本申請(qǐng)涉及新的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶和咪唑并[1，2-a]吡嗪，涉及其制備方法，涉及其單獨(dú)或組合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，并且涉及其用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物的用途。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳輸系統(tǒng)之一為環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷(cgmp)。其與由內(nèi)皮釋放并傳送激素和機(jī)械信號(hào)的一氧化氮(no)共同形成no/cgmp系統(tǒng)。鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶催化由三磷酸鳥(niǎo)苷(gtp)生物合成cgmp。迄今已知的該家族的代表可按照結(jié)構(gòu)特征或按照配體類型分為兩類：可被利尿鈉肽刺激的顆粒鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，和可被no刺激的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B(niǎo)苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞單元組成，并且極可能每個(gè)雜二聚體含有一個(gè)血紅素，其為調(diào)控中心的一部分。這對(duì)于活化機(jī)制至關(guān)重要。no能夠與血紅素的鐵原子結(jié)合，從而顯著提高酶的活性。相反，不合血紅素的制劑不能被no刺激。一氧化碳(co)也能夠與血紅素的中心鐵原子結(jié)合，但是通過(guò)co的刺激作用遠(yuǎn)小于通過(guò)no的刺激作用。

通過(guò)形成cgmp，以及由于所產(chǎn)生的磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調(diào)控，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶在多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，特別是在平滑肌細(xì)胞的舒張和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神經(jīng)元信號(hào)傳遞以及基于前述過(guò)程的破壞所引起的疾病中發(fā)揮重要作用。在病理生理?xiàng)l件下，no/cgmp系統(tǒng)可被抑制，這可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、增加的細(xì)胞增殖、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。

由于預(yù)期的高效率和低水平的副作用，通過(guò)靶向cgmp信號(hào)通道在生物體中的影響，對(duì)這些疾病可能的no非依賴性治療為一種具有希望的方法。

迄今，對(duì)于可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的治療性刺激，僅使用其作用基于no的化合物如有機(jī)硝酸酯。no通過(guò)生物轉(zhuǎn)化而形成，并通過(guò)攻擊血紅素的中心鐵原子來(lái)活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶。除了副作用以外，耐受性的發(fā)展也是這種治療方式的重要缺點(diǎn)之一。

近年來(lái)，已記載了直接(即無(wú)需預(yù)先釋放no)刺激可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的一些物質(zhì)，例如3-(5′-羥甲基-2′-呋喃基)-1-芐基吲唑[yc-1；wuetal.，blood84(1994)，4226；mülschetal.，brit.j.pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[goldbergetal.，j.biol.chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸鹽(diphenyliodoniumhexafluorophosphate)[pettiboneetal.，eur.j.pharmacol.116(1985)，307]、異甘草素[yuetal.，brit.j.pharmacol.114(1995)，1587]以及各種取代的吡唑衍生物(wo98/16223)。

在其他文獻(xiàn)中，wo2012/072512-a1和wo2010/117787公開(kāi)了可用于治療疾病的多種吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。wo89/03833a1和wo96/34866a1記載了可用于治療疾病的多種咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物。

本發(fā)明的目的是提供用作可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激劑并且因此適用于治療和/或預(yù)防疾病的新物質(zhì)。

本發(fā)明提供通式(i-a)和(i-b)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物：

其中

a代表ch2、cd2或ch(ch3)，

r¹代表(c4-c6)-烷基、(c3-c7)-環(huán)烷基、吡啶基或苯基，

其中(c4-c6)-烷基可被氟最高達(dá)六取代，

其中(c3-c7)-環(huán)烷基可被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、三氟甲基和(c1-c4)-烷基，

其中吡啶基被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基和(c1-c4)-烷基，

以及

其中苯基可被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，

r²代表氫、(c1-c4)-烷基、(c1-c4)-烷氧基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

r³代表苯基或5元至10元雜芳基，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c1-c4)-烷基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c3-c6)-環(huán)烷基磺?；?c1-c4)-烷硫基、(c1-c4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羥基、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和(c3-c6)-環(huán)烷基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基、(c3-c6)-環(huán)烷基磺?；?、(c1-c4)-烷基磺?；图籽趸?(c1-c4)-烷基，

其中(c1-c6)-烷基可被胺取代，

其中(c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、三氟甲氧基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、(c3-c6)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c3-c6)-環(huán)烷基磺?；?、(c1-c4)-烷基磺?；图籽趸?(c1-c4)-烷基，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-環(huán)烷基，

其中5元至10元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-噻唑-5-基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和(c3-c7)-環(huán)烷基，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c1-c4)-烷基羰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元雜芳基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代嗎啉-4-基和氮雜環(huán)丁烷，

其中5元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，

其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-環(huán)烷基，

其中哌啶基可被1至4個(gè)氟取代基取代，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，

其中氮雜環(huán)丁烷可被羥基取代，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c4)-烷基取代基取代，

以及

其中哌嗪基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-環(huán)烷基和三氟甲基，

其中(c3-c7)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基和羥基羰基，其中(c1-c4)-烷氧基可被氨基取代，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基、(c3-c6)-環(huán)烷基磺?；?c1-c4)-烷基磺酰基、

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

以及

其中(c1-c6)-烷基可被氟取代最高達(dá)5次，

其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-環(huán)烷基，或

r³代表下式的基團(tuán)

其中

＊代表與吡唑并吡啶或咪唑并吡嗪連接的點(diǎn)，

r⁹代表氫或(c1-c6)-烷基，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

以及

其中(c1-c6)-烷基可被氟取代最高達(dá)5次，

r¹⁰代表氫、甲基或乙基，

r¹¹代表氫、甲基、乙基、三氟甲基或環(huán)丙基，

或

r¹⁰和r¹¹與其連接的碳原子共同形成3元至6元碳環(huán)，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫、鹵素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-環(huán)烷基、(c2-c4)-炔基、(c1-c4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、4元至7元雜環(huán)基或5元或6元雜芳基，r⁶代表氫、氰基或鹵素。

本發(fā)明的化合物為下述化合物：式(i-a)和式(i-b)的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物；式(i-a)和式(i-b)所包含的并在下文中所述的式的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物；式(i-a)和(i-b)所包含的并在下文中作為示例性實(shí)施方案而提及的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物，只要式(i-a)和(i-b)所包含的并在下文中所述的化合物還不是鹽、溶劑合物和鹽的溶劑合物。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的鹽為本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。還涵蓋其本身不適于藥學(xué)應(yīng)用但可用于例如分離或純化本發(fā)明化合物的鹽。

本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如下述酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸。

本發(fā)明化合物的生理學(xué)上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如并且優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及衍生自氨或具有1至16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，所述有機(jī)胺例如并且優(yōu)選為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、n-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和n-甲基哌啶。

在本發(fā)明的上下文中，溶劑合物被描述為本發(fā)明化合物的那些形式：通過(guò)與溶劑分子配位形成固態(tài)或液態(tài)絡(luò)合物。水合物是溶劑合物的具體形式，其中與水配位。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的溶劑合物為水合物。

根據(jù)其結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的化合物可以不同的立體異構(gòu)的形式存在，即以構(gòu)型異構(gòu)體的形式存在或，如果合適，作為構(gòu)象異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，包括在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況下的那些)存在。因此，本發(fā)明涵蓋對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體及其各自的混合物。立體異構(gòu)均一的成分可以已知方式從對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的這種混合物中分離；為此，優(yōu)選使用色譜法，尤其是在非手性相或手性相上的hplc色譜法。

如果本發(fā)明化合物可以互變異構(gòu)形式存在，則本發(fā)明涵蓋所有的互變異構(gòu)形式。

本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。在此，本發(fā)明化合物的同位素變體應(yīng)理解為意指這樣的化合物：其中本發(fā)明化合物中的至少一個(gè)原子已被替換為原子序數(shù)相同但原子質(zhì)量與在自然界中通常或主要存在的原子質(zhì)量不同的另一原子?？蓳饺氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些同位素，如²h(氘)、³h(氚)、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁷o、¹⁸o、³²p、³³p、³³s、³⁴s、³⁵s、³⁶s、¹⁸f、³⁶cl、⁸²br、¹²³i、¹²⁴i、¹²⁹i和¹³¹i。本發(fā)明化合物的特定的同位素變體，尤其是其中已摻入一種或多種放射性同位素的那些，可為有益的，例如，用于檢查在體內(nèi)的作用機(jī)理或活性成分分布；由于相對(duì)容易的可制備性和可檢測(cè)性，用³h或¹⁴c同位素標(biāo)記的化合物尤其適于此目的。此外，由于化合物的更高的代謝穩(wěn)定性，摻入同位素(例如氘)可產(chǎn)生特別的治療益處，例如延長(zhǎng)體內(nèi)的半衰期或減少所需的活性劑量；因此，本發(fā)明的化合物的這種修飾在一些情況下還可構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明的化合物的同位素變體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如通過(guò)下文進(jìn)一步描述的方法以及在工作實(shí)施例中描述的方法，通過(guò)使用各自的試劑和/或起始物料的相應(yīng)同位素修飾來(lái)制備。

此外，本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的前藥。在本文中，術(shù)語(yǔ)“前藥”是指這樣的化合物：其本身可能有生物活性或無(wú)活性，但在體內(nèi)停留期間進(jìn)行反應(yīng)(例如通過(guò)代謝或水解)以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。

在本發(fā)明的上下文中，除非另有說(shuō)明，取代基定義如下：

在本發(fā)明的上下文中，烷基為具有指定的具體碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、異戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。

在本發(fā)明的上下文中，環(huán)烷基或碳環(huán)或碳環(huán)基為具有指定的具體碳原子數(shù)的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和烷基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。

在本發(fā)明的上下文中，烯基為具有2至6個(gè)碳原子和一或兩個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯基基團(tuán)。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。

在本發(fā)明的上下文中，炔基為具有2至6個(gè)碳原子和一個(gè)叁鍵的直鏈或支鏈炔基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。

在本發(fā)明的上下文中，鏈烷二基(alkanediyl)為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)烷基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：亞甲基、1，2-亞乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亞丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亞丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。

在本發(fā)明的上下文中，烷氧基為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。

在本發(fā)明的上下文中，烷氧基羰基為具有1至4個(gè)碳原子和與氧原子連接的羰基的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本發(fā)明的上下文中，烷基磺?；?/u>為具有1至4個(gè)碳原子并且經(jīng)由磺酰基連接的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：甲基磺酰基、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；⒄』酋；褪宥』酋；?。

在本發(fā)明的上下文中，雜環(huán)或雜環(huán)基為具有總共4至7個(gè)環(huán)原子或5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其包含一個(gè)或兩個(gè)選自n、o、s、so和/或so2的環(huán)雜原子，并且經(jīng)由環(huán)碳原子或如果合適，經(jīng)由環(huán)氮原子連接。例如可提及下列基團(tuán)：氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氮雜環(huán)庚烯基(hexahydroazepinyl)和六氫-1，4-二氮雜環(huán)庚烯基。優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基和嗎啉基。

在本發(fā)明的上下文中，雜芳基為單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)(雜芳族)，其含有最多達(dá)四個(gè)選自n、o和s的相同或不同的環(huán)雜原子，并且經(jīng)由環(huán)碳原子或如果合適，經(jīng)由環(huán)氮原子連接。例如且優(yōu)選地可提及下列基團(tuán)：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和三嗪基。

在本發(fā)明的上下文中，鹵素包括氟、氯、溴和碘。優(yōu)選氯或氟。

在r³或r¹可代表的基團(tuán)的式中，由符號(hào)＊和#標(biāo)記的線的端點(diǎn)不代表碳原子或ch2基團(tuán)，而是與r³或r¹連接的相應(yīng)原子的鍵的一部分。

當(dāng)本發(fā)明化合物中的基團(tuán)被取代時(shí)，所述基團(tuán)可被單取代或多取代，除非另有說(shuō)明。在本發(fā)明的上下文中，所有不止一次出現(xiàn)的基團(tuán)均彼此獨(dú)立地定義。優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“治療(treating)”包括抑制、延遲、抑止(checking)、緩解、減輕、限制、降低、壓制、消退或治愈疾病、病癥(condition)、障礙、損傷或健康問(wèn)題、或所述狀態(tài)和/或所述狀態(tài)的癥狀的發(fā)生、病程或進(jìn)展。在此，術(shù)語(yǔ)“療法(therapy)”應(yīng)理解為與術(shù)語(yǔ)“治療”同義。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防(prevention)”、“預(yù)防(prophylaxis)”或“預(yù)防(preclusion)”同義使用，并且指的是避免或降低感染、經(jīng)受、遭受或患有疾病、病癥、障礙、損傷或健康問(wèn)題或所述狀態(tài)和/或所述狀態(tài)的癥狀的發(fā)生或發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

可以部分或完全地治療或預(yù)防疾病、病癥、障礙、損傷或健康問(wèn)題。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(i-a)和(i-b)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物

其中

a代表ch2或cd2，

r¹代表環(huán)己基、吡啶基或苯基，

其中環(huán)己基可被氟取代最高達(dá)四次，

其中吡啶基被1或2個(gè)氟取代基取代，

以及

其中苯基可被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自

氟、氯、氰基、甲基和甲氧基，

r²代表氫、(c1-c4)-烷基、環(huán)丙基、二氟甲基或三氟甲基，

r³代表苯基或5元或6元雜芳基，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c1-c4)-烷基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c3-c6)-環(huán)烷基磺?；?c1-c4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和環(huán)丙基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺?；渲?c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、三氟甲氧基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、(c3-c6)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺酰基，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、(c1-c4)-烷基或環(huán)丙基，其中5元或6元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和環(huán)丙基，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺?；?、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元雜芳基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代嗎啉-4-基和氮雜環(huán)丁烷，

其中5元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氯、甲基、乙基和甲氧基，

其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，其中哌啶基可被1至4個(gè)氟取代基取代，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、甲基、乙基和甲氧基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基和(c1-c4)-烷基羰基，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，

或

r³代表下式的基團(tuán)

其中

＊代表與吡唑并吡啶或咪唑并吡嗪連接的點(diǎn)，

r⁹代表氫或(c1-c6)-烷基，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

r¹⁰代表甲基或乙基，

r¹¹代表甲基、乙基、三氟甲基或環(huán)丙基，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫、氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基或(c3-c5)-環(huán)烷基，

r⁶代表氫。

本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

a代表ch2或cd2，

r¹代表環(huán)己基、吡啶基或苯基，

其中環(huán)己基可被氟取代最高達(dá)四次，

其中吡啶基被1或2個(gè)氟取代基取代，

以及

其中苯基可被1至4個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、甲基和甲氧基，

r²代表氫、(c1-c4)-烷基、環(huán)丙基、二氟甲基或三氟甲基，

r³代表苯基或5元或6元雜芳基，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c1-c4)-烷基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷基磺?；?c3-c6)-環(huán)烷基磺?；?、(c1-c4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羥基、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和環(huán)丙基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺?；渲?c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、三氟甲氧基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、(c3-c6)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羥基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺?；?/p>

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、(c1-c4)-烷基或環(huán)丙基，

其中5元或6元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、氰基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和環(huán)丙基，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺?；?、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元雜芳基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代嗎啉-4-基和氮雜環(huán)丁烷，

其中5元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氯、甲基、乙基和甲氧基，

其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，

其中哌啶基可被1至4個(gè)氟取代基取代，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、甲基、乙基和甲氧基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基和(c1-c4)-烷基羰基，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫、氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基或(c3-c5)-環(huán)烷基，

r⁶代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

a代表ch2，

r¹代表苯基，

其中苯基被氟取代最高達(dá)3次，

r²代表甲基，

r³代表苯基、吡啶基、嘧啶基或4-吡唑基，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、(c1-c6)-烷基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲基磺?；?、乙基磺?；?、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺?；鸵一酋；?，

其中(c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺?；鸵一酋；?，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫或環(huán)丙基，

其中吡啶基和4-吡唑基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、(c1-c6)-烷基、甲氧基、氨基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、羥基、氨基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，

其中吡唑基可被1或2個(gè)甲基取代基取代

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c6)-烷基取代基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基或環(huán)丙基，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫或甲基，

r⁶代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

a代表ch2，

r¹代表下式的苯基，

其中

#代表與a連接的點(diǎn)，

以及

r⁹代表氫或氟，

r¹⁰代表氟，

r¹¹代表氟，

r²代表甲基，

r³代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或4-吡唑基，

其中苯基在3位可被氟、(c1-c6)-烷基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲基磺?；⒁一酋；?、氨基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基取代，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺?；鸵一酋；?，

其中(c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺?；鸵一酋；?，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫或環(huán)丙基，

其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、(c1-c6)-烷基、甲氧基、氨基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c6)-烷基取代基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基或環(huán)丙基，

其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基、苯基或吡啶基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、羥基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，

其中吡唑基可被1至3個(gè)甲基取代基取代，

其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、甲基、乙基或環(huán)丙基，其中苯基和吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫或甲基，

r⁶代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

a代表ch2，

r¹代表下式的苯基，

其中

#代表與a連接的點(diǎn)，

以及

r⁹代表氫或氟，

r¹⁰代表氟，

r¹¹代表氟，

r²代表甲基，

r³代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或4-吡唑基，

其中苯基在3位可被(c1-c6)-烷基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲基磺?；⒁一酋；被瓦量┩榛〈?，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、甲基羰基和甲基磺?；?/p>

其中(c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、吡咯烷基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、甲基羰基和甲基磺?；?，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫或環(huán)丙基，

其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、(c1-c6)-烷基、氨基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基和哌嗪基，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c6)-烷基取代基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

其中苯基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自甲基、乙基和氟，

以及其中

r⁷和r⁸各自代表氫，

其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氨基、甲氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡唑基、(c3-c7)-環(huán)烷基和嗎啉基，

其中吡唑基可被1至3個(gè)甲基取代基取代，

其中

r⁷代表氫，

r⁸代表環(huán)丙基，

其中苯基和吡啶基可被1或2個(gè)氟取代基取代，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫或甲基，

r⁶代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(i-b)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

a代表ch2或cd2，

r¹代表苯基，

其中苯基被1至3個(gè)氟取代基取代，

r²代表甲基，

r³代表5元或6元雜芳基，

其中5元或6元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基和氨基，

其中(c1-c4)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、苯基、5元雜芳基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，其中氨基可被(c1-c6)-烷基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

或

r³代表下式的基團(tuán)

其中

＊代表與咪唑并吡嗪連接的點(diǎn)，

r⁹代表氫或(c1-c6)-烷基，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

r¹⁰代表甲基或乙基，

r¹¹代表甲基、乙基或三氟甲基，

r⁴代表氫，

r⁵代表氫或甲基，

r⁶代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選式(i-b)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

a代表ch2，

r¹代表下式的苯基，

其中

#代表與a連接的點(diǎn)，

以及

r⁹代表氫，

r¹⁰代表氟，

r¹¹代表氟，

r²代表甲基，

r³代表4-吡唑基或1，3，5-三嗪基，

其中1，3，5-三嗪基被氨基取代兩次，

或

r³代表下式的基團(tuán)

其中

＊代表與咪唑并吡嗪連接的點(diǎn)，

r⁹代表氫，

r¹⁰代表甲基，

r¹¹代表甲基，

r⁴代表氫，

r⁵代表甲基，

r⁶代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-b)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中：

r¹代表下式的苯基，

其中

#代表與a連接的點(diǎn)，

以及

r⁹代表氫或氟，

r¹⁰代表氟，

r¹¹代表氟。

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r²代表甲基。

本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r³代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或4-吡唑基，

其中苯基在3位可被(c1-c6)-烷基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲基磺?；?、乙基磺?；被瓦量┩榛〈?，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、甲基羰基和甲基磺?；?，

其中(c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、吡咯烷基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、甲基羰基和甲基磺?；?，

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫或環(huán)丙基，

其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、(c1-c6)-烷基、氨基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸和哌嗪基，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c6)-烷基取代基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

以及其中

r⁷和r⁸各自代表氫，

其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氨基、甲氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡唑基、(c3-c7)-環(huán)烷基和嗎啉基，

其中吡唑基可被1或3個(gè)甲基取代基取代，

其中

r⁷代表氫，

r⁸代表環(huán)丙基，

其中苯基和吡啶基可被1或2個(gè)氟取代基取代。

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r³代表苯基，

其中苯基在3位可被(c1-c6)-烷基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、甲基磺?；⒁一酋；?、氨基和吡咯烷基取代，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c6)-烷基、甲基羰基和甲基磺?；?，

其中(c1-c6)-烷基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、吡咯烷基和氨基，

其中氨基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、甲基羰基和甲基磺?；?/p>

以及其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫或環(huán)丙基，

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r³代表3-吡啶基或4-吡啶基，

其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氯、(c1-c6)-烷基、氨基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸和哌嗪基，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c6)-烷基取代基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，

以及其中

r⁷和r⁸各自代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r³代表3-吡啶基，

其中3-吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氯、甲基、羥基羰基和-(c＝o)nr⁷r⁸，

其中

r⁷和r⁸各自代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r³代表4-吡啶基，

其中4-吡啶基可被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氟、氨基和哌嗪基，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c6)-烷基取代基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代。

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r³代表4-吡唑基，

其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氨基、甲氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡唑基、(c3-c7)-環(huán)烷基和嗎啉基，

其中吡唑基可被1至3個(gè)甲基取代基取代，

其中

r⁷代表氫，

r⁸為環(huán)丙基，

其中苯基和吡啶基可被1或2個(gè)氟取代基取代。

在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，

其中

r³代表4-吡唑基，

其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，

其中(c1-c6)-烷基可被羥基、氨基、甲氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、苯基、吡唑基、(c3-c7)-環(huán)烷基和嗎啉基取代，

其中吡唑基可被1或2個(gè)甲基取代基取代，

其中

r⁷代表氫，

r⁸代表環(huán)丙基，

其中苯基可被氟取代。

在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r⁵代表氫或甲基。

在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r⁵代表氫。

在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選式(i-a)的化合物及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、n-氧化物的鹽和n-氧化物的溶劑合物和鹽的溶劑合物，其中

r⁵代表甲基。

在基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合中所指定的單個(gè)基團(tuán)的定義還可根據(jù)需要被其他組合的基團(tuán)定義替代，而獨(dú)立于所指定的基團(tuán)的各個(gè)組合。

特別優(yōu)選兩個(gè)以上的上述優(yōu)選范圍的組合。

本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的式(i-a)的化合物的方法，其特征在于

在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下，使式(ii)的化合物反應(yīng)得到式(iii)的羧酸

其中a、r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上述給出的含義，以及

t¹代表(c1-c4)-烷基或芐基，

其中a、r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上述給出的含義，

然后，在合適堿存在下，利用鹵素等同物使式(iii)的化合物轉(zhuǎn)化為式(iv)的化合物，

其中a、r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上述給出的含義以及

x¹代表氯、溴或碘，

隨后，在惰性溶劑中在合適的過(guò)渡金屬催化劑存在下，使式(iv)的化合物與式(v)的化合物反應(yīng)，得到式(i-a1)的化合物

其中，

r^3a具有上述r³給出的含義，以及

t²代表氫或(c1-c4)-烷基，或兩個(gè)t²基團(tuán)共同形成-c(ch3)2-c(ch3)2-橋，

其中a、r¹、r²、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上述給出的含義，

并且，如果r^3a代表

則在惰性溶劑中在合適的堿存在下，這些化合物與式(vii)的化合物反應(yīng)，得到式(i-a2)的化合物，

r¹²-x¹(vii)

其中

x¹代表合適的離去基團(tuán)，特別是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

以及

r¹²代表(c1-c6)-烷基，

其中(c1-c6)-烷基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氟、氰基、羥基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺?；?、(c1-c4)-烷基羰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羥基羰基、-(c＝o)nr⁷r⁸、(c1-c4)-烷氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-元雜芳基、(c3-c7)-環(huán)烷基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代嗎啉-4-基和氮雜環(huán)丁烷，

其中5元雜芳基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，

其中

r⁷和r⁸各自彼此獨(dú)立地代表氫、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-環(huán)烷基，

其中哌啶基可被1至4個(gè)氟取代基取代，

其中苯基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，

其中氮雜環(huán)丁烷可被羥基取代，

其中氨基可被1或2個(gè)(c1-c4)-烷基取代基取代，

以及

其中哌嗪基可被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-環(huán)烷基和三氟甲基，

其中a、r¹、r²、r⁴、r⁵、r⁶和r¹²各自具有上述給出的含義，

然后，脫去所存在的任何保護(hù)基團(tuán)，并且任選地將所得的式(i-a)的化合物利用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。

所述制備方法可通過(guò)下列合成方案(方案1)以示例性方式說(shuō)明：

方案1：

[a)：氫氧化鈉，1，4-二噁烷，90℃；b)：n-溴代琥珀酰亞胺，dmf，碳酸氫鈉，室溫；c)：(3-乙酰胺基苯基)硼酸，(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，k3po4，乙腈，60℃或100℃]。

本發(fā)明還提供制備本發(fā)明的式(i-b)的化合物的方法，其特征在于

在惰性溶劑中在合適的堿或酸存在下，使式(viii)的化合物反應(yīng)得到式(ix)的羧酸

其中a、r¹、r²、r⁴和r⁵各自具有上述給出的含義，以及

t¹代表(c1-c4)-烷基或芐基，

其中a、r¹、r²、r⁴和r⁵各自具有上述給出的含義，

然后，在堿存在下，利用鹵素等同物將式(ix)的羧酸轉(zhuǎn)化為式(x)的化合物，

其中a、r¹、r²、r⁴和r⁵各自具有上述給出的含義以及

x¹代表氯、溴或碘，

隨后，在惰性溶劑中在合適的過(guò)渡金屬催化劑存在下，使式(x)的化合物與式(v)的化合物反應(yīng)，

其中，

r^3a具有上述r³給出的含義，以及

t²代表氫或(c1-c4)-烷基，或兩個(gè)t²基團(tuán)共同形成-c(ch3)2-c(ch3)2-橋，

然后，脫去所存在的任何保護(hù)基團(tuán)，并且任選地將所得的式(i-b)的化合物利用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽和/或鹽的溶劑合物。

式(v)和(vii)的化合物為市售的、已知于文獻(xiàn)中或可以類似于文獻(xiàn)的方法制備。

式(ii)或(iii)的化合物中的酯基t¹的水解以常規(guī)方法通過(guò)在惰性溶劑中用酸或堿處理酯而進(jìn)行，其中在用堿處理的情況下，首先將形成的鹽通過(guò)用酸處理轉(zhuǎn)化為游離羧酸。在叔丁酯的情況下，酯水解優(yōu)選用酸進(jìn)行。在芐基酯的情況下，酯裂解優(yōu)選通過(guò)使用活性炭負(fù)載的鈀或雷尼鎳氫解進(jìn)行。用于該反應(yīng)的合適的惰性溶劑為水或通常用于酯水解的有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；或醚，如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶劑，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。還可使用所述溶劑的混合物。在堿性酯水解的情況下，優(yōu)選使用水與二噁烷、四氫呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。

用于酯水解的合適的堿為常規(guī)無(wú)機(jī)堿。這些優(yōu)選地包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鋇；或堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。特別優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鋰。

用于酯水解的合適的酸通常為硫酸、氯化氫/鹽酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任選地加入水。在叔丁酯的情況下，優(yōu)選氯化氫或三氟乙酸；在甲酯的情況下，優(yōu)選鹽酸。

酯水解通常在0℃至+100℃、優(yōu)選+0℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。

這些轉(zhuǎn)化可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar)下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)各自在大氣壓下進(jìn)行。

用于方法步驟(iii)→(iv)或(ix)→(x)的合適的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；或醚，例如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶劑，例如丙酮、乙腈、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮。

轉(zhuǎn)化(iii)→(iv)或(ix)→(x)任選地在合適的堿存在下進(jìn)行。用于該轉(zhuǎn)化的合適的堿為常規(guī)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些優(yōu)選地包括：堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；氨化物(amides)，如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰；或有機(jī)胺，如三乙胺、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、n，n-二異丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或磷酸鉀。優(yōu)選使用碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

用于反應(yīng)(iii)→(iv)或(ix)→(x)的合適的鹵素源為，例如n-溴代琥珀酰亞胺、n-氯代琥珀酰亞胺、n-碘代琥珀酰亞胺、氯、溴或碘。優(yōu)選使用n-溴代琥珀酰亞胺。

反應(yīng)(iii)→(iv)或(ix)→(x)通常在-20℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選+0℃至+50℃范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar范圍內(nèi))下進(jìn)行。通常，所述反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。

方法步驟(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑為例如：醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑如1，2-二甲氧基乙烷(dme)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亞砜(dmso)、n，n’-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈、甲苯或水。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選乙腈和水。

轉(zhuǎn)化(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)可任選地在合適的鈀和/或銅催化劑存在下進(jìn)行。合適的鈀催化劑為，例如，乙酸鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三叔丁基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)、雙(乙腈)氯化鈀(ii)和[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)和相應(yīng)的二氯甲烷絡(luò)合物，任選地與其他膦配體綴合，例如(2-聯(lián)苯)二叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯(sphos)、二環(huán)己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)聯(lián)苯-2-基]膦(xphos)、雙(2-苯基膦基苯基)醚(dpephos)、4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基氧雜蒽(xantphos)[參見(jiàn)，例如，hassanj.etal.，chem.rev.102，1359-1469(2002)]或(2-二環(huán)己基膦-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]。

轉(zhuǎn)化(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)任選地在合適的堿存在下進(jìn)行。用于該轉(zhuǎn)化的合適的堿為常規(guī)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些優(yōu)選包括：堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；氨化物，如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰；或有機(jī)胺，如三乙胺、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、n，n-二異丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或磷酸鉀。優(yōu)選使用磷酸鉀。

反應(yīng)(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)通常在0℃至+200℃的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選+60℃至+120℃范圍內(nèi)進(jìn)行。該轉(zhuǎn)化可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar)下進(jìn)行。通常，所述反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行。

用于方法步驟(i-a1)+(vii)→(i-a2)的惰性溶劑為例如鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯；醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、n，n-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或吡啶。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲基甲酰胺或二甲亞砜。

用于方法步驟(i-a1)+(vii)→(i-a2)的合適的堿為常規(guī)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些優(yōu)選包括：堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，任選地加入堿金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；氨化物，如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰；或有機(jī)胺，如三乙胺、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、n，n-二異丙基乙胺、吡啶、4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(dmap)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷優(yōu)選使用碳酸鉀、碳酸銫或甲醇鈉。

反應(yīng)通常在0℃至+120℃、優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，任選在微波中進(jìn)行。反應(yīng)可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar)下進(jìn)行。

所用的氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選為叔丁氧基羰基(boc)或芐氧基羰基(z)。用于羥基或羧基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選為叔丁基或芐基。這些保護(hù)基團(tuán)通過(guò)常規(guī)方法脫去，優(yōu)選通過(guò)在惰性溶劑(例如二噁烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸)中與強(qiáng)酸(例如氯化氫、溴化氫或三氟乙酸)反應(yīng)脫去；任選地，還可在不使用額外的惰性溶劑的情況下進(jìn)行脫去。在芐基或芐氧基羰基作為保護(hù)基團(tuán)的情況下，其還可在鈀催化劑存在下通過(guò)氫解除去。所述保護(hù)基團(tuán)的脫去可任選地在一鍋反應(yīng)(one-potreaction)中或在單獨(dú)的反應(yīng)步驟中同時(shí)進(jìn)行。

式(iii)的化合物已知于文獻(xiàn)中或可通過(guò)下述過(guò)程制備：

[a]在惰性溶劑中在合適的堿存在下，利用式(xii)的化合物將式(xi)的化合物轉(zhuǎn)化為式(xiii)的化合物，

其中r⁴、r⁵和r⁶具有上文給出的含義，

其中a和r¹各自具有上文給出的含義以及

x¹代表合適的離去基團(tuán)，特別是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

其中a、r¹、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上文給出的含義，

然后，利用o-(2-均三甲基苯磺?；?羥基胺(msh)將(xiii)的化合物轉(zhuǎn)化為化合物(xiv)，

然后在惰性溶劑中，使化合物(xiv)與式(xv)的化合物反應(yīng)，

其中r²和t¹各自具有上文給出的含義。

或

[b]利用o-(2-均三甲基苯磺?；?羥基胺(msh)將式(xvi)的化合物轉(zhuǎn)化為化合物(xvii)，

其中r⁴、r⁵和r⁶各自具有上文給出的含義，

然后在惰性溶劑中，化合物(xvii)與式(ix)的化合物反應(yīng)，得到化合物(xviii)，

其中r²和t¹各自具有上文給出的含義，

其中r²、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上文給出的含義以及

t¹代表(c1-c4)-烷基或芐基，

隨后通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由此脫去芐基，并且在惰性溶劑中在mitsunobu條件下，將所得的化合物(xix)與式(xx)的化合物反應(yīng)，

其中r²、r⁴、r⁵和r⁶各自具有上文給出的含義以及

t¹代表(c1-c4)-烷基或芐基，

其中a和r¹各自具有上文給出的含義。

所述方法通過(guò)以下方案(方案2至3)以示例性方式說(shuō)明：

方案2

[(a)ag2co3，thf，回流；(b)o-(2-均三甲基苯磺?；?羥基胺(msh)，二氯甲烷，室溫；(c)k2co3，dmf，室溫]。

方案3

[(a)o-(2-均三甲基苯磺酰基)羥基胺(msh)，二氯甲烷，室溫；(b)k2co3，dmf，室溫；(c)環(huán)己烷，pd/c，乙醇，回流；(d)三苯基膦，(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二異丙酯(diad)，thf，室溫]。

作為如方案2所示的通過(guò)化合物(xi)與式(xii)的化合物反應(yīng)而引入r¹的替代方案，同樣可——如方案4所示——將化合物(xxi)與式(xxii)的醇反應(yīng)以得到化合物(xxiii)。

方案4

用于這類反應(yīng)的典型反應(yīng)條件可參見(jiàn)專業(yè)文獻(xiàn)，例如poon，k.w.c.synlet2005，6，841。通常，轉(zhuǎn)化在堿(例如氫氧化鉀和氫氧化鈉)存在下，任選地加入18-冠-6-醚，在惰性溶劑(例如thf或甲苯)中，在0℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。

用于方法步驟(xi)+(xii)→(xiii)的惰性溶劑為，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、n，n-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲氧基乙烷或四氫呋喃。

用于方法步驟(xi)+(xii)→(xiii)的合適的堿為常規(guī)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些優(yōu)選包括：堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銀或碳酸銫，任選地加入堿金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；氨化物，如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰；或有機(jī)胺，如三乙胺、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、n，n-二異丙基乙胺、吡啶、4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(dmap)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷優(yōu)選使用叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸銀或碳酸銫。

所述反應(yīng)通常在0℃至+120℃、優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，任選在微波中進(jìn)行。反應(yīng)可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar)下進(jìn)行。

用于方法步驟(xiii)→(xiv)或(xvi)→(xvii)的惰性溶劑為，例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或其他溶劑如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、n，n’-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二氯甲烷。

所述反應(yīng)通常在0℃至+120℃、優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，任選在微波中進(jìn)行。反應(yīng)可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar)下進(jìn)行。

用于環(huán)閉合以得到吡唑并[1，5-a]吡啶骨架的(xiv)+(xv)→(ii)或(xvii)+(xv)→(xviii)的惰性溶劑為常規(guī)有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或醚，如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶劑，如丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇。

環(huán)閉合通常在+20℃至+150℃、優(yōu)選+20℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，任選在微波中進(jìn)行。

環(huán)閉合(xiv)+(xv)→(ii)任選地在脫水反應(yīng)添加劑存在下、例如在分子篩(孔徑或)存在下或使用水分離器進(jìn)行。反應(yīng)xiv)+(xv)→(ii)使用過(guò)量的式(xv)的試劑、例如用1至20當(dāng)量的試劑(xv)進(jìn)行，任選地加入堿(例如碳酸氫鈉)，在這種情況下該試劑可一次性地全部加入或分?jǐn)?shù)份加入。

在反應(yīng)步驟(xviii)→(xix)中，芐基的除去通過(guò)保護(hù)基團(tuán)化學(xué)中已知的常規(guī)方法進(jìn)行，優(yōu)選在鈀催化劑(例如活性炭負(fù)載的鈀)存在下，在惰性溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)中，通過(guò)氫解反應(yīng)進(jìn)行[還參見(jiàn)，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，wiley，newyork，1999]。

所述mitsunobu縮合(xix)+(xx)→(ii)在0℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下、在惰性溶劑(例如thf、二氯甲烷、甲苯或dmf)中，在活化劑(例如(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二乙酯(dead)或(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二異丙酯(diad))和膦試劑(例如三苯基膦或三丁基膦)的存在下進(jìn)行。

式(viii)的化合物已知于文獻(xiàn)中或可通過(guò)以下制備：

[c]在惰性溶劑中在合適的堿存在下，利用式(xxv)的化合物，將式(xxiv)的化合物轉(zhuǎn)化以得到式(xxvi)的化合物，

其中r⁴和r⁵各自具有上文給出的含義，

其中a和r¹各自具有上文給出的含義以及

x¹代表羥基，

其中a、r¹、r⁴和r⁵各自具有上文給出的含義

然后在惰性溶劑中，使式(xxvi)的化合物與式(xxvii)的化合物反應(yīng)，

其中r²和t¹各自具有上文給出的含義。

所述方法通過(guò)以下方案(方案5)以示例性方式說(shuō)明：

方案5：

[(a)叔丁醇鉀，1，2-二甲氧基乙烷，80℃；(b)乙醇，分子篩，回流]

所示的合成順序可以調(diào)整，使得各反應(yīng)步驟以不同的順序進(jìn)行。這種調(diào)整的合成順序的實(shí)例示于方案6中。

方案6：

[(a)：etoh，分子篩，回流；(b)：叔丁醇鉀，1，2-二甲氧基乙烷，80℃]。

用于方法步驟(xxiv)+(xxv)→(xxvi)或(xxx)+(xxxi)→(viii)的惰性溶劑為，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、n，n′-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用二甲氧基乙烷。

用于方法步驟(xxiv)+(xxv)→(xxvi)或(xxx)+(xxxi)→(viii)的合適的堿為常規(guī)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些優(yōu)選包括：堿金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫，任選地加入堿金屬碘化物如碘化鈉或碘化鉀；堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；氨化物，如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰；或有機(jī)胺，如三乙胺、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、n，n-二異丙基乙胺、吡啶、4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(dmap)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷優(yōu)選使用叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。

所述反應(yīng)通常在0℃至+120℃、優(yōu)選+20℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，任選在微波中進(jìn)行。反應(yīng)可在大氣壓、加壓或減壓(例如0.5至5bar)下進(jìn)行。

用于環(huán)閉合以得到咪唑并[1，2-a]吡啶骨架的(xxvi)+(xxvii)→(viii)或(xxviii)+(xxix)→(xxx)的惰性溶劑為常規(guī)有機(jī)溶劑。這些優(yōu)選包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或醚，如乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶劑，如丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。還可使用所述溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙醇或二甲基甲酰胺。

環(huán)閉合通常在+50℃至+150℃、優(yōu)選+50℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，任選在微波中進(jìn)行。

環(huán)閉合(xxvi)+(xxvii)→(viii)或(xxviii)+(xxix)→(xxx)任選地在脫水反應(yīng)添加劑存在下，例如在分子篩(孔徑或)存在下或通過(guò)水分離器進(jìn)行。反應(yīng)(xvi)+(xvii)→(viii)或(xxviii)+(xxix)→(xxx)使用過(guò)量的式(xxvii)的試劑，例如用1至20當(dāng)量的試劑(xxvii)，任選地加入堿(例如碳酸氫鈉)進(jìn)行，在這種情況下該試劑可一次性全部加入或分?jǐn)?shù)份加入。

本發(fā)明的其他化合物還可任選地由通過(guò)上述方法獲得的式(i-a)或式(i-b)的化合物開(kāi)始，通過(guò)轉(zhuǎn)化各取代基的官能團(tuán)，尤其是r³中列出的那些來(lái)制備。這些轉(zhuǎn)化通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，并包括例如反應(yīng)，如親核和親電取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、氫化反應(yīng)、過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)反應(yīng)、消除反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、胺化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、酯水解反應(yīng)、醚化反應(yīng)、醚水解反應(yīng)、形成碳酰胺的反應(yīng)以及引入和脫去臨時(shí)保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)。

本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，并且可用于預(yù)防和治療人和動(dòng)物的疾病。本發(fā)明的化合物提供了另一種治療替代方案，從而拓展了藥學(xué)領(lǐng)域。

本發(fā)明的化合物引起血管舒張并抑制血小板聚集，并且導(dǎo)致血壓下降以及冠狀動(dòng)脈血流量上升。這些效果通過(guò)直接刺激可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和胞內(nèi)cgmp增加而介導(dǎo)。此外，本發(fā)明的化合物使提高cgmp水平的物質(zhì)的作用增強(qiáng)，所述物質(zhì)為例如edrf(內(nèi)皮衍生的舒張因子)、no供體、原卟啉ix、花生四烯酸或苯肼衍生物。

本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防心血管疾病、肺病、血栓栓塞疾病和纖維化疾病。

因此，本發(fā)明的化合物可用在藥物中，所述藥物用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，例如高血壓(高血壓病)、頑固性高血壓(resistanthypertension)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、周圍血管和心臟血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受損的傳導(dǎo)如i-iii度房室傳導(dǎo)阻滯(i-iii度ab阻滯)、室上性快速心律失常、心房纖顫、心房撲動(dòng)、心室纖顫、心室撲動(dòng)、室性快速型心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、房性和室性期外收縮、av-交界性期外收縮、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、昏厥、av-結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速、沃爾夫-帕金森-懷特氏綜合征(wolff-parkinson-whitesyndrome)、急性冠狀綜合征(acs)、自身免疫性心臟疾病(心包炎、心內(nèi)膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主動(dòng)脈炎、心肌病)、休克(如心原性休克、膿毒性休克和過(guò)敏性休克)、動(dòng)脈瘤、拳師犬型心肌病(boxercardiomyopathy)(室性期前收縮(pvc))；用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中風(fēng)、心臟肥大、短暫性和局部缺血發(fā)作、先兆子癇、炎性心血管疾病、冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈痙攣、水腫形成(如肺水腫、腦水腫、腎水腫或由于心力衰竭而引起的水腫)、外周循環(huán)紊亂、再灌注損傷、動(dòng)脈和靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌機(jī)能不全、內(nèi)皮功能障礙；用于預(yù)防例如在溶栓療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(pta)、腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(ptca)、心臟移植和搭橋手術(shù)以及微血管和大血管損傷(血管炎)之后的再狹窄、增加的纖維蛋白原和低密度脂蛋白(ldl)水平和增加的纖溶酶原激活物抑制劑1(pai-1)濃度；以及用于治療和/或預(yù)防勃起功能障礙和女性性功能障礙。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性表現(xiàn)，以及更具體的或相關(guān)類型的疾病，如急性失代償性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(globalfailure)，缺血性心肌病，擴(kuò)張型心肌病，肥厚型心肌病，特發(fā)性心肌病，先天性心臟缺損，與心臟瓣膜缺損、二尖瓣狹窄、二尖瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全、肺動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈瓣膜關(guān)閉不全以及聯(lián)合心臟瓣膜缺損相關(guān)的心力衰竭，心肌發(fā)炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心臟貯積疾病，舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭以及現(xiàn)有的慢性心力衰竭惡化的急性階段(惡化的心力衰竭)。

此外，本發(fā)明化合物還可用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈硬化、受損的脂類代謝、低脂蛋白血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridaemias)、高脂血癥、高膽固醇血癥、無(wú)β脂蛋白血癥(abetelipoproteinaemia)、谷固醇血癥(sitosterolaemia)、黃瘤病、丹吉爾(tangier)病、脂肪過(guò)多、肥胖癥，以及混合型高脂血癥和代謝綜合癥。

本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾(raynaud)現(xiàn)象、微循環(huán)損傷、跛行、外周和自主神經(jīng)病、糖尿病微血管病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、四肢上的糖尿病性潰瘍、壞疽、crest綜合征、紅斑狼瘡、甲癬、風(fēng)濕性疾病，以及用于促進(jìn)傷口愈合。

本發(fā)明的化合物還適用于治療泌尿系統(tǒng)疾病，例如，良性前列腺綜合征(bps)、良性前列腺增生(bph)、良性前列腺肥大(bpe)、膀胱出口梗阻(boo)、下尿路綜合征(luts，包括貓泌尿綜合征(fus)；泌尿生殖系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)性膀胱過(guò)度活動(dòng)(oab)和(ic)，尿失禁(ui)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或溢出性尿失禁(mui、uui、sui、oui)，骨盆疼痛，男性和女性泌尿生殖系統(tǒng)器官的良性和惡性疾病。

本發(fā)明的化合物還適用于治療和/或預(yù)防腎臟疾病，特別是急性和慢性腎功能不全以及急性和慢性腎功能衰竭。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“腎功能不全”包括腎功能不全的急性和慢性表現(xiàn)，以及潛在的或相關(guān)的腎臟疾病，如腎灌注不足、透析性低血壓、梗阻性尿路病、腎小球病(glomerulopathies)、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎小管間質(zhì)疾??；腎病，如原發(fā)性和先天性腎臟疾病、腎炎；免疫性腎臟疾病，如腎移植排斥和免疫復(fù)合物引發(fā)的腎臟疾病、由有毒物質(zhì)引發(fā)的腎病、由造影劑引發(fā)的腎病、糖尿病性和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化和腎病綜合征，其可通過(guò)以下進(jìn)行診斷性表征：例如肌酸酐和/或水排泄的異常降低，脲、氮、鉀和/或肌酸酐的血濃度異常升高，腎臟酶(例如谷氨?；铣擅?活性的改變，尿滲透壓或尿量的改變，微量白蛋白尿增加、大量白蛋白尿、腎小球(glomerulae)和小動(dòng)脈的損傷，腎小管擴(kuò)張，高磷酸鹽血癥和/或需要透析。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防腎功能不全后遺癥例如肺水腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血癥、電解質(zhì)疾病(例如高鉀血癥、低鈉血癥)以及骨骼和碳水化合物代謝疾病的用途。

另外，本發(fā)明的化合物也適用于治療和/或預(yù)防哮喘疾病、肺動(dòng)脈高壓(pah)和其他形式的肺動(dòng)脈高壓(ph)，包括與左心疾病、hiv、鐮狀細(xì)胞性貧血、血栓栓塞(cteph)、結(jié)節(jié)病、copd或肺纖維化相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓；慢性阻塞性肺疾病(copd)；急性呼吸窘迫綜合征(ards)；急性肺損傷(ali)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥(aatd)；肺纖維化；肺氣腫(例如由香煙煙霧引發(fā)的肺氣腫)和囊性纖維癥(cf)。

本發(fā)明所述的化合物還為用于控制以no/cgmp系統(tǒng)的紊亂為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性化合物。它們特別適用于改善在認(rèn)知障礙后的理解力、注意力集中(concentration)、學(xué)習(xí)或記憶力，所述認(rèn)知障礙為例如特別是與境遇/疾病/綜合征伴隨發(fā)生的那些認(rèn)知障礙，如輕度認(rèn)知障礙、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶障礙、年齡相關(guān)的記憶損失、血管性癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中風(fēng)、中風(fēng)后發(fā)生的癡呆(中風(fēng)后癡呆)、創(chuàng)傷后顱腦外傷、一般性注意力集中障礙、具有學(xué)習(xí)和記憶問(wèn)題的兒童的注意力集中障礙、阿爾茨海默氏疾病、路易體癡呆、額葉退化性癡呆(包括pick＇s綜合征、帕金森氏疾病、進(jìn)行性核性麻痹)、皮質(zhì)基底變性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyolateralsclerosis)(als)、亨廷頓氏疾病、脫髓鞘、多發(fā)性硬化、丘腦變性、克雅氏(creutzfeldt-jakob)癡呆、hiv癡呆、癡呆性精神分裂癥或科爾薩科夫精神病。它們還適用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、緊張和抑郁病癥、cns相關(guān)的性功能障礙和睡眠障礙，以及用于控制攝取食物、興奮劑和成癮物質(zhì)的病理性障礙。

此外，本發(fā)明的化合物也適用于控制腦血流量，并且是用于控制偏頭痛的有效試劑。它們還適用于預(yù)防和控制腦梗塞(腦中風(fēng))的后遺癥，如中風(fēng)、腦缺血和顱骨-腦外傷。本發(fā)明的化合物還可用于控制疼痛和耳鳴病癥。

此外，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用，且因此可用作治療和/或預(yù)防下述疾病的抗炎劑：敗血癥(sirs)、多器官功能衰竭(mods、mof)、腎臟的炎性疾病、慢性腸炎(ibd、克羅恩氏疾病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、類風(fēng)濕疾病、炎性皮膚疾病和炎性眼部疾病。

此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防自身免疫性疾病。

本發(fā)明的化合物還適用于治療和/或預(yù)防內(nèi)部器官(例如肺、心臟、腎臟、骨髓且特別是肝臟)的纖維化疾病，以及皮膚纖維化和纖維化眼部疾病。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)纖維化疾病特別包括以下術(shù)語(yǔ)：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、腎病、腎小球腎炎、腎間質(zhì)纖維化、糖尿病引起的纖維化損害、骨髓纖維化和類似的纖維化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手術(shù)之后)、痣、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferativevitroretinopathy)和結(jié)締組織疾病(例如結(jié)節(jié)病)。

本發(fā)明的化合物還適用于控制術(shù)后瘢痕形成，例如由于青光眼手術(shù)產(chǎn)生的瘢痕。

本發(fā)明的化合物還可在美容方面用于老化和角質(zhì)化皮膚。

此外，本發(fā)明的化合物適用于治療和/或預(yù)防肝炎、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、青光眼和胃輕癱。

本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是上述疾病的用途。

本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的用途。

本發(fā)明還提供用在治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的方法中的本發(fā)明的化合物。

本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防疾病、尤其是上述疾病的藥物的用途。

本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的藥物的用途。

本發(fā)明還提供一種使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物來(lái)治療和/或預(yù)防疾病、特別是上述疾病的方法。

本發(fā)明還提供一種使用有效量的至少一種本發(fā)明的化合物來(lái)治療和/或預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、局部缺血、血管疾病、腎功能不全、血栓栓塞疾病、纖維化疾病和動(dòng)脈硬化的方法。

本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或，如果需要，可與其他活性成分組合使用。本發(fā)明還提供包含至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種其他活性化合物的藥物，尤其是用于治療和/或預(yù)防上述疾病。適合組合的活性成分的優(yōu)選實(shí)例包括：

·有機(jī)硝酸酯和no供體，例如硝普鈉、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明或sin-1以及吸入性no；和/或

·抑制環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷(cgmp)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(pde)1、2和/或5的抑制劑，尤其是pde5抑制劑，如西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非；和/或

·具有抗血栓形成活性的試劑，例如且優(yōu)選選自血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)┗虼倮w維蛋白溶解(profibrinolytic)物質(zhì)；和/或

·降血壓活性化合物，例如且優(yōu)選選自鈣拮抗劑、血管緊張素aii拮抗劑、ace抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、中性內(nèi)肽酶(nep)抑制劑，及其組合，以及利尿劑；和/或

·脂類代謝調(diào)節(jié)劑，例如且優(yōu)選選自甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑(例如且優(yōu)選hmg-coa還原酶或角鯊烯合成抑制劑)、acat抑制劑、cetp抑制劑、mtp抑制劑、ppar-α激動(dòng)劑、ppar-γ激動(dòng)劑和/或ppar-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑；和/或

·抗纖維化劑，例如且優(yōu)選選自激酶抑制劑或tgf-β或tnf-α調(diào)節(jié)劑。

抗血栓形成劑優(yōu)選應(yīng)理解為意指選自下述的化合物：血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)┗虼倮w維蛋白溶解物質(zhì)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑組合給藥，所述血小板聚集抑制劑例如且優(yōu)選為阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑組合給藥，所述凝血酶抑制劑例如且優(yōu)選為希美加群(ximelagatran)、達(dá)比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與gpiib/iiia拮抗劑組合給藥，所述gpiib/iiia拮抗劑例如且優(yōu)選為替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與因子xa抑制劑組合給藥，所述因子xa抑制劑例如且優(yōu)選為利伐沙班(rivaroxaban)(bay59-7939)、依度沙班(edoxaban)(du-176b)、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達(dá)肝素(fondaparinux)、依達(dá)肝素(idraparinux)、pmd-3112、ym-150、kfa-1982、emd-503982、mcm-17、mln-1021、dx9065a、dpc906、jtv803、ssr-126512或ssr-128428。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與肝素或與低分子量(lmw)肝素衍生物組合給藥。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與維生素k拮抗劑組合給藥，所述維生素k拮抗劑例如且優(yōu)選為香豆素。

降血壓劑優(yōu)選應(yīng)理解為意指選自下述的化合物：鈣拮抗劑、血管緊張素aii拮抗劑、ace抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、中性內(nèi)肽酶(nep)抑制劑和利尿劑。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑組合給藥，所述鈣拮抗劑例如且優(yōu)選為硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與α-1-受體阻滯劑組合給藥，所述α-1-受體阻滯劑例如且優(yōu)選為哌唑嗪(prazosin)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與β-受體阻滯劑組合給藥，所述β-受體阻滯劑例如且優(yōu)選為普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維洛爾(carvedilol)、阿達(dá)洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與血管緊張素aii拮抗劑或與雙重血管緊張素aii拮抗劑/nep抑制劑組合給藥，所述血管緊張素aii拮抗劑例如且優(yōu)選為氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)；所述雙重血管緊張素aii拮抗劑/nep抑制劑例如且優(yōu)選為lcz696(纈沙坦/沙庫(kù)必曲(sacubitril)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與ace抑制劑組合給藥，所述ace抑制劑例如且優(yōu)選為依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素拮抗劑組合給藥，所述內(nèi)皮素拮抗劑例如且優(yōu)選為波生坦(bosentan)、達(dá)盧生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑組合給藥，所述腎素抑制劑例如且優(yōu)選為阿利吉侖(aliskiren)、spp-600或spp-800。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑組合給藥，所述鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑例如且優(yōu)選為螺內(nèi)酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與下述化合物組合給藥：袢利尿劑，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保鉀利尿劑，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；醛固酮拮抗劑，例如螺內(nèi)酯、坎利酸鉀(potassiumcanrenoate)和依普利酮；以及噻嗪利尿劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲達(dá)帕胺(indapamide)。

脂類代謝調(diào)節(jié)劑優(yōu)選應(yīng)理解為意指選自下述的化合物：cetp抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑如hmg-coa還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、acat抑制劑、mtp抑制劑、ppar-α激動(dòng)劑、ppar-γ激動(dòng)劑和/或ppar-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與cetp抑制劑組合給藥，所述cetp抑制劑例如且優(yōu)選為達(dá)塞曲匹(dalcetrapib)、bay60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或cetp疫苗(ceti-1)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑組合給藥，所述甲狀腺受體激動(dòng)劑例如且優(yōu)選為d-甲狀腺素(d-thyroxine)、3，5，3＇-三碘甲狀腺原氨酸(t3)、cgs23425或阿昔替羅(axitirome)(cgs26214)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與選自他汀類藥物的hmg-coa還原酶抑制劑組合給藥，所述他汀類藥物例如且優(yōu)選為洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑組合給藥，所述角鯊烯合成抑制劑例如且優(yōu)選為bms-188494或tak-475。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與acat抑制劑組合給藥，所述acat抑制劑例如且優(yōu)選為阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油酰胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或smp-797。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與mtp抑制劑組合給藥，所述mtp抑制劑例如且優(yōu)選為英普他派(implitapide)、bms-201038、r-103757或jtt-130。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與ppar-γ激動(dòng)劑組合給藥，所述ppar-γ激動(dòng)劑例如且優(yōu)選為吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與ppar-δ激動(dòng)劑組合給藥，所述ppar-δ激動(dòng)劑例如且優(yōu)選為gw501516或bay68-5042。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑組合給藥，所述膽固醇吸收抑制劑例如且優(yōu)選為依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕瑪苷(pamaqueside)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑組合給藥，所述脂肪酶抑制劑例如且優(yōu)選為奧利司他(orlistat)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑組合給藥，所述聚合膽汁酸吸附劑例如且優(yōu)選為消膽胺(cholestyramine)、考來(lái)替泊(colestipol)、考來(lái)維侖(colesolvam)、考來(lái)膠(cholestagel)或考立斯帝麥德(colestimide)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑組合給藥，所述膽汁酸再吸收抑制劑例如且優(yōu)選為asbt(＝ibat)抑制劑，例如azd-7806、s-8921、ak-105、bari-1741、sc-435或sc-635。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合給藥，所述脂蛋白(a)拮抗劑例如且優(yōu)選為吉卡賓鈣(gemcabenecalcium)(ci-1027)或煙酸。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與激酶抑制劑組合給藥，所述激酶抑制劑例如且優(yōu)選為尼達(dá)尼布(nintedanib)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的化合物與tgf-β或tnf-α調(diào)節(jié)劑組合給藥，所述tgf-β或tnf-α調(diào)節(jié)劑例如且優(yōu)選為吡非尼酮(pirfenidone)。

本發(fā)明還提供包含至少一種本發(fā)明的化合物以及通常還包括一種或多種惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上合適的賦形劑的藥物，及其用于上述目的的用途。

本發(fā)明的化合物可全身地和/或局部地作用。為此，它們可以合適的方式給藥，例如通過(guò)口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、真皮、經(jīng)皮、結(jié)膜或耳途徑給藥，或作為植入物或支架給藥。

本發(fā)明的化合物可以適用于這些給藥途徑的給藥形式進(jìn)行給藥。

用于口服給藥的合適的給藥形式為根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)起作用并且快速和/或以緩和的方式釋放本發(fā)明的化合物且含有結(jié)晶和/或無(wú)定形和/或溶解形式的本發(fā)明的化合物的那些給藥形式，例如片劑(未包衣或包衣片劑，例如具有控制本發(fā)明化合物釋放的抗胃液的或延遲溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片劑或薄膜劑/扁圓劑(oblate)、薄膜劑/凍干劑、膠囊劑(例如硬或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮劑、氣霧劑或溶液劑。

腸胃外給藥可在避免再吸收步驟(例如通過(guò)靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、脊椎內(nèi)或腰椎內(nèi)途徑)或包括再吸收(例如通過(guò)肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)途徑)的情況下完成。適用于腸胃外給藥的給藥形式包括溶液劑、懸浮劑、乳劑、凍干劑或無(wú)菌粉劑形式的注射和輸液用制劑。

對(duì)于其他給藥途徑，合適的實(shí)例為可吸入藥物形式(包括粉末吸入劑(powderinhaler)、霧化劑)；滴鼻劑；溶液劑或噴霧劑；用于舌、舌下或頰給藥的片劑、薄膜劑/扁圓劑或膠囊劑；栓劑；耳用或眼用制劑；陰道膠囊劑；水性懸浮劑(洗液、振蕩混合劑(shakingmixture))；親脂性懸浮劑；軟膏劑；乳膏劑(cream)；經(jīng)皮治療系統(tǒng)(例如貼劑)；乳劑(milk)；糊劑；泡沫劑；噴粉劑(sprinklingpowder)；植入物或支架。

優(yōu)選口服或腸胃外給藥，尤其是口服給藥。

本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化為上述給藥形式。這可以本身已知的方式通過(guò)與惰性的、無(wú)毒的、藥學(xué)上合適的助劑混合來(lái)完成。這些賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，如抗壞血酸)、著色劑(例如無(wú)機(jī)顏料，如氧化鐵)以及口味矯正劑和/或氣味矯正劑。

通常，已發(fā)現(xiàn)有利的是，在腸胃外給藥的情況下，給藥量為約0.001至1mg/kg體重，優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重，以獲得有效結(jié)果。在口服給藥的情況下，劑量為約0.001至2mg/kg體重，優(yōu)選約0.001至1mg/kg體重。

然而，在某些情況下，可能需要偏離所述量，具體地可隨體重、給藥途徑、個(gè)體對(duì)活性成分的響應(yīng)、制劑的性質(zhì)以及給藥的時(shí)間或給藥間隔而變化。因此，在某些情況下，用小于上述的最小量可能足以控制疾病，而在其他情況下，必須超過(guò)所述上限。在更大量給藥的情況下，建議將其分成一天內(nèi)的幾個(gè)單獨(dú)劑量。

以下工作實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明不限于所述實(shí)施例。

除非另有說(shuō)明，下列試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比為重量百分比；份為重量份。溶劑比、稀釋比和液體/液體溶液的濃度數(shù)據(jù)各自基于體積計(jì)。

a.實(shí)施例

縮寫和首字母縮略詞

lc/ms和hplc方法：

方法1(lc-ms)：

儀器：配有watersuplcacquity的micromassquattropremier；柱：thermohypersilgold1.9μ50×1mm；流動(dòng)相a：1l水+0.5ml50％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.5ml50％濃度的甲酸；梯度：0.0min90％a→0.1min90％a→1.5min10％a→2.2min10％a；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；uv檢測(cè)：210nm。

方法2(ic-ms)：

儀器：watersacquitysqduplc系統(tǒng)；柱：watersacquityuplchsst31.8μ50×1mm；流動(dòng)相a：1l水+0.25ml99％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.25ml99％濃度的甲酸；梯度：0.0min90％a→1.2min5％a→2.0min5％a；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；uv檢測(cè)：210-400nm。

方法3(ic-ms)：

儀器：配有watersuplcacquity的micromassquattropremier；柱：thermohypersilgold1.9μ50×1mm；流動(dòng)相a：1l水+0.5ml50％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.5ml50％濃度的甲酸；梯度：0.0min97％a→0.5min97％a→3.2min5％a→4.0min5％a；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；uv檢測(cè)：210nm。

方法4(制備型hplc)：

chromatorexc1810μ250×20mm；梯度：a＝水+0.5％hcooh，b＝ch3cn，0min＝5％b，3min＝5％b在沒(méi)有物質(zhì)的情況下預(yù)清洗，然后注入，5min＝5％b，25min＝30％b，38min＝30％b，38.1min＝95％b，43min＝95％b，43.01min＝5％b，48.0min＝5％b流速20ml/min；波長(zhǎng)210nm。

方法5(制備型hplc)：

chromatorexc1810μ250×20mm；梯度：a＝水+0.5％hcooh，b＝ch3cn，0min＝5％b，3min＝5％b在沒(méi)有物質(zhì)的情況下預(yù)清洗，然后注入，5min＝5％b，25min＝50％b，38.1min＝50％b，38min＝95％b，43min＝95％b，43.01min＝5％b，48.0min＝5％b流速20ml/min，波長(zhǎng)210nm。

方法6(制備型hplc)：

xbridgeprep.c185μ50×19mm；梯度：a＝水+0.5％nh4oh，b＝ch3cn，0min＝5％b，3min＝5％b在沒(méi)有物質(zhì)的情況下預(yù)清洗，然后注入，5min＝5％b，25min＝50％b，38min＝50％b，38.1min＝95％b，43min＝95％b，43.01min＝5％b，48.0min＝5％b流速15ml/min，波長(zhǎng)210nm。

方法7(lc-msi：

ms儀器：waters(micromass)qm；hplc儀器：agilent1100系列；柱：agilentzorbaxextend-c183.0×50mm3.5毫米；流動(dòng)相a：1l水+0.01mol碳酸銨，流動(dòng)相b：1l乙腈；梯度：0.0min98％a→0.2min98％a→3.0min5％a→4.5min5％a；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；uv檢測(cè)：210nm。

方法8(lc-ms)：

儀器：watersacquitysqduplc系統(tǒng)；柱：watersacquityuplchsst31.8μ30×2mm；流動(dòng)相a：1l水+0.25ml99％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.25ml99％濃度的甲酸；梯度：0.0min90％a→1.2min5％a→2.0min5％a：烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；uv檢測(cè)：208-400nm。

方法9(制備型hplc)：

ms儀器：waters，hplc儀器：waters(柱watersx-bridgec18，18mm×50mm，5μm，流動(dòng)相a：水+0.05％三乙胺，流動(dòng)相b：乙腈(ulc)+0.05％三乙胺，在梯度下；流速：40ml/min；uv檢測(cè)：dad；210-400nm)。

或：

ms儀器：waters，hplc儀器：waters(柱phenomenexluna5μc18(2)100a，axiatech.50×21.2mm，流動(dòng)相a：水+0.05％甲酸，流動(dòng)相b：乙腈(ulc)+0.05％甲酸，在梯度下；流速：40ml/min；uv檢測(cè)：dad；210-400nm)。

方法10(lc-ms)：

ms儀器：waterssqd；hplc儀器：watersuplc；柱：zorbaxsb-aq(agilent)，50mm×2.1mm，1.8μm；流動(dòng)相a：水+0.025％甲酸，流動(dòng)相b：乙腈(ulc)+0.025％甲酸；梯度：0.0min98％a-0.9min25％a-1.0min5％a-1.4min5％a-1.41min98％a-1.5min98％a；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；uv檢測(cè)：dad；210nm。

方法11(ms)：

儀器：waterszq2000；電噴霧電離；流動(dòng)相a：1l水+0.25ml99％濃度的甲酸；流動(dòng)相b：1l乙腈+0.25ml99％濃度的甲酸；25％a，75％b；流速：0.25ml/min。

方法12(dci-ms)：

儀器：thermofisher-scientificdsq；化學(xué)電離；反應(yīng)氣體nh3；源溫：200℃；電離能70ev。

方法13(lc-ms)：

ms儀器：waters(micromass)quattromicro；hplc儀器：agilent1100系列；柱：ymc-triartc183μ50×3mm；流動(dòng)相a：1l水+0.01mol碳酸銨，流動(dòng)相b：1l乙腈；梯度：0.0min100％a→2.75min5％a→4.5min5％a；烘箱：40℃；流速：1.25ml/min；uv檢測(cè)：210nm。

方法14(gc-ms)：

儀器：thermoscientificdsqii，thermoscientifictracegcultra；柱：restekrtx-35ms，15m×200μm×0.33μm；氦氣恒定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。

方法15(lc-ms，分析型)：

儀器：agilentmsquad6150；hplc：agilent1290；柱：watersacquityuplchsst31.8μ50×2.1mm；流動(dòng)相a：1l水+0.25ml99％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.25ml99％濃度的甲酸；梯度：0.0min90％a→0.3min90％a→1.7min5％a→3.0min5％a；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；uv檢測(cè)：205-305nm。

方法16(lc-ms，分析型)：

ms儀器型號(hào)：thermoscientificft-ms；儀器型號(hào)uhplc+：thermoscientificultimate3000；柱：waters，hsst3，2.1×75mm，c181.8μm；流動(dòng)相a：1l水+0.01％甲酸；流動(dòng)相b：1l乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min10％b→2.5min95％b→3.5min95％b；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；uv檢測(cè)：210nm/最佳積分路徑210-300nm。

除非另有說(shuō)明，下列試驗(yàn)和實(shí)施例中的百分比為重量百分比；份為重量份。溶劑比、稀釋比和液體/液體溶液的濃度數(shù)據(jù)各自基于體積計(jì)。

在以下段落中所記錄的¹hnmr譜中的質(zhì)子信號(hào)的多重性代表在每種情況下所觀察到的信號(hào)形式，且不考慮任何更高階(higher-order)的信號(hào)現(xiàn)象。在所有¹hnmr譜數(shù)據(jù)中，化學(xué)位移δ以ppm表示。

此外，起始物料、中間體和工作實(shí)施例可以水合物存在。不對(duì)水含量進(jìn)行定量測(cè)定。在某些情況下，水合物可影響¹hnmr譜，并且可能使¹hnmr中的水信號(hào)移動(dòng)和/或顯著加寬。

在¹hnmr譜中，化學(xué)體系“2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶”的甲基表現(xiàn)為單峰(通常在dmso-d6中且在2.40-2.60ppm范圍內(nèi))，并且本身可被明顯區(qū)分開(kāi)，其與溶劑信號(hào)重疊或完全在溶劑信號(hào)下。在¹hnmr譜中，可假定存在該信號(hào)。

當(dāng)本發(fā)明的化合物根據(jù)上述方法通過(guò)制備型hplc(其中流動(dòng)相含有添加劑例如三氟乙酸、甲酸或銨)純化時(shí)，如果本發(fā)明化合物含有足夠的堿性或酸性官能度，則本發(fā)明的化合物可以鹽的形式獲得，例如作為三氟乙酸鹽、甲酸鹽或銨鹽獲得。這種鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿或游離酸。

在下文所述的本發(fā)明的合成中間體和工作實(shí)施例的情況下，以相應(yīng)的堿或酸的鹽形式指定的任何化合物通常為未知精確化學(xué)計(jì)量組成的鹽，如由各自的制備方法和/或純化方法獲得。因此，在這種鹽的情況下，除非更詳細(xì)地說(shuō)明，名稱和結(jié)構(gòu)式的擴(kuò)充部分，如“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna⁺”，不應(yīng)從化學(xué)計(jì)量的意義上來(lái)理解，而是對(duì)其中存在的形成鹽的組分僅具有說(shuō)明性性質(zhì)。

如果合成中間體或工作實(shí)施例或其鹽通過(guò)所述的制備和/或純化方法以未知化學(xué)計(jì)量組成(如果它們是定義類型的)的溶劑合物(例如水合物)的形式獲得，那么這也相應(yīng)地適用。

起始化合物和中間體：

實(shí)施例1a

2-[(2，6-二氟芐基)氧基]-4-甲基吡啶

將5.00g(24.2mmol，1.0eq.)2，6-二氟芐基溴[casno：85118-00-9]和3.16g(29.0mmol，1.2eq.)2-羥基-4-甲基吡啶[casno：13466-41-6]的混合物溶于50mlthf。將7.99g(29.0mmol，1.2eq.)碳酸銀加入到溶液中，并且在避光下，將該混合物加熱回流過(guò)夜。隨后，將反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗脫，并且濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過(guò)biotageisolera(100g硅膠柱，環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度，0％至10％乙酸乙酯)純化。得到3.51g標(biāo)題化合物(理論值的61％)。

tlc(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯10∶1)：rf＝0.50

lc-ms(方法2)：rt＝1.17min

ms(espos)：m/z＝236(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.26(s，3h)，5.35(s，2h)，6.66(s，1h)，6.86(d，1h)，7.12-7.21(m，2h)，7.47-7.56(m，1h)，8.06(d，1h)。

實(shí)施例2a

1-氨基-2-[(2，6-二氟芐基)氧基]-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸鹽

將3.4ml(43.9mmol，10eq.)三氟乙酸和0.33ml水的混合物冷卻至-5℃，在該溫度下，分批加入1.88g(6.59mmol，1.5eq.)(1e)-n-[(均三甲基苯磺?；?氧基]乙酰亞胺酸(ethanimidoate)乙酯[casno：38202-27-6]。1.5h后，加入30ml冰水，將該混合物短暫攪拌，然后使用預(yù)冷卻的玻璃料斗(frit)將沉淀的o-(2-均三甲基苯磺?；?羥基胺(msh)濾出并且用30ml冰水洗滌。將水濕潤(rùn)的o-(2-均三甲基苯磺?；?羥基胺溶于12ml二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥并過(guò)濾，并將濾液直接逐滴加入到1.03g(4.39mmol，1.0eq.)來(lái)自實(shí)施例1a的2-[(2，6-二氟芐基)氧基]-4-甲基吡啶于2ml二氯甲烷的溶液中。該混合物在rt下攪拌過(guò)夜。隨后，逐滴加入乙醚，并且將所得的沉淀濾出，用乙醚洗滌并干燥。分離出1.3g標(biāo)題化合物(理論值的59％，純度90％)。

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.17(s，3h)，2.46-2.57(s，3h和s，6h與溶劑信號(hào)重疊)，5.64(s，2h)，6.74(s，2h)，7.23-7.48(m，4h)，7.60-7.70(m，1h)，7.86(brs，1h)，8.44(d，1h)。

實(shí)施例3a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

將1.62g(3.60mmol，1.0eq.)來(lái)自實(shí)施例2a的1-氨基-2-[(2，6-二氟芐基)氧基]-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸鹽溶于36mldmf中，并加入0.84ml(7.19mmol，2.0eq.)丁-2-炔酸乙酯[casno：4341-76-8]。加入0.994g(7.19mmol，2.0eq.)碳酸鉀，并在rt下將混合物攪拌1.5h。隨后，將混合物倒入150ml水中并且短暫攪拌，然后將沉淀的固體濾出，用水洗滌并干燥。得到440mg標(biāo)題化合物(理論值的45％，87％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.22min

ms(espos)：m/z＝361(m+h)⁺

實(shí)施例4a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸

將4.9ml(4.88mmol，4.0eq.)1n氫氧化鈉水溶液加入到0.440g(1.22mmol，1eq.)來(lái)自實(shí)施例3a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯于12.7ml二噁烷的溶液中，在90℃下將混合物攪拌36h。隨后，將反應(yīng)混合物濃縮并濾出沉淀的固體。將濾液用6n鹽酸水溶液酸化并短暫攪拌，并且將沉淀的固體濾出，用水洗滌并干燥。得到248mg標(biāo)題化合物(理論值的61％，純度60％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

lc-ms(方法2)：rt＝0.96min

ms(espos)：m/z＝333(m+h)⁺

實(shí)施例5a

2-(芐氧基)-4-甲基吡啶

將13.6ml(114mmol，1.0eq.)芐基溴和15.0g(137mmol，1.2eq.)2-羥基-4-甲基吡啶[casno：13466-41-6]的混合物溶于470mlthf中。將37.9g(137mmol，1.2eq.)碳酸銀加入到所述溶液中，并在避光下，將混合物加熱回流過(guò)夜。隨后，將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗脫，并濃縮濾液。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色譜法(700g硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)純化。得到21.4g標(biāo)題化合物(理論值的94％)。

tlc(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)：rf＝0.41

lc-ms(方法2)：rt＝1.12min

ms(espos)：m/z＝200(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.27(s，3h)，5.33(s，2h)，6.70(s，1h)，6.83(d，1h)，7.27-7.45(m，5h)，8.02(d，1h)。

實(shí)施例6a

1-氨基-2-(芐氧基)-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸鹽

將18.0ml三氟乙酸(233mmol，10eq.)和2.66ml水的混合物冷卻至-5℃。在該溫度下，一次性少量地加入9.99g(35.0mmol，1.5eq.)(1e)-n-[(均三甲基苯磺?；?氧基]乙酰亞胺酸乙酯[casno：38202-27-6]。1.5h后，加入150ml冰水，并將該混合物短暫攪拌，并用100ml二氯甲烷萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并過(guò)濾，將所得的o-(2-均三甲基苯磺?；?羥基胺(msh)的溶液直接逐滴加入到冷卻至0℃的4.65g(23.3mmol，1.0eq.)來(lái)自實(shí)施例5a的2-(芐氧基)-4-甲基吡啶于50ml二氯甲烷的溶液中。將混合物在rt下攪拌2h。隨后，逐滴加入1l乙醚，并且將所沉淀的固體濾出，用250ml乙醚洗滌并干燥。分離出4.6g標(biāo)題化合物(理論值的48％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.45min；

ms(espos)：m/z＝215(c13h15n2o)(m)⁺；rt＝0.57min；

ms(esneg)：m/z＝199(c9h11o3s)^-；

實(shí)施例7a

7-(芐氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

將11.7g(28.2mmol，1.0eq.)來(lái)自實(shí)施例6a的1-氨基-2-(芐氧基)-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸鹽溶于280mldmf中，并加入6.6ml(56mmol，2.0eq.)丁-2-炔酸乙酯[casno：4341-76-8]。加入7.8g(56mmol，2.0eq.)碳酸鉀，并在rt下將混合物攪拌1h。隨后，加入3.9g(28mmol，1eq.)碳酸鉀，并在rt將混合物再攪拌16h。然后，將混合物倒入540ml水中并且短暫攪拌，并將沉淀的固體濾出，用220ml水洗滌并干燥。得到3.1g標(biāo)題化合物(理論值的34％，純度87％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.20min

ms(espos)：m/z＝325(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.34(t，3h)，2.43(s，3h)，4.27(q，2h)，5.43(s，2h)，6.60(d，1h)，7.37-7.49(m，4h)，7.52-7.59(m，2h)，[s，3h在溶劑信號(hào)下]。

實(shí)施例8a

7-羥基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

首先在氬氣下，將2g(5.98mmol)來(lái)自實(shí)施例7a的7-(芐氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入到80ml乙醇中，并加入636mg(0.59mmol，10％)活性炭負(fù)載的鈀和18ml(179.42mmol)環(huán)己烯。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾并用乙醇洗滌，并濃縮濾液。將殘留物溶于dmso和乙腈中，并且通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：加入0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物級(jí)分合并，濃縮且凍干。得到1.2g目標(biāo)化合物(理論值的86％)。

lc-ms(方法7)：rt＝1.60min

ms(espos)：m/z＝235(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ＝1.33(t，3h)，2.35(s，3h)，2.54(s，3h；掩蔽在溶劑峰下)，4.26(q，2h)，6.17(d，1h)，7.26(s，1h).

實(shí)施例9a

2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

將1.2g(5.25mmol)來(lái)自實(shí)施例8a的7-羥基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于48mlthf中。加入1.7g(10.50mmol)2，3，6-三氟芐醇和2.9g(11.03mmol)三苯基膦。隨后，將2.2ml(11.03mmol)(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二異丙酯加入到溶液中，將其在rt下攪拌1h。加入120ml叔丁基甲基醚，然后將混合物短暫攪拌，并將所形成的固體濾出，并在高真空下干燥。得到1.2g目標(biāo)化合物(理論值的62％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.22min

ms(espos)：m/z＝379(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ＝1.34(t，3h)，2.46(s，3h)，2.51(s，3h；掩蔽在溶劑峰下)，4.28(d，2h)，5.51(s，2h)，6.70(s，1h)，7.29-7.37(m，1h)，7.48(s，1h)，7.66-7.76(m，1h)。

實(shí)施例10a

2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸

首先將700mg(1.81mmol)來(lái)自實(shí)施例9a的2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入到18ml二噁烷中，并加熱至90℃。加入4.5ml二噁烷和7.25ml(14.50mmol)2n氫氧化鈉水溶液，并且在90℃下將該反應(yīng)混合物攪拌2天。再加入3.63ml(7.26mmol)2n氫氧化鈉水溶液，并且在90℃下將混合物再攪拌2小時(shí)。加入15ml1n鹽酸水溶液，并將反應(yīng)溶液攪拌30min。在此過(guò)程中，固體沉淀出。過(guò)濾該懸浮液，并將濾出的固體用少許水洗滌，并在高真空下干燥。得到358mg目標(biāo)化合物(理論值的54％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.97min

ms(espos)：m/z＝351(m+h)⁺

實(shí)施例11a

2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

將1.0g(2.22mmol)來(lái)自實(shí)施例2a的1-氨基-2-[(2，6-二氟芐基)氧基]-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸鹽溶于7.2mldmf中，并加入496mg(4.00mmol)3-環(huán)丙基丙-2-炔酸甲酯。加入552mg(4.00mmol)碳酸鉀，并在rt下將混合物攪拌3h。隨后，將混合物倒入50ml水中，并短暫攪拌，并且將沉淀的固體濾出，用水洗滌并干燥。得到384mg標(biāo)題化合物(理論值的46％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.20min

ms(espos)：m/z＝373(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝0.88-0.94(m，2h)，0.95-1.00(m，2h)，2.43(s，3h)，2.70-2.77(m，1h)，3.83(s，3h)，5.46(s，2h)，6.66(s，1h)，7.21-7.27(m，2h)，7.48(s，1h)，7.57-7.64(m，1h)。

實(shí)施例12a

2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸

將10.2ml(10.2mmol)1n氫氧化鈉水溶液加入到384mg(1.02mmol)來(lái)自實(shí)施例99a的2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯于10.6ml二噁烷的溶液中，并在100℃下將混合物攪拌7h。將反應(yīng)混合物冷卻，并用1n鹽酸調(diào)節(jié)至ph為2。將沉淀出的固體濾出，并在高真空下干燥。向?yàn)V液中加入更多的1n鹽酸。將沉淀出的固體濾出，并與先前分離的固體共同在高真空下干燥?？偣驳玫?61mg標(biāo)題化合物(通過(guò)lc-ms為74％，理論值的73％)，該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化而進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

lc-ms(方法2)：rt＝1.00min

ms(espos)：m/z＝359(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝0.87-0.99(m，4h)，2.42(s，3h)，2.73-2.82(m，1h)，5.45(s，2h)，6.61(s，1h)，7.20-7.28(m，2h)，7.48(s，1h)，7.55-7.65(m，1h)，12.29(br.s，1h).

實(shí)施例13a

3-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡嗪-2-胺

將4.86g叔丁醇鉀(43.3mmol，3.0eq.)加入到2.71g(2，6-二氟苯基)甲醇[casno.：19064-18-7](18.8mmol，1.3eq.)于120ml1，2-二甲氧基乙烷的溶液中，并在rt下將該混合物攪拌60min。隨后，加入2.60g2-氨基-3-氯-5-甲基吡嗪鹽酸鹽[casno.：89182-14-9](14.4mmol，1.0eq.)，并在80℃下將混合物攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取水相3次。將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)biotageisolera(340g硅膠柱，環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度，10％-＞72％乙酸乙酯)純化。得到1.77g標(biāo)題化合物(理論值的39％，純度85％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.94min

ms(espos)：m/z＝252(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.20(s，3h)，5.35(s，2h)，5.88(s，2h)，7.09-7.23(m，2h)，7.37(s，1h)，7.46-7.57(m，1h).

實(shí)施例14a

8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯

將4a分子篩和11.1g2-氯乙酰乙酸乙酯[casno.：609-15-4](70.5mmol，10eq.)加入到1.77g來(lái)自實(shí)施例13a的3-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡嗪-2-胺(7.05mmol，1.0eq.)于50ml乙醇的溶液中，并將該混合物加熱回流過(guò)夜。隨后，加入11.1g2-氯乙酰乙酸乙酯(70.5mmol，10.0eq)，將混合物加熱至回流過(guò)夜。然后過(guò)濾混合物，濃縮濾液，將所得的殘留物通過(guò)與乙醚攪拌來(lái)萃取并過(guò)濾，并濃縮濾液。將殘留物通過(guò)biotageisolera(120g硅膠柱，環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度)純化2次。分離出0.81g標(biāo)題化合物(理論值的16％，純度52％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.28min

ms(espos)：m/z＝362(m+h)⁺

實(shí)施例15a

8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸

將5.8ml1n氫氧化鈉水溶液(5.8mmol，5eq.)加入到800mg來(lái)自實(shí)施例14a的8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(純度52％，1.15mmol，1.0eq.)于10ml二噁烷的溶液中，并將混合物在rt下攪拌2h。隨后，濃縮混合物，將殘留物溶于水中，并且濾出不溶性固體。將濾液用1n鹽酸水溶液酸化，將所形成的固體濾出并干燥。分離出354mg標(biāo)題化合物(理論值的83％，純度90％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.99min

ms(espos)：m/z＝334(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.41(s，3h)，2.54(s，3h掩蔽在溶劑峰下)，5.55(s，2h)，7.12-7.28(m，2h)，7.49-7.64(m，1h)，8.64(s，1h)，13.20-13.66(brs，1h).

實(shí)施例16a

三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯

首先，向20ml二氯甲烷中加入1.0g(8.40mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇，加入1.0ml(12.59mmol)吡啶，將該混合物冷卻至0℃，并緩慢地加入1.85ml(10.91mmol)三氟甲磺酸酐。然后將混合物在0℃下攪拌1h。反應(yīng)進(jìn)程通過(guò)tlc(環(huán)己烷/乙酸乙酯7/3，染色劑：高錳酸鉀染色劑)監(jiān)測(cè)。將反應(yīng)溶液在各自情況下用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，并濃縮濾液。得到2.18g目標(biāo)化合物(理論值的99％)。將目標(biāo)化合物在-18℃下儲(chǔ)存，并且無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。

ms(方法12)：

ms(espos)：m/z＝269(m+nh4)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝1.64(s，6h)，5.13(s，2h)。

實(shí)施例17a

3-溴-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶

將3.79g(45.14mmol)碳酸氫鈉加入到5.0g(15.1mmol)來(lái)自實(shí)施例4a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于60mldmf的溶液中。在rt下，使用注射泵，非常緩慢地[2.6ml/h]逐滴加入2.81g(15.80mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于40mldmf的溶液。隨后，在rt下使用注射泵，非常緩慢地[2.6ml/h]再逐滴加入134mg(0.75mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于2mldmf的溶液。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。用水?dāng)嚢铓埩粑?，將所得的固體濾出并在高真空下干燥。分離出4.80g標(biāo)題化合物(理論值的84％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.25min

ms(espos)：m/z＝367(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.30(s，3h)，2.40(s，3h)，5.43(s，2h)，6.49(s，1h)，6.92(s，1h)，7.20-7.30(m，2h)，7.57-7.67(m，1h).

實(shí)施例18a

3-溴-2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶

將70mg(0.84mmol)碳酸氫鈉加入到103mg(0.28mmol)來(lái)自實(shí)施例10a的2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于1.1mldmf的溶液中。在rt下使用注射泵，非常緩慢地[2.6ml/h]逐滴加入52mg(0.29mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于0.75mldmf的溶液。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。用水?dāng)嚢铓埩粑?，將所得的固體濾出并在高真空下干燥。分離出65mg標(biāo)題化合物(理論值的43％，純度71％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.29min

ms(espos)：m/z＝385(m+h)⁺

實(shí)施例19a

3-溴-2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶

將1.79g(21.35mmol)碳酸氫鈉加入到3.0g(6.2mmol，純度74％)來(lái)自實(shí)施例12a的2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于28.4mldmf的溶液中。在rt下使用注射泵，非常緩慢地[2.6ml/h]逐滴加入1.10g(6.2mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于19mldmf的溶液。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。用水?dāng)嚢铓埩粑?，將所得的固體濾出并在高真空下干燥。分離出2.70g標(biāo)題化合物(理論值的98％，純度90％)。

lc-ms(方法15)：rt＝1.64min

ms(espos)：m/z＝393(m+h)⁺

實(shí)施例20a

3-溴-8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪

將91mg(1.08mmol)碳酸氫鈉加入到120mg(0.32mmol，純度90％)來(lái)自實(shí)施例15a的8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸于1.4mldmf的溶液中。在rt下，在40min內(nèi)逐滴加入57mg(0.32mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于1.0mldmf的溶液，并且將混合物在rt下繼續(xù)攪拌5min。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。濃縮合并的有機(jī)相。將殘留物用水?dāng)嚢瑁⑺玫墓腆w濾出并在高真空下干燥。分離出118mg標(biāo)題化合物(理論值的98％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.21min

ms(espos)：m/z＝368(m+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.30(s，3h)，2.39(s，3h)，5.55(s，2h)，7.17-7.24(m，2h)，7.52-7.62(m，1h)，7.84(s，1h).

實(shí)施例21a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1h-吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶

首先，將40mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例1的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶加入0.65mldmf中，加入41mg(0.13mmol)碳酸銫和89mg(0.32mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯實(shí)施例16a，并將混合物在rt下攪拌2h。然后再加入89mg(0.32mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯，并將混合物在rt下攪拌1h。再一次，加入21mg(0.06mmol)碳酸銫和89mg(0.32mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯，并將混合物在rt下攪拌過(guò)夜。加入乙腈/水/tfa，并將反應(yīng)混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到28mg目標(biāo)化合物(理論值的58％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.15min

ms(espos)：m/z＝456(m+h)⁺

實(shí)施例22a

7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯

首先，將0.5g(2.13mmol)來(lái)自實(shí)施例8a的7-羥基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯、416mg(2.35mmol)(溴甲基)環(huán)己烷和1.53g(4.70mmol)碳酸銫加入31mldmf中，并將該混合物在100℃下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入260ml水中。濾出沉淀物。得到196mg目標(biāo)化合物(理論值的28％)。將水相用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾且濃縮。又得到425mg目標(biāo)化合物(理論值的55％，純度92％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.33min

ms(espos)：m/z＝331(m+h)⁺

實(shí)施例23a

7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸

首先，將425mg(1.18mmol，純度92％)來(lái)自實(shí)施例22a的7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入12.3ml二噁烷中，將該混合物加熱至90℃。加入9.47ml(9.47mmol)1n氫氧化鈉水溶液，并且將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌8h。將反應(yīng)溶液冷卻并用2n鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至ph為2。將混合物在rt下攪拌30min。將懸浮液過(guò)濾，并將濾出的固體用少量水洗滌，并在高真空下干燥。向固體中加入10ml乙腈，攪拌混合物，并將固體濾出并在高真空下干燥。得到178mg目標(biāo)化合物(理論值的50％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.08min

ms(espos)：m/z＝303(m+h)⁺

實(shí)施例24a

3-溴-7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶

將148mg(1.77mmol)碳酸氫鈉加入到178mg(0.59mmol)來(lái)自實(shí)施例23a的7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于2.34mldmf的混合物中。在rt下使用注射泵，非常緩慢地[2.6ml/h]逐滴加入105mg(0.59mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于1.56mldmf的溶液。隨后，在75min內(nèi)，再將5.3mg(0.029mmol)n-溴代琥珀酰亞胺于77μldmf的溶液非常緩慢地加入到反應(yīng)溶液中。將混合物在rt下攪拌30min，用二氯甲烷稀釋，然后用水洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。用水?dāng)嚢铓埩粑?，將所得的固體濾出并在高真空下干燥。分離出179mg標(biāo)題化合物(理論值的78％，純度87％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.47min

ms(espos)：m/z＝337(m+h)⁺

實(shí)施例25a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺

在氬氣下，首先加入0.80g(2.19mmol，純度91％)來(lái)自實(shí)施例4a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于24mldmf/二氯甲烷(1/1)，然后在rt下，依次加入546mg(2.85mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和436mg(2.85mmol)1-羥基-1h-苯并三唑水合物(hobt)，并將該混合物在rt下攪拌10min。然后加入586mg(10.95mmol)氯化銨和2.67ml(15.34mmol)n，n-二異丙基乙胺，并將混合物在rt下攪拌10min，在40℃下攪拌10min。隨后，再加入126mg(0.66mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和101mg(0.66mmol)1-羥基-1h-苯并三唑水合物(hobt)，并將混合物在40℃下攪拌30min。將混合物濃縮，向殘留物中加入水，并將混合物攪拌1h。將所形成的固體減壓干燥。得到721mg(理論值的84％，純度85％)標(biāo)題化合物，該化合物無(wú)需純化即可進(jìn)一步反應(yīng)。

lc-ms(方法15)：rt＝1.05min

ms(espos)：m/z＝332(m+h)⁺

實(shí)施例26a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基l-2，5-二甲基吡唑并[1，5-al吡啶-3-甲腈

首先，將721mg(1.85mmol，純度85％)來(lái)自實(shí)施例25a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺加入8.6mlthf中，并加入0.39ml(4.81mmol)吡啶。然后，逐滴加入0.68ml(4.81mmol)三氟乙酸酐，并將該混合物在rt下攪拌5h。然后將混合物加入到水中，并在rt下攪拌30min。將所得的固體濾出，用水洗滌并減壓干燥。得到605mg(理論值的87％，純度83％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝1.09min

ms(espos)：m/z＝314(m+h)⁺

實(shí)施例27a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-n-羥基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒

將250mg(0.66mmol，純度83％)來(lái)自實(shí)施例26a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈懸浮于9.2ml乙醇中，加入368mg(5.3mmol)鹽酸羥胺和0.74ml(5.3mmol)三乙胺，并將該混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。然后減壓濃縮該混合物，加入8.9水和0.45ml乙醇，并將混合物攪拌1h。將所形成的固體濾出，用2.2ml水洗滌，并在高真空下干燥。將殘留物溶于乙腈中，加入水和三氟乙酸，并將混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到73mg(理論值的31％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.62min

ms(espos)：m/z＝347(m+h)⁺

實(shí)施例28a

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒乙酸鹽

首先將73mg(0.21mmol)來(lái)自實(shí)施例27a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-n-羥基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒加入2.1ml乙酸中，并加入23.4μl(0.25mmol)乙酸酐。然后加入16mg鈀/炭(10％，潤(rùn)濕的)，并將該混合物在大氣壓下氫化5h。將混合物經(jīng)過(guò)微孔(millipore)過(guò)濾器過(guò)濾，并用乙酸乙酯洗滌。濃縮后，向殘留物中加入甲苯2次(每次2ml)，并將混合物減壓濃縮。將殘留物在高真空下干燥。得到65mg(理論值的73％；純度91％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.62min

ms(espos)：m/z＝331(m-ch3co2h+h)⁺

實(shí)施例29a

2-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氫-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

在氬氣下，首先將70mg(0.12mmol)來(lái)自實(shí)施例34的4-氨基-2-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氫-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮三氟乙酸鹽加入1.5ml無(wú)水二噁烷中，在rt下，加入59μl(0.74mmol)二碘甲烷、121mg(1.03mmol)亞硝酸異戊酯和200mg4a分子篩，并將該混合物在85℃下攪拌過(guò)夜。隨后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗殘留物(分子篩)，并且蒸發(fā)溶劑。然后將殘留物用乙腈/水稀釋，加入少量tfa。將溶液通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將產(chǎn)物級(jí)分濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去。得到23mg(理論值的31％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法16)：rt＝2.48min

ms(espos)：m/z＝576(m+h)⁺

工作實(shí)施例

實(shí)施例1

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

首先向32ml無(wú)水乙腈中加入1.0g(2.64mmol)來(lái)自實(shí)施例17a的3-溴-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和1.17g(3.96mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯，并且充入氬氣。然后加入104mg(0.13mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5l，然后加入15.9ml(7.93mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。在60℃下，將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌12h。再加入583mg(1.98mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯和104mg(0.13mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]。在60℃下，將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌5h。冷卻反應(yīng)溶液，加入二氯甲烷，并且將混合物用水洗滌3次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物分幾份通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷和少許甲醇中，并且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到231mg(理論值的19％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.87min

ms(espos)：m/z＝355(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)：6[ppm]＝2.34-2.40(m，6h)，5.43(s，2h)，6.38(s，1h)，7.13(s，1h)，7.22-7.30(m，2h)，7.57-7.67(m，1h)，7.76(br.s，1h)，7.98(br.s，1h)，12.98(br.s，1h).

類似于實(shí)施例1，表1中所示的實(shí)施例化合物通過(guò)下述過(guò)程制備：在所述反應(yīng)條件(溶劑：乙腈；反應(yīng)時(shí)間：4-24h；溫度：60℃)下，使來(lái)自實(shí)施例17a的3-溴-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶與市售的或文獻(xiàn)中已知的合適的硼酸或硼酸酯(1.5-2.5當(dāng)量)、磷酸鉀水溶液(3當(dāng)量)和(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5](0.05-0.1當(dāng)量)反應(yīng)。

通常，在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，使用0.05當(dāng)量的(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]和1.5當(dāng)量的硼酸或硼酸酯。在未完全轉(zhuǎn)化的情況下，再將0.05當(dāng)量的(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]和1.0當(dāng)量的硼酸或硼酸酯添加到反應(yīng)混合物中。

反應(yīng)混合物的示例性后處理：

將反應(yīng)溶液冷卻，加入水和二氯甲烷(或乙酸乙酯)，將混合物用水洗滌3次。將合并的水相用二氯甲烷(或乙酸乙酯)再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷和少許甲醇中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。

任選地將粗產(chǎn)物再次通過(guò)厚層色譜法(溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/1或50/1或20/1或二氯甲烷/環(huán)己烷＝10/1)純化。

表1：

實(shí)施例16

1-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-胺

將約102mg雷尼鎳(50％含水懸浮液)加入到35mg(0.08mmol)來(lái)自實(shí)施例21a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1h-吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶于1ml乙醇中，并在室溫下大氣壓下，將該混合物氫化過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)celite過(guò)濾，將濾餅用二氯甲烷和2n氨于甲醇的溶液洗滌。濃縮濾液，并將殘留物通過(guò)厚層色譜法(流動(dòng)相：二氯甲烷/2n氨于甲醇的溶液(45/1)純化。得到20mg目標(biāo)化合物(理論值的60％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.72min

ms(espos)：m/z＝426(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ＝1.02(s，6h)，1.69(br.s，2h)，2.36-2.41(m，6h)，4.02(s，2h)，5.42(s，2h)，6.38(s，1h)，7.12-7.15(m，1h)，7.23-7.30(m，2h)，7.59-7.66(m，1h)，7.73(s，1h)，7.97(s，1h).

實(shí)施例17

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-3-(2，5-二氟吡啶-4-基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶

在氬氣下，將79mg(0.50mmol)(2，5-二氟吡啶-4-基)硼酸、126mg(0.59mmol)磷酸鉀和10mg(0.02mmol)雙(三叔丁基膦)鈀(0)依次加入到75mg(0.20mmol)3-溴-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例17a)于1.44ml乙醇、0.72ml水和0.72ml甲苯的混合物中。用氬氣將所述懸浮液脫氣，然后在120℃下攪拌30min。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘留物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。將水相用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并在高真空下干燥。將殘留物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到75mg目標(biāo)化合物(理論值的91％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.19min

ms(espos)：m/z＝402(m+h)⁺

實(shí)施例18

5-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}煙酸乙酯

在氬氣下，將60mg(0.22mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)煙酸乙酯、92mg(0.43mmol)磷酸鉀和7mg(0，014mmol)雙(三叔丁基膦)鈀(0)依次加入到53mg(0.14mmol)3-溴-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(實(shí)施例17a)于0.26ml乙醇、0.53ml水和0.53ml甲苯的混合物中。用氬氣使所述懸浮液脫氣，然后在120℃下攪拌30min。在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘留物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。將水相用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并在高真空下干燥。將殘留物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，并再次通過(guò)厚層色譜法(流動(dòng)相：二氯甲烷/甲醇＝100/1)純化。得到34mg目標(biāo)化合物(理論值的52％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.18min

ms(espos)：m/z＝438(m+h)⁺

實(shí)施例19

8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪三氟乙酸鹽

首先向1.3ml無(wú)水乙腈中加入40mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例20a的3-溴-8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪和48mg(0.16mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯，并且充入氬氣。然后加入4.3mg(0.01mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.65ml(0.33mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過(guò)夜。冷卻反應(yīng)溶液，加入tfa，并將產(chǎn)物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。分離出2.4mg(理論值的4％，純度90％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.79min

ms(espos)：m/z＝356(m-tfa+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.34-2.40(m，6h)，5.57(s，2h)，7.17-7.24(m，2h)，7.52-7.62(m，1h)，7.86(s，1h)，7.95-8.15(m，2h).

實(shí)施例20

6-{8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺三氟乙酸鹽

在氬氣下，首先向0.87ml無(wú)水甲醇中加入40mg(0.29mmol)亞氨基二碳酰亞胺二酰胺鹽酸鹽[雙胍鹽酸鹽]，加入138mg(0.15ml，0.64mmol)甲醇鈉(25％于甲醇中)，并將混合物在50℃下攪拌30min。隨后，加入70mg(0.19mmol)來(lái)自實(shí)施例14a的8-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，并將混合物在回流下攪拌過(guò)夜。冷卻后，加入水和tfa，將混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，溶于二氯甲烷中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水相用添加少許甲醇的二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，濃縮濾液并將殘留物用水?dāng)嚢?。將沉淀抽濾出，并在高真空下干燥。得到3.7mg目標(biāo)化合物(理論值的3.7％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.85min

ms(espos)：m/z＝399(m-tfa+h)⁺

實(shí)施例21

3-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽

將202mg(0.62mmol)碳酸銫、4mg(0.02mmol)碘化鉀和52mg(0.31mmol)3-溴丙酸甲酯加入到90mg(0.24mmol)來(lái)自實(shí)施例1的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶于1.5mldmf中，并將混合物在60℃下攪拌2h。冷卻后，將混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到71mg目標(biāo)化合物(理論值的53％)。

lc-ms(方法2)：rt＝1.04min

ms(espos)：m/z＝441(m-tfa+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝2.35-2.43(m，6h)，2.94(t，2h)，3.62(s，3h)，4.41(t，2h)，5.42(s，2h)，6.38(s，1h)，7.14(s，1h)，7.26(t，2h)，7.57-7.67(m，1h)，7.72(s，1h)，8.00(s，1h).

實(shí)施例22

3-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸三氟乙酸鹽

將0.32ml(0.32mmol)1n氫氧化鋰水溶液加入到60mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例21的3-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽于2.30mlthf/甲醇(5/1)中，并將混合物在室溫下攪拌2h。加入0.34ml1n鹽酸水溶液，然后將反應(yīng)溶液通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到52mg目標(biāo)化合物(理論值的87％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.92min

ms(espos)：m/z＝427(m-tfa+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝2.33-2.42(m，6h)，2.86(t，2h)，4.37(t，2h)，5.41(s，2h)，6.38(s，1h)，7.14(s，1h)，7.27(t，2h)，7.57-7.67(m，1h)，7.72(s，1h)，8.00(s，1h)，12.39(br.s，1h).

實(shí)施例23

n-環(huán)丙基-3-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酰胺

在rt下，將25mg(0.05mmol)來(lái)自實(shí)施例22的3-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸三氟乙酸鹽、23mg(0.06mmol)hatu和0.04ml(0.23mmol)n，n-二異丙基乙胺于0.16mldmf中攪拌20min，加入6μl(0.09mmol)環(huán)丙胺，并將混合物在rt下攪拌1.5h。加入乙腈、水和tfa，將反應(yīng)溶液通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，溶于二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將水相用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾，并且濃縮濾液。得到20mg目標(biāo)化合物(理論值的91％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.93min

ms(espos)：m/z＝466(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ＝0.30-0.36(m，2h)，0.57-0.61(m，2h)，2.34-2.40(m，6h)，2.58-2.67(m，3h)，4.38(t，2h)，5.42(s，2h)，6.38(s，1h)，7.12(s，1h)，7.25(t，2h)，7.58-7.66(m，1h)，7.70(s，1h)，7.90(s，1h)，8.01(s，1h).

實(shí)施例24

2-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)乙醇三氟乙酸鹽

將98mg(0.30mmol)碳酸銫、2mg(0.01mmol)碘化鉀和0.012ml(0.15mmol)碘乙醇加入到45mg(0.12mmol)來(lái)自實(shí)施例1的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶于0.63dmf中，并將混合物在70℃下攪拌1.5h。隨后，再加入0.018ml(0.23mmol)碘乙醇，并將混合物在70℃下攪拌4.5h。冷卻后，加入水，并將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌1次。將合并的水相用二氯甲烷萃取3次。將收集的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物通過(guò)厚層色譜法(溶劑：二氯甲烷/乙醇＝30/1)純化。濃縮產(chǎn)物級(jí)分，并將殘留物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到5mg目標(biāo)化合物(理論值的8％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.89min

ms(espos)：m/z＝399(m-tfa+h)⁺

實(shí)施例25

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-3-{1-[2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶

將0.08ml(0.08mmol)叔丁醇鉀溶液(1n于thf中)加入到23mg(0.06mmol)來(lái)自實(shí)施例1的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶于0.3mldmf中，將混合物在室溫下攪拌5min，然后加入18mg(0.09mmol)4-(2-溴乙基)-3，5-二甲基-1h-吡唑和1mg(0.01mmol)碘化鉀，并將混合物在70℃下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘留物通過(guò)厚層色譜法(溶劑：二氯甲烷/乙醇＝20/1)純化。

得到10mg目標(biāo)化合物(理論值的34％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.88min

ms(espos)：m/z＝477(m+h)⁺

實(shí)施例26

n¹-(4-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺三氟乙酸鹽

首先，向0.20mlnmp中加入35mg(0.085mmol)來(lái)自實(shí)施例17的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-3-(2，5-二氟吡啶-4-基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶。在室溫下，加入89mg(1.02mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并在密閉的容器中微波下，在150℃下將該混合物攪拌2h。將反應(yīng)溶液用乙腈/水稀釋，加入tfa，并將混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到2mg目標(biāo)化合物(理論值的1％)。

lc-ms(方法2)：rt＝0.61min

ms(espos)：m/z＝470(m-tfa+h)⁺

實(shí)施例27

5-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}煙酸

將0.35ml(0.35mmol)1n氫氧化鋰水溶液加入到31mg(0.07mmol)來(lái)自實(shí)施例18的5-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}煙酸乙酯于1.5mlthf/乙醇(5/1)中，并在室溫下將混合物攪拌4h。再加入0.35ml(0.35mmol)1n氫氧化鋰水溶液和0.36mlthf/乙醇(5/1)，并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。加入0.48mlthf/乙醇(5/1)，并在室溫下將混合物再攪拌3h。用冰冷卻，使用1n鹽酸水溶液將混合物調(diào)節(jié)至ph＝4，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去有機(jī)溶劑。將懸浮液濾出，用水洗滌并干燥。得到26mg(理論值的87％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.90min

ms(espos)：m/z＝410(m+h)⁺

實(shí)施例28

5-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}煙酰胺

將15mg(0.08mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和12mg(0.08mmol)1-羥基-1h-苯并三唑水合物加入到22mg(0.05mmol)來(lái)自實(shí)施例27的5-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}煙酸于1.0ml二氯甲烷中，并將混合物在室溫下攪拌10min。隨后，加入14mg(0.26mmol)氯化銨和46mg(0.36mmol)n，n-二異丙基乙胺，并在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物通過(guò)厚層色譜法(流動(dòng)相：二氯甲烷/2n氨于甲醇的溶液＝20/1)純化。得到15mg(理論值的70％)標(biāo)題化合物

lc-ms(方法2)：rt＝0.82min

ms(espos)：m/z＝409(m+h)⁺

¹h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ＝2.40(s，3h)，2.42(s，3h)，5.47(s，2h)，6.52(s，1h)，7.15(s，1h)，7.28(t，2h)，7.59-7.69(m，2h)，8.23(br.s，2h)，8.78(s，1h)，8.95(s，1h).

實(shí)施例29

7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基-3-(嘧啶-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

首先，向2ml無(wú)水乙腈中加入60mg(0.16mmol)來(lái)自實(shí)施例17a的3-溴-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和30mg(0.24mmol)嘧啶-5-基硼酸，并充入氬氣。然后加入6mg(0.008mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.98ml(0.49mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。在60℃下，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌5h。冷卻反應(yīng)溶液，加入水，并將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌1次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物溶于乙腈、水和tfa中，并通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷和少許甲醇中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到6mg(理論值的10％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.98min

ms(espos)：m/z＝367(m+h)⁺

實(shí)施例30

2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶

首先，向1.7ml無(wú)水乙腈中加入60mg(0.14mmol，純度90％)來(lái)自實(shí)施例19a的3-溴-2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和63mg(0.21mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}嗎啉，并且充入氬氣。然后加入5.4mg(0.007mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.82ml(0.41mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。在100℃下，將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌5min。將反應(yīng)溶液冷卻，溶于乙腈、水和tfa中，并通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷和少許甲醇中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到45mg(理論值的65％)的標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.82min

ms(espos)：m/z＝494(m+h)⁺

實(shí)施例31

2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶

首先，向0.8ml無(wú)水乙腈中加入60mg(0.14mmol，純度90％)來(lái)自實(shí)施例19a的3-溴-2-環(huán)丙基-7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和61mg(0.21mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯，并充入氬氣。然后加入5.4mg(0.007mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.82ml(0.41mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。在100℃下，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌10min。將反應(yīng)溶液冷卻，并通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到9mg標(biāo)題化合物。

濃縮來(lái)自制備型hplc的產(chǎn)物相關(guān)的級(jí)分[即仍用boc保護(hù)的目標(biāo)化合物]。將0.1ml乙醚和0.2ml鹽酸溶液(2n于乙醚中)加入到殘留物中，并將混合物在rt下攪拌過(guò)夜。然后加入1ml鹽酸溶液(2n于乙醚中)，并在rt下再將混合物攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。將合并的有機(jī)相與上述所得的級(jí)分一同經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。總共得到14mg(理論值的26％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝1.01min

ms(espos)：m/z＝381(m+h)⁺

實(shí)施例32

2，5-二甲基-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶三氟乙酸鹽

首先，向0.6ml無(wú)水乙腈中加入25mg(0.05mmol，純度71％)來(lái)自實(shí)施例18a的3-溴-2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟芐基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶和21mg(0.07mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}嗎啉，并充入氬氣。然后加入2mg(0.002mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.28ml(0.14mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。在60℃下，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌7.5h。再加入2mg(0.002mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]和14mg(0.05mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}嗎啉，并在100℃下將該混合物攪拌20min。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水，并將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌1次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物溶于乙腈、水和tfa中，并通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到3.5mg(理論值的13％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.76min

ms(espos)：m/z＝486(m-tfa+h)⁺

實(shí)施例33

7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基-3-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶

首先，向1.1ml無(wú)水乙腈中加入35mg(0.09mmol，純度87％)來(lái)自實(shí)施例24a的3-溴-7-(環(huán)己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和42mg(0.14mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}嗎啉，并充入氬氣。然后加入3.5mg(0.005mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.54ml(0.27mmol)0.5m磷酸鉀水溶液(無(wú)氧)。在60℃下，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌過(guò)夜。再加入3.5mg(0.005mmol)(2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基-1，1′-聯(lián)苯)[2-(2′-氨基-1，1′-聯(lián)苯)氯化鈀(ii)[cas：1310584-14-5]和10mg(0.03mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}嗎啉，并在100℃下將混合物劇烈攪拌25min。將反應(yīng)溶液冷卻，加入水，并將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌1次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘留物溶于乙腈、水和tfa中，并通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。將含產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，將殘留物溶于二氯甲烷和少許甲醇中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將合并的水相用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。得到22mg(理論值的55％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.82min

ms(espos)：m/z＝438(m+h)⁺

實(shí)施例34

4-氨基-2-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氫-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮三氟乙酸鹽

在氬氣下，首先向1.7ml叔丁醇中加入65mg(0.15mmol，純度91％)來(lái)自實(shí)施例28a的7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒乙酸鹽，在rt下依次加入26mg(0.23mmol)叔丁醇鉀和38mg(0.23mmol)3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯，并將混合物加熱回流過(guò)夜。然后冷卻且濃縮混合物。將殘留物溶于乙腈中，加入水和三氟乙酸，并將混合物通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。得到19mg(理論值的21％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.97min

ms(espos)：m/z＝465(m-tfa+h)⁺

¹h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝1.32(s，6h)，2.44(s，3h)，2.68(s，3h)，5.43(s，2h)，6.38-6.60(m，3h)，7.27(t，2h)，7.58-7.68(m，2h)，8.12(s，1h)，10.75(br.s，1h).

實(shí)施例35

4-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氫-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮

在氬氣下，向0.15ml1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)中加入20mg(0.035mmol)來(lái)自實(shí)施例29a的2-{7-[(2，6-二氟芐基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氫-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，加入23mg(0.26mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并將混合物在120℃下攪拌135min。然后將混合物冷卻，并通過(guò)制備型hplc(rp18柱，流動(dòng)相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)純化。濃縮產(chǎn)物級(jí)分，并將殘留物溶于二氯甲烷中。將溶液用2ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取2次。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并凍干。得到5.3mg(理論值的28％)標(biāo)題化合物。

lc-ms(方法2)：rt＝0.81min

ms(espos)：m/z＝536(m+h)⁺

b.藥理學(xué)功效的評(píng)估

使用以下縮寫：

atp三磷酸腺苷

brij35聚氧乙烯(23)月桂基醚

bsa牛血清白蛋白

dtt二硫蘇糖醇

tea三乙醇胺

本發(fā)明化合物的藥理學(xué)作用可在以下分析中證實(shí)：

b-1.利用ppi檢測(cè)測(cè)量sgc酶活性

可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sgc)在受到刺激時(shí)將gtp轉(zhuǎn)化成cgmp和焦磷酸鹽(ppi)。ppi利用wo2008/061626中所記載的方法來(lái)檢測(cè)。在該分析中產(chǎn)生的信號(hào)隨反應(yīng)進(jìn)行而提高，并充當(dāng)sgc酶活性的量度。借助于ppi參考曲線，該酶可以已知方式進(jìn)行表征，例如在轉(zhuǎn)化率、可刺激性或米氏(michaelis)常數(shù)方面。

試驗(yàn)的實(shí)施

為了進(jìn)行該試驗(yàn)，首先將29μl酶溶液(0-10nm可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(根據(jù)al.，journalofmolecularmedicine77(1999)14-23制備)，在50mmtea、2mm氯化鎂、0.1％bsa(級(jí)分v)、0.005％brii35中，ph7.5)加入到微孔板(microplate)中，并加入1μl刺激劑溶液(0-10μm3-嗎啉代斯德酮亞胺(3-morpholinosydnonimine)，sin-1，merck于dmso中)。將微孔板在rt下培育10min。然后，加入20μl檢測(cè)混合物(1.2nm螢火蟲(chóng)熒光素酶(photinuspyralisluciferase，promega)、29μm脫氫熒光素(根據(jù)bitler&mcelroy，arch.biochem.biophys.72(1957)358制備)、122μm熒光素(promega)、153μmatp(sigma)和0.4mmdtt(sigma)于50mmtea、2mm氯化鎂、0.1％bsa(級(jí)分v)、0.005％brii35中，ph7.5)。酶反應(yīng)通過(guò)加入20μl底物溶液(1.25mm5’-三磷酸鳥(niǎo)苷(sigma)于50mmtea、2mm氯化鎂、0.1％bsa(級(jí)分v)、0.005％brij中，ph7.5)而引發(fā)，并在光度計(jì)中進(jìn)行連續(xù)分析。

b-2.對(duì)重組鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶報(bào)告細(xì)胞系的作用

本發(fā)明化合物的細(xì)胞活性使用重組鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶報(bào)告細(xì)胞系來(lái)測(cè)定，如在f.wunderetal.，anal.biochem.339，104-112(2005)中所記載的。

本發(fā)明化合物的代表性的mec值(mec＝最低有效濃度)示于下表中(在某些情況下為各測(cè)定結(jié)果的平均值)：

表a：

b-3.體外血管舒張作用

通過(guò)擊打頸部使兔子昏倒并放血。將主動(dòng)脈取出，除去粘附的組織，并分成寬度為1.5mm的環(huán)，在預(yù)應(yīng)力下，將這些環(huán)單獨(dú)置于裝有37℃的噴射卡波金(carbogen)的克雷布斯-漢斯萊特(krebs-henseleit)溶液的5ml器官浴中，所述溶液具有下列組成(各自以mm計(jì))：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；二水合氯化鈣：1；七水合硫酸鎂：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。收縮力利用stathamuc2細(xì)胞測(cè)定，使用a/d轉(zhuǎn)換器(das-1802hc，keithleyinstrumentsmunich)放大并數(shù)字化，且平行記錄在線性記錄儀上。為了產(chǎn)生收縮，將苯腎上腺素以增加濃度的方式累積添加到該浴中。在數(shù)個(gè)控制周期之后，將待研究的物質(zhì)在每個(gè)后續(xù)運(yùn)行中每次均以增加劑量的方式加入，并將收縮幅度與前一次運(yùn)行中所達(dá)到的收縮幅度進(jìn)行比較。這用于計(jì)算使對(duì)照值的幅度降低50％時(shí)所需的濃度(ic50值)。標(biāo)準(zhǔn)給藥體積為5μl；浴溶液中的dmso含量相當(dāng)于0.1％。

b-4.麻醉大鼠的血壓測(cè)量

利用硫噴妥鈉(100mg/kgi.p.)將體重為300-350g的雄性wistar大鼠麻醉。在氣管切開(kāi)術(shù)之后，將導(dǎo)管插入股動(dòng)脈中以測(cè)量血壓。將待測(cè)的物質(zhì)作為溶液借助管飼法口服給藥或經(jīng)由股靜脈在靜脈內(nèi)給藥(staschetal.br.j.pharmacol.2002；135：344-355)。

b-5.有意識(shí)的自發(fā)性高血壓大鼠的無(wú)線電遙測(cè)血壓測(cè)量

將購(gòu)自datasciencesinternationaldsi，usa的市售的遙測(cè)系統(tǒng)用于對(duì)下述有意識(shí)的大鼠的血壓測(cè)量。

該系統(tǒng)由3個(gè)主要部件組成：

可植入式發(fā)射器(遙測(cè)發(fā)射器)

接收器(接收器)，其經(jīng)由多路轉(zhuǎn)換器(dsidataexchangematrix)與下述部件連接：

數(shù)據(jù)采集計(jì)算機(jī)。

遙測(cè)系統(tǒng)使得可連續(xù)記錄有意識(shí)的動(dòng)物在其平常的生境中的血壓、心率和身體運(yùn)動(dòng)。

動(dòng)物材料

這項(xiàng)研究在體重＞200g的成年雌性自發(fā)性高血壓大鼠(shrokamoto)上進(jìn)行。來(lái)自岡本京都醫(yī)學(xué)院(okamotokyotoschoolofmedicine)，1963的shr/ncrl為具有極大升高的血壓的雄性wistarkyoto大鼠和具有稍微升高的血壓的雌性大鼠的雜交種，并在f13下移交給美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(u.s.nationalinstitutesofhealth)。

在發(fā)射器植入后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被單獨(dú)圈養(yǎng)在3型makrolon籠內(nèi)。它們可自由取用標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。

在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的晝/夜節(jié)奏通過(guò)在上午6：00和下午7：00時(shí)進(jìn)行室內(nèi)照明而改變。

發(fā)射器植入

在首次試驗(yàn)使用之前至少14天，將所用的ta11pa-c40遙測(cè)發(fā)射器在無(wú)菌條件下手術(shù)植入試驗(yàn)動(dòng)物中。以這種方式帶有儀器的動(dòng)物，可在傷口愈合且植入物穩(wěn)定之后重復(fù)使用。

為了植入，使用戊巴比妥(nembutal，sanofi：50mg/kgi.p.)將禁食動(dòng)物麻醉，并在它們腹部的大面積上刮毛和消毒。在沿白線打開(kāi)腹腔之后，在分叉點(diǎn)上方沿顱骨方向?qū)⑾到y(tǒng)的充滿液體的測(cè)量導(dǎo)管插入降主動(dòng)脈中，并用組織膠(vetbondtm，3m)固定。將發(fā)射器外殼經(jīng)腹膜內(nèi)固定于腹壁肌肉上，并逐層閉合傷口。

手術(shù)后，給予抗生素(tardomyocelcomp，bayer，1ml/kgs.c.)以預(yù)防感染。

物質(zhì)和溶液

除非另有說(shuō)明，在每種情況下將待研究的物質(zhì)通過(guò)管飼法口服給予一組動(dòng)物(n＝6)。按照5ml/kg體重的給藥體積，將測(cè)試物質(zhì)溶解在合適的溶劑混合物中或懸浮于0.5％纖基乙酸鈉(tylose)中。

將經(jīng)溶劑處理的動(dòng)物組用作對(duì)照。

實(shí)驗(yàn)步驟

將現(xiàn)有的遙測(cè)測(cè)量裝置配置給24只動(dòng)物。每個(gè)實(shí)驗(yàn)記錄在實(shí)驗(yàn)編號(hào)下(v年月日)。

將在該系統(tǒng)中存活的帶有儀器的大鼠各自配備單獨(dú)的接收天線(1010接收器，dsi)。

植入的發(fā)射器可借助內(nèi)置磁開(kāi)關(guān)進(jìn)行外部激活。在開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)，將它們切換到發(fā)射。所發(fā)射的信號(hào)可通過(guò)數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(dataquesttma.r.t.用于windows，dsi)在線檢測(cè)并相應(yīng)地進(jìn)行處理。數(shù)據(jù)在每種情況下儲(chǔ)存于為此目的而創(chuàng)建的且?guī)в袑?shí)驗(yàn)編號(hào)的文件中。

在標(biāo)準(zhǔn)步驟中，下列這些各自以10秒為周期測(cè)量：

收縮血壓(sbp)

舒張血壓(dbp)

平均動(dòng)脈壓(map)

心率(hr)

活性(act)。

在計(jì)算機(jī)控制下，測(cè)量結(jié)果的采集以5分鐘間隔重復(fù)進(jìn)行。所獲得的作為絕對(duì)值的源數(shù)據(jù)使用當(dāng)前測(cè)得的大氣壓力(ambientpressurereferencemonitor；apr-1)在圖中進(jìn)行校正，并存儲(chǔ)為單獨(dú)的數(shù)據(jù)。其他技術(shù)細(xì)節(jié)在來(lái)自制造商公司(dsi)的大量文檔中給出。

除非另有說(shuō)明，在實(shí)驗(yàn)日的上午9：00給予測(cè)試物質(zhì)。在給藥后，在24小時(shí)內(nèi)測(cè)量上述參數(shù)。

評(píng)估

試驗(yàn)結(jié)束后，所獲得的各數(shù)據(jù)使用分析軟件(dataquesttma.r.t.tmanalysis)分類。此處，假定給藥前2小時(shí)為空白值，因此所選擇的數(shù)據(jù)集包括從實(shí)驗(yàn)日上午7：00到次日上午9：00的時(shí)間段。

在預(yù)先設(shè)定的時(shí)段內(nèi)通過(guò)測(cè)定平均值(15分鐘平均值)使數(shù)據(jù)平滑，并將其作為文本文件轉(zhuǎn)移至存儲(chǔ)介質(zhì)中。將以這種方式預(yù)分類并壓縮的測(cè)量值轉(zhuǎn)移到excel模板中并制表。對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)日，所得到的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在帶有實(shí)驗(yàn)編號(hào)的專用文件中。結(jié)果和測(cè)試方案儲(chǔ)存在以編號(hào)分類的紙件形式的文件中。

文獻(xiàn)：

klauswitte，kaihu，johannaswiatek，claudiamüssig，georgertlandlemmer：experimentalheartfailureinrats：effectsoncardiovascularcircadianrhythmsandonmyocardialβ-adrenergicsignaling.cardiovascres47(2)：203-405，2000；kozookamoto：spontaneoushypertensioninrats.intrevexppathol7：227-270，1969；maartenvandenbuuse：circadianrhythmsofbloodpressure，heartrate，andlocomotoractivityinspontaneouslyhypertensiveratsasmeasuredwithradio-telemetry.physiology&behavior55(4)：783-787，1994。

b-6.靜脈內(nèi)和口服給藥后測(cè)定藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

在雄性cd-1小鼠、雄性wistar大鼠和雌性小獵犬中測(cè)定本發(fā)明化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在小鼠和大鼠的情況下，靜脈內(nèi)給藥利用物種特異性血漿/dmso制劑進(jìn)行，在狗的情況下，靜脈內(nèi)給藥利用水/peg400/乙醇制劑進(jìn)行。在所有物種中，已溶解的物質(zhì)的口服給藥經(jīng)由管飼法，基于水/peg400/乙醇制劑進(jìn)行。在物質(zhì)給藥前，通過(guò)將硅導(dǎo)管插入右頸外靜脈(venajugularisexterna)中而使從大鼠中移出血液得以簡(jiǎn)化。試驗(yàn)前至少一天，使用異氟烷麻醉進(jìn)行手術(shù)并給予止痛劑(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1mls.c.)。在包括物質(zhì)給藥后至少24小時(shí)至最長(zhǎng)72小時(shí)的終端時(shí)間點(diǎn)的時(shí)間窗口中進(jìn)行采血(通過(guò)超過(guò)10個(gè)時(shí)間點(diǎn))。將血液移入肝素化管中。然后通過(guò)離心獲得血漿；如果需要，可將其儲(chǔ)存于-20℃下直至進(jìn)一步處理。

將內(nèi)標(biāo)(其也可為化學(xué)上無(wú)關(guān)的物質(zhì))添加到本發(fā)明化合物的樣品、校準(zhǔn)樣品和合格品(qualifier)中，隨后利用過(guò)量乙腈使蛋白質(zhì)沉淀。加入與lc條件相匹配的緩沖溶液，隨后渦旋，然后在1000g下離心。上清液通過(guò)lc-ms/ms使用c18反相柱和可變的流動(dòng)相混合物進(jìn)行分析。通過(guò)來(lái)自特異性選擇的離子監(jiān)測(cè)試驗(yàn)的提取離子色譜圖中的峰高或峰面積對(duì)物質(zhì)進(jìn)行量化。

利用經(jīng)驗(yàn)證的藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序，使用所測(cè)得的血漿濃度/時(shí)間曲線圖來(lái)計(jì)算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如auc、cmax、t1/2(最終半衰期)、f(生物利用度)、mrt(平均停留時(shí)間)和cl(清除率)。

由于物質(zhì)量化在血漿中進(jìn)行，因此必須測(cè)定物質(zhì)的血液/血漿分布，以能夠相應(yīng)地調(diào)整藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。為此，將限定量的物質(zhì)在所述物種的肝素化全血中，在搖擺輥式混合機(jī)中培育20min。在1000g下離心后，測(cè)量(利用lc-ms/ms；參見(jiàn)上文)血漿濃度并通過(guò)計(jì)算c血液/c血漿值之比來(lái)確定。

b-7.代謝研究

為了測(cè)定本發(fā)明化合物的代謝特性，將它們與來(lái)自各動(dòng)物物種(例如大鼠、狗)以及人類來(lái)源的重組人細(xì)胞色素p450(cyp)酶、肝微粒體或原發(fā)性新鮮肝細(xì)胞一起培育，以獲得并比較關(guān)于盡可能完整的肝i期和肝ii期代謝的信息和關(guān)于參與代謝的酶的信息。

將本發(fā)明化合物以約0.1-10μm的濃度培育。為此，制備濃度為0.01-1mm的本發(fā)明化合物于乙腈中的原液，然后將其以1∶100的稀釋度吸移至培育混合物中。將肝微粒體和重組酶在37℃下在含有和不含有由1mmnadp⁺、10mm6-磷酸葡萄糖和1單位6-磷酸葡萄糖脫氫酶組成的nadph-生成系統(tǒng)的50mm的ph7.4的磷酸鉀緩沖液中培育。原發(fā)性肝細(xì)胞同樣在37℃下于williamse培養(yǎng)基中懸浮培育。在0-4h的培育時(shí)間后，使用乙腈(最終濃度約30％)終止該培育混合物，并在約15000×g下離心出蛋白質(zhì)。由此終止的樣品直接分析或儲(chǔ)存于-20℃下直至分析。

通過(guò)配有紫外輻射和質(zhì)譜檢測(cè)的高效液相色譜(hplc-uv-ms/ms)進(jìn)行分析。為此，將培育樣品的上清液用合適的c18反相柱和乙腈與10mm甲酸銨水溶液或0.05％甲酸的可變的流動(dòng)相混合物進(jìn)行色譜分析。與質(zhì)譜數(shù)據(jù)聯(lián)合的uv色譜圖用于對(duì)代謝產(chǎn)物的識(shí)別、結(jié)構(gòu)闡明和定量估測(cè)，以及用于本發(fā)明化合物在培育混合物中的定量代謝降低。

b-8.caco-2滲透性試驗(yàn)

測(cè)試物質(zhì)的滲透性借助caco-2細(xì)胞系測(cè)定，所述caco-2細(xì)胞系為已建立的用于胃腸屏障滲透性預(yù)測(cè)的體外模型(artursson，p.andkarlsson，j.(1991).correlationbetweenoraldrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(caco-2)cells.biochem.biophys.175(3)，880-885)。將caco-2細(xì)胞(accno.169，dsmz，deutschesammlungvonmikroorganismenundzellkulturen，braunschweig，germany)接種在含有插入物(insert)的24孔板中，并培育14至16天。對(duì)于滲透性研究，將測(cè)試物質(zhì)溶于dmso中，并用轉(zhuǎn)移緩沖液(hanksbufferedsaltsolution，gibco/invitrogen，含有19.9mm葡萄糖和9.8mmhepes)稀釋至最終測(cè)試濃度。為了測(cè)定測(cè)試物質(zhì)從頂端到基底外側(cè)的滲透性(pappa-b)，將包含測(cè)試物質(zhì)的溶液施用至caco-2細(xì)胞單層的頂面，并將轉(zhuǎn)移緩沖液施用至基底外側(cè)面。為了測(cè)定測(cè)試物質(zhì)從基底外側(cè)到頂端的滲透性(pappb-a)，將包含測(cè)試物質(zhì)的溶液施用至caco-2細(xì)胞單層的基底外側(cè)面，并將轉(zhuǎn)移緩沖液施用至頂面。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，從各供體隔室中取出樣品以確保質(zhì)量平衡。在37℃下培育兩小時(shí)之后，從兩個(gè)隔室中取出樣品。通過(guò)lc-ms/ms分析樣品，并計(jì)算其表觀滲透系數(shù)(papp)。對(duì)于各細(xì)胞單層，測(cè)定熒光黃的滲透性以確保細(xì)胞層完整。在各測(cè)試運(yùn)行中，也測(cè)定阿替洛爾(低滲透性標(biāo)記物)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(主動(dòng)外排標(biāo)記物)的滲透性作為質(zhì)量對(duì)照。

b-9.herg鉀電流分析

herg(人類ether-a-go-go相關(guān)基因)鉀電流對(duì)人心臟動(dòng)作電位的復(fù)極化作出了重要貢獻(xiàn)(scheeletal.，2011)。通過(guò)藥物抑制該電流可在極少數(shù)情況下導(dǎo)致潛在致命的心律失常，因此在藥物開(kāi)發(fā)的早期對(duì)其進(jìn)行研究。

本文所用的功能性herg分析基于穩(wěn)定表達(dá)kcnh2(herg)基因的重組hek293細(xì)胞系(zhoual.，1998)。這些細(xì)胞通過(guò)“全細(xì)胞電壓鉗”技術(shù)(hamillal.，1981)在自動(dòng)化系統(tǒng)(patchliner^tm；nanion，munich，germany)中進(jìn)行研究，所述自動(dòng)化系統(tǒng)在室溫下控制膜電壓并測(cè)量herg鉀電流。patchcontrolht^tm軟件(nanion)控制patchliner系統(tǒng)、數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)分析。電壓通過(guò)由patchmasterpro^tm軟件控制的2個(gè)epc-10quadro放大器(二者均來(lái)自：hekaelektronik，lambrecht，germany)控制。具有中等電阻的npc-16芯片(chip)(～2mω；nanion)充當(dāng)電壓鉗實(shí)驗(yàn)的平面基底。

npc-16芯片充滿了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外溶液(參見(jiàn)himmel，2007)以及細(xì)胞懸浮液。在形成千兆歐姆密封并且建立全細(xì)胞模式(包括數(shù)個(gè)自動(dòng)化質(zhì)量控制步驟)之后，在-80mv鉗制電位下夾住細(xì)胞膜。隨后的電壓鉗方案改變指令電壓至+20mv(1000ms)、-120mv(500ms)，并返回到-80mv鉗制電壓；每12s重復(fù)一次。在初始穩(wěn)定階段(約5-6分鐘)之后，通過(guò)移液管將測(cè)試物質(zhì)溶液以增加濃度(例如0.1、1和10μmol/l)的方式引入(每一濃度下暴露約5-6分鐘)，隨后進(jìn)行數(shù)個(gè)清洗步驟。

通過(guò)從+20mv至-120mv的電位變化而產(chǎn)生的內(nèi)向“尾”電流的幅度用于量化herg鉀電流，并被描述為時(shí)間的函數(shù)(igorpro^tmsoftware)。將在各時(shí)間間隔(例如在測(cè)試物質(zhì)之前的穩(wěn)定階段，測(cè)試物質(zhì)的第一/第二/第三濃度)結(jié)束時(shí)的電流幅度用于建立電流/效應(yīng)曲線，由此計(jì)算測(cè)試物質(zhì)的半數(shù)最大抑制濃度ic50。

hamillop，martya，nehere，sakmannb，sigworthfj.improvedpatch-clamptechniquesforhigh-resolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.pfluegersarch1981；391：85-100。

himmelhm.suitabilityofcommonlyusedexcipientsforelectrophysiologicalin-vitrosafetypharmacologyassessmentofeffectsonhergpotassiumcurrentandonrabbitpurkinjefiberactionpotential.jpharmacoltoxicolmethods2007；56：145-158。

scheelo，himmelh，rascher-eggsteing，knottt.introductionofamodularautomatedvoltage-clampplatformanditscorrelationwithmanualhumanether-a-go-gorelatedgenevoltage-clampdata.assaydrugdevtechnol2011；9：600-607。

zhouzf，gongq，yeb，fanz，makielskijc，robertsonga，januaryct.propertiesofhergchannelsstablyexpressedinhek293cellsstudiedatphysiologicaltemperature.biophysj1998；74：230-241。

c.藥物組合物的工作實(shí)施例

本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成如下藥物制劑：

片劑：

組成：

100mg本發(fā)明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp25)(basf，ludwigshafen，germany)和2mg硬脂酸鎂。

片劑重量212mg。直徑8mm，曲率半徑12mm。

制備：

將本發(fā)明化合物、乳糖和淀粉的混合物使用5％的pvp在水中的溶液(w/w)造粒。將顆粒干燥，然后與硬脂酸鎂混合5分鐘。使用常規(guī)壓片機(jī)將該混合物壓片(參見(jiàn)上述片劑規(guī)格)。用于壓制的指導(dǎo)值為15kn的壓力。

用于口服給藥的懸浮劑：

組成：

1000mg本發(fā)明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黃原膠，購(gòu)自fmc，pennsylvania，usa)和99g水。

10ml口服懸浮劑相當(dāng)于100mg本發(fā)明化合物的單次劑量。

制備：

將rhodigel懸浮于乙醇中；將本發(fā)明化合物添加到所述懸浮液中。邊攪拌邊加入水。將混合物攪拌約6h直至rhodigel溶脹完成。

用于口服給藥的溶液劑：

組成：

500mg本發(fā)明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液劑相當(dāng)于100mg本發(fā)明化合物的單次劑量。

制備：

在攪拌下，將本發(fā)明化合物懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。攪拌操作持續(xù)至本發(fā)明化合物完全溶解。

靜脈注射(i.v.)溶液：

將本發(fā)明化合物以低于飽和溶解度的濃度溶于生理上可接受的溶劑(例如等滲鹽水、5％葡萄糖溶液和/或30％peg400溶液)中。將所得溶液無(wú)菌過(guò)濾，并分配在無(wú)菌且無(wú)熱原的注射容器中。