)受制備型hplc純化，以提供(r)-5-氯-6-(2-羥基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.043g，21％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.43(1h,s),8.79(2h,dd,j＝1.4,4.6hz),8.77(1h,d,j＝2.2hz),8.62(1h,d,j＝2.3hz),7.99(2h,dd,j＝1.8,4.5hz),7.47(2h,d,j＝7.1hz),7.38(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.31(1h,t,j＝7.2hz),6.13(1h,s),4.84(1h,s),1.32(3h,s),1.17(3h,s)；ms(esi⁺)482/484。

實(shí)施例30：5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙醇(式2-iv的化合物，方案2)

將ph12的2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇二鹽酸鹽(1.0g,4.7mmol)在2m氫氧化鈉溶液中的溶液用二氯甲烷(x3)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑，以提供2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.31g,2.2mmol)。將2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.31g,2.2mmol,1eq.)溶于甲酸(0.7ml)和甲醛水溶液(1.4ml,37％)并且將產(chǎn)生的溶液在85℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用乙醚洗滌。將水相用2m氫氧化鈉溶液堿化并且用二氯甲烷(x2)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑，以提供2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.135g,37％產(chǎn)率)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.54-8.53(1h,m),7.73-7.67(1h,m),7.53(1h,d,j＝8.3hz),7.20-7.16(1h,m),4.82-4.77(1h,m),2.65(1h,dd,j＝3.8,12.1hz),2.52(1h,dd,j＝10.0,12.1hz),2.36(6h,s)。

b)5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

在氮?dú)鈿夥障孪?,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.100g,0.28mmol,1eq.，實(shí)施例21步驟a)在無(wú)水二甲亞砜(1ml)中的溶液添加2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.061g,0.37mmol,1.3eq.)在無(wú)水二甲亞砜(1ml)中的溶液，然后添加氫化鈉(0.025g,0.62mmol,2.2eq.，60％的在礦物油中的分散體)。將產(chǎn)生的溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后在90℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并且用5滴水猝滅，通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.045g，33％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.85(1h,d,j＝1.8hz),8.80-8.77(2h,m),8.60(1h,d,j＝4.8hz),8.39(1h,d,j＝2.0hz),7.85-7.82(2h,m),7.68-7.62(1h,m),7.44(1h,d,j＝7.8hz),7.19(1h,dd,j＝5.4,6.9hz),6.73(1h,dd,j＝2.8,9.3hz),3.29(1h,dd,j＝9.3,13.6hz),3.04(1h,dd,j＝2.9,13.5hz),2.52(6h,s)；ms(esi⁺)482/484。

實(shí)施例31：形成(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

a)6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-iii的化合物，方案2)

將5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2g,6.7mmol,1eq)、6-氟煙酸(1g,6.7mmol,1.05eq)、hatu(3.8g,10mmol,1.5eq)和二異丙基乙基胺(1.4ml,8.0mmol,1.2eq)在nmp(14ml)中的溶液加熱至70℃維持18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并且倒入水(100ml)中。過(guò)濾產(chǎn)生的固體，用水洗滌并且在真空中干燥，以給出白色固體狀6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(1.87g，93％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.69(1h,s),9.04(1h,d,j＝2.5hz),8.83-8.80(2h,m),8.75-8.69(1h,m),8.04-8.01(2h,m),7.49(1h,dd,j＝2.3,8.6hz)。

b)(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

將氫化鈉(0.07g,1.65mmol,5eq.，60％的在礦物油中的分散體)添加至(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(0.19g,1.15mmol,3.5eq，實(shí)施例6步驟a)在二甲亞砜(2ml)中的溶液，并且將產(chǎn)生的懸浮液在環(huán)境溫度攪拌15分鐘。添加6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.1g,0.33mmol,1eq)和二甲亞砜(1ml)并且將反應(yīng)加熱至50℃維持90分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫并且添加5滴水。將混合物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.064g，44％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.6(1h,s),8.89(1h,d,j＝2.5hz),8.78-8.75(2h,m),8.43(1h,dd,j＝2.4,8.7hz),7.97-7.94(2h,m),7.51(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.37-7.31(1h,m),7.09(1h,d,j＝8.8hz),6.47(1h,dd,j＝3.8,9.1hz),3.16(1h,dd,j＝9.1,13.1hz),2.84(1h,dd,j＝3.7,13.3hz),2.45(6h,s)；ms(esi⁺)447。

實(shí)施例32：6-(((1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

a)(1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-醇(式2-iv的化合物，方案2)(org.lett.2012,14,812)

在115℃將(1s,2r)-1-氨基-2,3-二氫-1h-茚-2-醇(1.0g,6.7mmol,1eq)、甲酸(3.5ml)和甲醛(37wt％于水中，4.5ml)的混合物攪拌17.5小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)，添加水(5ml)并且將產(chǎn)生的殘余物在冰浴中冷卻和使用濃氫氧化鈉(3ml)堿化至ph14。將反應(yīng)用二氯甲烷(3x25ml)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以生成淺黃色液體狀(1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-醇(1.4g，100％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.34-7.18(4h,m),4.48-4.41(1h,m),4.07(1h,d,j＝7.8hz),3.26(1h,dd,j＝8.1,16.4hz),2.80(1h,dd,j＝7.7,16.3hz),2.28(6h,s)。

b)6-(((1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

按照對(duì)于實(shí)施例31步驟b概述的一般方法，從6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(實(shí)施例31步驟a)和(1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-醇出發(fā)，分離6-(((1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氫-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺。¹hnmr(400mhz,dmso)13.10(1h,s),9.05(1h,d,j＝2.5hz),8.79(2h,d,j＝5.8hz),8.45(1h,dd,j＝2.4,8.7hz),7.99(2h,d,j＝6.1hz),7.45-7.40(1h,m),7.37-7.31(3h,m),7.01(1h,d,j＝8.8hz),6.03(1h,q,j＝6.1hz),4.59(1h,d,j＝6.3hz),3.40-3.34(1h,m),3.13(1h,dd,j＝5.2,16.5hz),2.41(6h,s)；ms(esi⁺)459。

實(shí)施例33：形成(s)-6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

a)(s)-2-羥基-n,n-二甲基-3-苯基丙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

在冰浴中冷卻的四氫呋喃(100ml)中在30分鐘內(nèi)分批向(s)-2-羥基-3-苯基丙酸(5.3g,31.9mmol,1eq.)，二甲胺(40wt％于水中的溶液，24ml,47.8mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(8.3ml,47.8mmol,1.5eq.)的溶液添加hatu(18g,47.8mmol,1.5eq.)。移除所述浴并且將反應(yīng)在環(huán)境溫度攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)在真空中濃縮至約20ml體積并且在乙酸乙酯(100ml)和1m鹽酸(100ml)之間分配。分層并且將水層用乙酸乙酯(5ml)萃取。將合并的有機(jī)溶液相繼用1mnaoh(100ml)和水(30ml)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將粗反應(yīng)通過(guò)硅膠柱色譜法使用20-100％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供無(wú)色固體狀(s)-2-羥基-n,n-二甲基-3-苯基丙酰胺(2.27g，37％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.33-7.20(5h,m),4.62-4.56(1h,m),3.69(1h,d,j＝8.3hz),2.97(3h,s),2.96-2.84(2h,m),2.79(3h,s)。

b)(s)-1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-醇(式2-iv的化合物，方案2)

(wo2007072153)

將(s)-2-羥基-n,n-二甲基-3-苯基丙酰胺(1.0g,5.2mmol.1eq.)在四氫呋喃(10ml)中的溶液在冰浴中冷卻。在10分鐘的時(shí)間內(nèi)添加2n的在四氫呋喃中的氫化鋰鋁(10ml,20mmol,4eq.)，移除冷卻并且將反應(yīng)在環(huán)境攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)在冰浴中冷卻并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)和水(3ml)猝滅。將混合物用乙醚萃取兩次并且將合并有機(jī)溶液用1mhcl(20ml和10ml)萃取。合并的水溶液用濃氫氧化鈉(3ml)堿化并且用乙醚(3x25ml)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)，以提供清澈油狀(s)-1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-醇(0.883g，95％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.31-7.19(5h,m),3.91-3.84(1h,m),2.81(1h,dd,j＝7.1,13.6hz),2.67(1h,dd,j＝5.6,13.6hz),2.33(1h,dd,j＝10.4,12.1hz),2.24(6h,s),2.19(1h,dd,j＝3.2,12.1hz)。

c)(s)-6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

按照對(duì)于實(shí)施例31步驟b的制備概述的一般方法，從6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(實(shí)施例31步驟a)(0.08g,0.26mmol)和(s)-1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-醇(0.064g,0.35mmol)出發(fā)，分離(s)-6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.03g，25％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.99-8.94(2h,m),8.80(1h,s),8.41(1h,d,j＝8.3hz),8.06-7.92(2h,m),7.32(4h,d,j＝6.3hz),7.26-7.21(1h,m),6.93(1h,d,j＝8.3hz),5.78-5.70(1h,m),3.15-2.99(2h,m),2.78-2.65(2h,m),2.36(6h,s)；ms(esi⁺)461。

實(shí)施例34：形成6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

將1-苯基丙-2-醇(0.115g,0.85mmol,3eq.)、6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(實(shí)施例31步驟a)(0.085g,0.28mmol,1eq)和碳酸銫(0.275g,0.85mmol,3eq)在二甲亞砜(1ml)中的混合物加熱至160℃維持2.75小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供芥末色固體狀6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.025g，21％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.39(1h,s),9.00(1h,d,j＝2.5hz),8.82-8.79(2h,m),8.41(1h,dd,j＝2.5,8.8hz),8.02-7.99(2h,m),7.36-7.33(4h,m),7.28-7.22(1h,m),6.97(1h,d,j＝8.8hz),5.59-5.52(1h,m),3.10(1h,dd,j＝6.8,13.6hz),2.99(1h,dd,j＝6.1,13.6hz),1.36(3h,d,j＝6.1hz)；ms(esi⁺)418。

實(shí)施例35：形成(s)-6-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

a)6-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-iii的化合物，方案2)

向在冰浴中冷卻的6-氯煙酰氯鹽酸鹽(0.985g,5.6mmol,1eq.)在吡啶(10ml)中的懸浮液添加5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0g,5.6mmol,1eq.)。使混合物升溫至環(huán)境溫度并且攪拌16小時(shí)。將產(chǎn)生的固體過(guò)濾并且相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后在真空中干燥，以給出白色固體狀6-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(1.61g，91％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.72(1h,s),9.10(1h,d,j＝2.3hz),8.77-8.75(2h,m),8.50(1h,dd,j＝2.5,8.6hz),7.98-7.96(2h,m),7.77(1h,d,j＝8.6hz)。

b)(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

將氫化鈉(0.032g,0.8mmol,2.5eq.，60％的在礦物油中的分散體)、(s)-1-(吡啶-3-基)乙醇(0.045g,0.37mmol,1.2eq.)和6-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.1g,0.31mmol,1eq)在二甲亞砜(1.5ml)中的混合物加熱至70℃維持2小時(shí)。添加(s)-1-(吡啶-3-基)乙醇(0.01g,0.08mmol,0.26eq)和氫化鈉(0.02g,0.5mmol,1.6eq.，60％的在礦物油中的分散體)并且將加熱在70℃繼續(xù)另外3小時(shí)和在環(huán)境溫度繼續(xù)16小時(shí)。將混合物通過(guò)硅藻土塞過(guò)濾并且通過(guò)制備型hplc純化，以提供黃色固體狀(s)-6-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.017g，14％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.40(1h,s),8.95(1h,d,j＝2.5hz),8.81(2h,dd,j＝3.9,3.9hz),8.77-8.74(1h,m),8.56(1h,d,j＝4.3hz),8.45(1h,dd,j＝2.4,8.7hz),8.02-7.98(2h,m),7.96-7.92(1h,m),7.45(1h,dd,j＝4.8,7.8hz),7.11(1h,d,j＝8.8hz),6.40(1h,q,j＝6.6hz),1.72(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi⁺)405。

實(shí)施例36：形成6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式3-v的化合物，方案3)

將1-(吡啶-3-基)乙胺(0.142g,1.16mmol,5eq.)和6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(實(shí)施例31步驟a)(0.07g,0.23mmol,1eq.，實(shí)施例31步驟a)在nmp(1ml)中的混合物加熱至150℃維持1小時(shí)。將混合物通過(guò)制備型hplc純化，以提供橙色固體狀6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.069g,74％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.59(1h,s),8.82(1h,d,j＝2.3hz),8.79-8.77(2h,m),8.68(1h,d,j＝2.0hz),8.49(1h,dd,j＝1.8,4.8hz),8.13(1h,dd,j＝2.4,9.0hz),8.04(1h,d,j＝7.8hz),7.98-7.96(2h,m),7.85-7.81(1h,m),7.40(1h,dd,j＝4.8,7.8hz),6.67(1h,d,j＝8.8hz),5.31-5.26(1h,m),1.56(3h,d,j＝6.8hz)；ms(esi⁺)404。

實(shí)施例37：形成(s)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)氯-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酸(式2-i的化合物，方案2)

按照對(duì)于實(shí)施例4(步驟a-b)的制備概述的一般方法使用6-氯-5-羥基煙酸甲酯和(四氫-2h-吡喃-4-基)甲醇，分離膏狀固體狀氯-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酸。¹hnmr(400mhz,dmso)13.67(1h,s),8.51(1h,s),7.92(1h,d,j＝1.8hz),4.12(2h,d,j＝6.2hz),3.94(2h,dd,j＝2.9,11.2hz),3.45-3.36(2h,m),2.15-2.07(1h,m),1.75(2h,dd,j＝1.5,12.9hz),1.50-1.38(2h,m)。

b)(s)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

按照對(duì)于實(shí)施例20(步驟a-b)概述的一般程序使用6-氯-5-甲基煙酸、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺和(s)-1-苯基乙醇，分離(s)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲氧基)煙酰胺(17％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.38(1h,s),8.85-8.82(2h,m),8.55(1h,d,j＝2.0hz),8.10(1h,d,j＝1.8hz),8.05-8.02(2h,m),7.54(2h,d,j＝7.3hz),7.45(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.37(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),6.44(1h,q,j＝6.5hz),4.14-3.98(4h,m),3.51-3.44(2h,m),2.25-2.17(1h,m),1.86-1.79(2h,m),1.71(3h,d,j＝6.6hz),1.56-1.45(2h,m)；ms(esi⁺)518。

實(shí)施例38：形成(s)-6-(3-嗎啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)(s)-3-嗎啉代-1-苯基丙-1-醇(式2-iv的化合物，方案2)

將(s)-3-碘-1-苯基丙-1-醇(0.326g,1.24mmol,1.0eq.)(biologicalandpharmaceuticalbulletin,34(4),538-544,2011)和嗎啉(0.544ml,6.22mmol,5.0eq.)在四氫呋喃(3ml)中的溶液在回流下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，添加鹽水并且將混合物用二氯甲烷(x2)萃取。在真空中濃縮合并的有機(jī)層并且將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用0–10％在二氯甲烷中的甲醇梯度純化，以提供無(wú)色膠狀(s)-3-嗎啉代-1-苯基丙-1-醇(0.25g，91％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.38(1h,dd,j＝3.0,3.0hz),7.37-7.34(4h,m),6.37(1h,s),4.95(1h,dd,j＝5.7,5.7hz),3.76(4h,dd,j＝4.7,4.7hz),2.65(4h,s),2.52(2h,s),1.90-1.85(2h,m)。

b)(s)-6-(3-嗎啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

按照對(duì)于實(shí)施例31步驟b的制備概述的一般方法，從(s)-3-嗎啉代-1-苯基丙-1-醇(0.104g,0.47mmol)和6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(實(shí)施例31步驟a)(0.129g,0.427mmol,1eq，(實(shí)施例31步驟a))出發(fā)，分離(s)-6-(3-嗎啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.108g，50％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.14(1h,s),8.91(1h,d,j＝2.3hz),8.79(2h,d,j＝4.0hz),8.42(1h,dd,j＝2.5,8.6hz),7.98(2h,d,j＝6.1hz),7.49(2h,d,j＝7.1hz),7.41(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.35-7.30(1h,m),7.08(1h,d,j＝8.8hz),6.34-6.29(1h,m),3.62(4h,dd,j＝4.5,4.5hz),2.48-2.40(6h,m),2.31-2.21(1h,m),2.13-2.03(1h,m)；ms(esi⁺)503。

實(shí)施例39：形成(r)-6-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(化合物2-v，方案2)

a)4-甲基苯磺酸(r)-2-羥基-2-苯基乙酯(式2-iv的化合物，方案2)

分批地在20分鐘內(nèi)在氮?dú)鈿夥障略?℃向(r)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(0.5g,3.6mmol,1.0eq.)在無(wú)水吡啶(2ml)中的攪拌的溶液添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.76g,4.0mmol,1.1eq.)，將溫度保持在0℃。使反應(yīng)升溫至室溫并且攪拌過(guò)夜。添加鹽水并且將混合物用二氯甲烷(x2)萃取。將合并的有機(jī)層用1m鹽酸(x2)和水洗滌并且在真空中除去溶劑，以提供白色固體狀4-甲基苯磺酸(r)-2-羥基-2-苯基乙酯(0.817g,78％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)7.76(2h,d,j＝8.3hz),7.49(2h,d,j＝7.8hz),7.37-7.32(5h,m),5.81(1h,d,j＝4.6hz),4.81(1h,dd,j＝4.9,11.3hz),4.07-4.04(1h,m),2.47(3h,s)。

b)(r)-2-嗎啉代-1-苯基乙醇(式2-iv的化合物，方案2)

將4-甲基苯磺酸(r)-2-羥基-2-苯基乙酯(0.219g,0.75mmol,1.0eq.)和嗎啉(0.328ml,3.75mmol,5.0eq)在四氫呋喃(2ml)中的溶液在60℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，添加鹽水并且將混合物用二氯甲烷(x2)萃取。在真空中濃縮合并的有機(jī)層并且通過(guò)硅膠柱色譜法使用0–10％的在二氯甲烷中的甲醇梯度純化，以提供膏狀固體狀(r)-2-嗎啉代-1-苯基乙醇(0.095g.，61％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.37-7.34(4h,m),7.30-7.26(1h,m),4.76(1h,dd,j＝3.5,10.4hz),3.78-3.73(4h,m),2.79-2.71(2h,m),2.58-2.43(4h,m)。

c)(r)-6-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(式2-v的化合物，方案2)

按照對(duì)于實(shí)施例31步驟b的制備概述的一般方法，從(r)-2-嗎啉代-1-苯基乙醇(0.050g,0.241mmol)和6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(實(shí)施例31步驟a)(0.066g,0.219mmol,(實(shí)施例31步驟a))開(kāi)始，分離(r)-6-(2-嗎啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)煙酰胺(0.048g，45％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)9.05(1h,d,j＝2.3hz),8.79-8.76(2h,m),8.42(1h,dd,j＝2.5,8.8hz),7.86-7.84(2h,m),7.44(2h,d,j＝7.1hz),7.36-7.27(3h,m),6.98(1h,d,j＝8.6hz),6.53(1h,dd,j＝3.8,8.8hz),3.68-3.58(4h,m),3.07(1h,dd,j＝8.7,13.5hz),2.73(1h,dd,j＝3.9,13.5hz),2.65-2.52(4h,m)；ms(esi⁺)489。

實(shí)施例40：形成4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物4-vii，方案4)

a)甲基4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式4-iv的化合物，方案4)

向4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.53g,2.04mmol,1eq.)和碳酸鉀(0.56g,4mmol,2eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的攪拌的懸浮液添加異吲哚啉(280μl,2.45mmol,1.2eq.)。然后將產(chǎn)生的混合物在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。在真空中除去溶劑并且將粗產(chǎn)物分配在水和二氯甲烷之間，分層并且將水相用二氯甲烷萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用10–100％的在異己烷中的乙酸乙酯梯度純化，以提供紅色液體狀4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.417g，70％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.66(1h,d,j＝7.8hz),7.55-7.53(2h,m),7.18(4h,s),4.0-3.98(6h,m),3.92-3.91(6h,m)。

b)4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(式4-v的化合物，方案4)

向4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.417g,1.4mmol,1eq.)在甲醇(12ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(3ml,6mmol,4eq.)并且將產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度攪拌3天。在真空中除去溶劑并且添加水。使用2m鹽酸將ph調(diào)節(jié)至5并且在真空中減少體積。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌并且在真空中濃縮，以提供綠色固體狀4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(0.258g,65％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)13.0(1h,s),7.6-7.56(1h,m),7.54-7.49(2h,m),7.25-7.17(4h,m),3.92(2h,s),3.9(4h,s),3.86(3h,s)。

c)4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物4-vii，方案4)

將4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(0.114g,0.4mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.071g,0.4mmol,1eq.)、hatu(0.23g,0.6mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(100μl,0.58mmol,1.45eq.)在nmp(2ml)中的溶液在70℃攪拌過(guò)夜。將冷卻的反應(yīng)猝滅至水中并且過(guò)濾產(chǎn)生的固體和在真空中干燥。將粗原料在熱乙醇(x2)中研磨，通過(guò)制備型hplc純化，然后連續(xù)與熱水和熱乙醇(x2)研磨，然后在真空中干燥，以提供4-(異吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.022g，12％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)8.83-8.81(2h,m),8.04-8.01(2h,m),7.95(1h,s),7.88(1h,dd,j＝1.5,7.8hz),7.74(1h,d,j＝7.8hz),7.43-7.34(4h,m),4.46-4.46(6h,m),4.04(3h,s)；ms(esi⁺)444。

本發(fā)明的另外的化合物(ex.)的結(jié)構(gòu)列于下表1中：

表1

實(shí)施例194：形成(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)

a)(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

按照對(duì)實(shí)施例10步驟b和c概述的一般程序，從(s)-(2-羥基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.5mmol,1.2eq.，實(shí)施例10步驟a)和3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(0.36g,2.1mmol,1.0eq.)開(kāi)始，分離清澈油狀(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.152g，58％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.71(1h,dd,j＝2.0,11.6hz),7.61-7.58(1h,m),7.35(4h,d,j＝4.3hz),7.32-7.27(1h,m),6.79(1h,dd,j＝8.5,8.5hz),5.24(1h,dd,j＝3.9,7.7hz),3.84(3h,s),3.23(1h,dd,j＝7.6,13.6hz),3.11(1h,dd,j＝4.0,13.6hz)。

b)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)

將(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.15g,0.52mmol,1eq.)、甲酸(0.6ml)和甲醛(37wt％于水中，1.1ml)的混合物在85℃攪拌5小時(shí)，然后在環(huán)境溫度攪拌另外16小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)并且在二氯甲烷(5ml)和2m氫氧化鈉水溶液(4.5ml)之間分配所產(chǎn)生的殘余物。分離有機(jī)相并且將水相用二氯甲烷(2x5ml)萃取。將合并的萃取物用硫酸鎂干燥并且在真空中蒸發(fā)。將產(chǎn)生的油溶于甲醇并且將溶液負(fù)載至biotagescx-2柱(2g)上。將所述柱用甲醇穿過(guò)洗滌并且將產(chǎn)物用在甲醇中的氨(3.5m)洗脫，在真空中蒸發(fā)，生成清澈油狀(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.122g,74％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)7.69(1h,dd,j＝2.1,11.7hz),7.61-7.57(1h,m),7.37-7.30(4h,m),7.29-7.26(1h,m),6.80(1h,dd,j＝8.3,8.3hz),5.41(1h,dd,j＝3.4,8.5hz),3.84(3h,s),3.02(1h,dd,j＝8.5,13.8hz),2.66(1h,dd,j＝3.3,13.6hz),2.39(6h,s)。

c)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)

向(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.122g,0.38mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的攪拌的溶液添加2m氫氧化鈉水溶液(380μl,0.76mmol,2eq.)并且將產(chǎn)生的混合物并且將產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度攪拌24小時(shí)。用2m鹽酸將ph調(diào)節(jié)至6并且在真空中除去溶劑以提供粗(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸，將其用于隨后的步驟而不進(jìn)一步純化。將(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸(0.38mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.075g,0.42mmol,1.1eq.)、hatu(0.22g,0.57mmol,1.5eq.)和二異丙基乙基胺(80μl,0.46mmol,1.2eq.)在nmp(1.5ml)中的溶液在70℃攪拌29.5小時(shí)。將反應(yīng)用水(10ml)稀釋并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，然后在真空中干燥。將粗反應(yīng)通過(guò)制備型hplc純化，然后與熱水研磨，以提供棕褐色固體狀(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.057g，32％產(chǎn)率)。¹hnmr(400mhz,dmso)12.75(1h,s),8.79-8.76(2h,m),8.04(1h,dd,j＝2.2,12.2hz),7.98-7.95(2h,m),7.91(1h,dd,j＝1.3,8.6hz),7.51(2h,d,j＝7.3hz),7.43(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.38-7.30(2h,m),5.83(1h,dd,j＝3.9,8.2hz),3.10(1h,dd,j＝7.9,13.6hz),2.79(1h,dd,j＝3.8,13.4hz),2.43(6h,s)；ms(esi⁺)464。

實(shí)施例201：測(cè)量nox1抑制活性

在以下試驗(yàn)中，在抑制或降低nox1活性方面測(cè)試根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性：

熒光試驗(yàn)

由hnox1酶產(chǎn)生的活性氧物質(zhì)(ros)生成通過(guò)細(xì)胞和基于膜的試驗(yàn)中的熒光使用red試劑來(lái)測(cè)量。在辣根過(guò)氧化酶(hrp)存在下，red試劑(10-乙酰基-3,7-二羥基吩噁嗪，ar；其為二氫試鹵靈的無(wú)色和非熒光衍生物)與h2o2以1:1化學(xué)計(jì)量比反應(yīng)，以產(chǎn)生在分別為544nm和590nm的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)的高熒光的試鹵靈。

原料

如先前描述那樣制備來(lái)自過(guò)度表達(dá)hnox1的cho細(xì)胞的膜(paliczetal.,2001,j.biol.chem,76,3090)。在再懸浮于超聲處理緩沖液(11％蔗糖，120mmnacl，1mmegta于pbs中，ph7.4)中之后，將細(xì)胞通過(guò)超聲處理破裂并且離心(200g,10min)。將上清液鋪層至17/40％(w/v)不連續(xù)的蔗糖梯度并且離心(150,000g，30min)。從17/40％界面收集膜級(jí)分，以10μl樣品等分并且在-80℃儲(chǔ)存。用bradford試劑測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。黃素腺嘌呤二核苷酸(fad)(目錄編號(hào)：f6625-500mg)、mgcl2(目錄編號(hào)：m8266-100g)、磷脂酸(pa)(目錄編號(hào)：p3591-50mg)購(gòu)自sigma-aldrich。辣根過(guò)氧化酶(hrp)(目錄編號(hào)：10108090001)購(gòu)自roche。nadph(目錄編號(hào)：a1395,0500)購(gòu)自applichem。amplexred(ar)(目錄編號(hào)：a22177)購(gòu)自invitrogen。96孔聚丙烯和黑板購(gòu)自milian(目錄編號(hào)：分別為055529和055218)。fluostaroptima微量板讀取器由bmglabtech(德國(guó))供應(yīng)。緊湊型液體處理工作站由perkinelmer(德國(guó))供應(yīng)。

試驗(yàn)1：對(duì)hnox1膜的ros生成測(cè)量

hnox1膜試驗(yàn)緩沖液

將全部溶液置于冰上并且避光。1xhnox1膜熒光試驗(yàn)緩沖液中的最終濃度為pbsph7、6μmfad、15μmpa、1mmmgcl2、12.5μmar、0.02u/ml，125ng膜、1.5μg輔助因子和30μmnadph。

將nadph以12mm的濃度溶于水中并且轉(zhuǎn)移至保持在4℃的金屬轉(zhuǎn)移板中。將nadph添加至試驗(yàn)板以在測(cè)量前立即開(kāi)始反應(yīng)。

化合物稀釋

在96孔聚丙烯板第b-h排第1-10列中在100％dmso中進(jìn)行化合物的系列稀釋(1:3，10個(gè)系列稀釋)，第a排第1-10列包含參比化合物。起始濃度為10^-2m(10mm)。試驗(yàn)中的最終濃度為10^-4m(100μm)。通過(guò)使用緊湊型液體處理工作站將30μl/孔的pbs轉(zhuǎn)移至30μl/孔化合物在dmso中的樣品將化合物在pbs緩沖液中稀釋兩次。對(duì)照孔(第1和12列)包含60μl在50％ph7的pbs中的dmso。

反應(yīng)混合物和試驗(yàn)

使用緊湊型液體處理工作站分配反應(yīng)混合物。將90μl具有膜的混合物分配至96孔黑板中(第2-11列，第1列第a-d行，第12列第e-h行)。將90μl對(duì)照混合物分配至試驗(yàn)板中(第1列第e-h行，第12列第a-d行，其為用于測(cè)量背景信號(hào)的孔)。使用緊湊型液體處理工作站將2μl化合物分配至試驗(yàn)板的每個(gè)孔中。將具有化合物的反應(yīng)混合物在試驗(yàn)板中在37℃在具有溫和攪拌的titramax微量板孵化器中溫育20min。將10μl的nadph分配至試驗(yàn)板。在37℃用fluostaroptima微量板讀取器記錄熒光讀數(shù)10min(8個(gè)循環(huán)，1個(gè)循環(huán)持續(xù)55sec)。

試驗(yàn)2：對(duì)hnox1細(xì)胞的ros生成測(cè)量

對(duì)于基于細(xì)胞的試驗(yàn)，用四環(huán)素誘導(dǎo)nox1表達(dá)，并且將佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(pma)用于刺激t-rex^tm-cho-hnox1細(xì)胞中的過(guò)氧化氫生成。

細(xì)胞緩沖液

待用于細(xì)胞的緩沖液由具有1％葡萄糖的hbss緩沖液組成。在試驗(yàn)前24小時(shí)，將化合物用補(bǔ)充有10％血清和1％青霉素和鏈霉素的在dmem/f12中的四環(huán)素(1mg/ml)溫育。試驗(yàn)當(dāng)天，用胰蛋白酶分離細(xì)胞，然后在1200rpm離心5min。抽出培養(yǎng)基，并且將細(xì)胞再懸浮于細(xì)胞緩沖液中。將細(xì)胞計(jì)數(shù)，并且再懸浮至2.5.10⁶細(xì)胞/ml。將細(xì)胞沉淀物保持在冰上。

hnox1細(xì)胞熒光試驗(yàn)緩沖液

將全部溶液置于冰上并且避光。1xhnox1細(xì)胞熒光試驗(yàn)緩沖液中的最終濃度為hbss/5％glcph7、25μmar、0.45u/mlhrp、100nmpma和50,000個(gè)細(xì)胞/100μl反應(yīng)混合物。將hrp轉(zhuǎn)移至保持在4℃的金屬轉(zhuǎn)移板中。將hrp添加至試驗(yàn)板以在測(cè)量前立即開(kāi)始反應(yīng)。在將混合物分配至黑96微量板前立即將ar試劑添加至混合物中。

化合物稀釋

與上述對(duì)hnox1膜的ros生成測(cè)量中所描述相同。

反應(yīng)混合物和試驗(yàn)

與上文所描述相同，但以下例外：

-在第2-11欄、第1欄第a-d行、第12欄第e-h行(用于測(cè)量全信號(hào)的孔)中通過(guò)四環(huán)素誘導(dǎo)和通過(guò)pma刺激具有細(xì)胞的混合物。

-在第1欄第e-h行、第12欄第a-d行(用于測(cè)量背景信號(hào)的孔)中具有未誘導(dǎo)的細(xì)胞和通過(guò)pma刺激的混合物。

-將反應(yīng)混合物用化合物溫育10min

-將10μl的hrp添加至整個(gè)試驗(yàn)板以開(kāi)始反應(yīng)

-在12個(gè)循環(huán)期間記錄并且獲得熒光讀數(shù)，將其用于計(jì)算以及測(cè)定讀數(shù)時(shí)間1分鐘至12分鐘的來(lái)自數(shù)據(jù)點(diǎn)的斜率并且用于計(jì)算。

下表2匯總了通過(guò)上述試驗(yàn)1測(cè)量的nox活性抑制的百分比并且由通過(guò)非線性回歸分析使用graphpadprism(graphpadsoftwareco.，sandiego，ca)軟件計(jì)算的它們的抑制常數(shù)表示：

表2

實(shí)施例202：體內(nèi)血管生成試驗(yàn)

在從elevagejanvier(法國(guó))訂購(gòu)的雄性c57bl/6小鼠(20-22g)中評(píng)價(jià)血管生成。根據(jù)試劑盒說(shuō)明書準(zhǔn)備訂購(gòu)自amsbio(定向體內(nèi)血管生成試驗(yàn)基準(zhǔn)3450-048-k)的angioreactor。簡(jiǎn)而言之，將稱為angioreactor的在一端封閉的移植級(jí)硅樹(shù)脂柱用20μl的采用或不采用血管生成調(diào)節(jié)性因子預(yù)混合的trevigen's基膜提取物(bme)填充。使用從peprotech訂購(gòu)的vegf(10μg)和fgf(50μg)的混合物。然后將每只小鼠兩個(gè)angioreactor皮下植入小鼠的背側(cè)。伴隨血管生成的開(kāi)始，血管內(nèi)皮細(xì)胞開(kāi)始生長(zhǎng)至bme中并且在angioreactor中形成血管。早至植入后15天，就存在足夠的細(xì)胞來(lái)使用fitc-lectin檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定響應(yīng)血管生成調(diào)節(jié)性因子的有效劑量。將小鼠從d0至d14通過(guò)管飼法(10ml/kg)用本發(fā)明的化合物處理。

實(shí)施例203：體內(nèi)右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

通過(guò)3.5％在飲用水中的右旋糖酐硫酸鈉(36,000-50,000mw，來(lái)自mpbiomedical)誘導(dǎo)結(jié)腸炎5天。將小鼠從d0至d5通過(guò)管飼法(10ml/kg)用本發(fā)明的化合物處理。在d5動(dòng)物安樂(lè)死之前的2h完成最后一次給藥。使小鼠安樂(lè)死并且將結(jié)腸移除、清潔并且在-80℃儲(chǔ)存，直至使用光澤精通過(guò)組織中的化學(xué)發(fā)光試驗(yàn)nadph依賴性超氧化物產(chǎn)生。

實(shí)施例204：體內(nèi)tnbs誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型

在三硝基苯磺酸鹽(tnbs)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物，其中在c57bl/6小鼠中通過(guò)直腸內(nèi)給藥的tnbs誘導(dǎo)腸炎4周。將動(dòng)物通過(guò)管飼法用本發(fā)明的化合物處理4周。在結(jié)腸勻漿中測(cè)量趨化因子和髓過(guò)氧化酶活性(吞噬細(xì)胞標(biāo)記物)。通過(guò)蘇木精-曙紅染色的組織學(xué)檢查評(píng)價(jià)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

實(shí)施例205：動(dòng)脈硬化的體內(nèi)模型

如下在動(dòng)脈硬化模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。通過(guò)5次每天腹膜內(nèi)(ip)注射55mg/kg劑量的鏈脲霉素(sigma-aldrich)使六周大的apoe-/-雄性小鼠患糖尿病。通過(guò)每日強(qiáng)飼持續(xù)10周，對(duì)患有糖尿病和未患糖尿病的apoe-/-小鼠亞組給予本發(fā)明的化合物。在10周后，通過(guò)戊巴比妥鈉ip(100mg/kg體重；euthatal，sigma-aldrich)麻醉動(dòng)物并且快速解剖器官。在用sudaniv-herxheimer溶液(bdh，pooleuk)染色之后，使用在前(enface)分析進(jìn)行斑塊面積的評(píng)價(jià)。將主動(dòng)脈的石蠟切片用于硝基酪氨酸(millipore)、f4/80(abcam)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(mcp-1；biovision)和4-羥基壬烯醛(4-hne)(abcam)的染色。

實(shí)施例206：體內(nèi)乙酸誘導(dǎo)的疼痛模型

如下在疼痛模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。對(duì)小鼠注射乙酸(0.5％i.p.)。該處理在對(duì)照動(dòng)物中誘導(dǎo)可識(shí)別的扭動(dòng)應(yīng)答。在注射乙酸之后5分鐘開(kāi)始對(duì)扭動(dòng)數(shù)量計(jì)數(shù)10分鐘。每組研究12只小鼠。部分盲地進(jìn)行測(cè)試。在測(cè)試之前60分鐘(即在乙酸之前55分鐘)口服給予本發(fā)明的化合物，并且與媒介物對(duì)照組進(jìn)行比較。在測(cè)試前60分鐘(即在乙酸之前55分鐘)給予嗎啡(16mg/kg，口服)，用作鎮(zhèn)痛參比物質(zhì)。

實(shí)施例207：體內(nèi)uv誘導(dǎo)的疼痛模型

如下在疼痛模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。通過(guò)將后爪的趾面暴露至350毫焦/cm²紫外輻射誘導(dǎo)小鼠炎性疼痛。在uvb之前和uvb之后2天使用hargreaves測(cè)試評(píng)價(jià)熱痛覺(jué)過(guò)敏。在uvb之前和uvb之后3天使用數(shù)字randall-selitto裝置評(píng)價(jià)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。在drs(數(shù)字randall-selitto)測(cè)試之后在第3天使全部動(dòng)物安樂(lè)死。收集血漿樣品和同側(cè)的爪。每天一次給予本發(fā)明的化合物進(jìn)行3天。

實(shí)施例208：體內(nèi)辣椒堿誘導(dǎo)的疼痛模型

如下在疼痛模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。通過(guò)將10μg辣椒堿注射至后爪的皮下趾面誘導(dǎo)大鼠炎性疼痛。在辣椒堿攻擊之前和攻擊之后30、60和90分鐘使用電子vonfrey測(cè)試評(píng)價(jià)機(jī)械異常性疼痛。在辣椒堿攻擊之前60分鐘進(jìn)行本發(fā)明的化合物的給藥。

實(shí)施例209：體內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛模型

如下在疼痛模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。使雄性dba(dilutebrownnon-agouti)小鼠經(jīng)受在尾巴根部處的乳劑的皮內(nèi)注射。在第21個(gè)研究日，對(duì)動(dòng)物給予膠原攻擊以誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。然后將動(dòng)物用本發(fā)明的化合物處理直至第42天。在第42天，使用電子vonfrey測(cè)試評(píng)價(jià)機(jī)械異常性疼痛。貫穿研究始終還監(jiān)測(cè)體重和臨床癥狀。收集關(guān)節(jié)并且在pfa中固定，然后在h&e染色之后量化關(guān)節(jié)炎分?jǐn)?shù)。

實(shí)施例210：流感的體內(nèi)模型

如下在流感模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。使a/puertorico/8/34(pr8)病毒生長(zhǎng)并且通過(guò)將一系列十倍稀釋的蛋生長(zhǎng)的病毒原液給予6周大的雌性b6小鼠來(lái)滴定50％致命和50％小鼠感染劑量(分別為ld50和mid50)。在reed和muench描述的方法中，將如通過(guò)損失大于25％原始體重定義的致命性或通過(guò)在感染后第3天時(shí)肺中的陽(yáng)性蛋感染劑量(eid)滴定量定義的感染性用作端點(diǎn)來(lái)分別測(cè)定ld50(致命劑量)或mid50(小鼠感染劑量)滴定量。

通過(guò)腹膜內(nèi)給予在叔戊醇中的2,2,2-三溴乙醇(avertin；sigma-aldrich)在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下采用50mid50或20mid50的pr8鼻內(nèi)感染5-8周大的c57bl/6小鼠。每天對(duì)小鼠稱重。推定從未降低至低于100％原始提供的小鼠未感染并且從縱向研究中忽略。計(jì)算的1ld50等于1000mid50。將小鼠用本發(fā)明的化合物處理14天并且跟蹤體重和死亡率。在d14使小鼠安樂(lè)死并且將肺勻漿用于病毒滴定和通過(guò)elisa定量炎性趨化因子和細(xì)胞因子。

實(shí)施例211：帕金森病的體內(nèi)mptp小鼠模型

如下在帕金森病模型中測(cè)試本發(fā)明的化合物。使用連接至導(dǎo)管的alzet滲透微型泵，將本發(fā)明的所選擇的化合物直接灌注到小鼠的側(cè)腦室中。測(cè)試3種不同濃度。在開(kāi)始灌注之后一天，每2小時(shí)用mptp(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)注射小鼠，一天總共3次注射。在mptp注射七天之后，殺死所有動(dòng)物。為了生物化學(xué)分析，收集腦并且快速冷凍用于后期制備來(lái)自sn(黑質(zhì))和st(紋狀體)的總蛋白裂解物或用于測(cè)量多巴胺水平。為了免疫組織化學(xué)分析，將動(dòng)物用鹽水和4％的在pbs中的多聚甲醛心內(nèi)灌注，移除腦，并且在4％多聚甲醛中浸沒(méi)固定過(guò)夜和在30％蔗糖中冷凍保護(hù)。評(píng)價(jià)以下結(jié)果：

a)通過(guò)立體計(jì)數(shù)分析黑質(zhì)(sn)中的th-陽(yáng)性多巴胺能(da)神經(jīng)元數(shù)量和通過(guò)hplc分析紋狀體中的多巴胺含量；

b)分別通過(guò)免疫組織化學(xué)和蛋白質(zhì)印跡法測(cè)量α突觸核蛋白聚集和ps129α突觸核蛋白水平。