相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2014年12月24日提交的美國申請系列號62/096,820的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

背景技術(shù)：

雖然在治療hiv和艾滋病方面取得了進(jìn)展，但hiv感染仍然是全球健康問題。作為這種治療的一部分，特別是作為高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(haart)治療方案的一部分，常常使用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrti)。雖然許多已知的nnrti有效，但存在缺陷，因?yàn)樗鼈兊挠猛九chiv病毒中可能導(dǎo)致耐藥性的突變有關(guān)。因此，仍然需要進(jìn)一步開發(fā)有效的nntri。

本文描述的是式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，含有這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物和制劑，以及使用和制備這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中：

x為n，y為cr³，z為cr³；或x為cr³，y為cr³，z為n；或x為cr³，y為n，z為cr³；

r¹為-h、-cn、-or^a、c1-6鹵代烷基或鹵素；

r²為-h、-nr^ar^b、-or^a或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基；

每個r³獨(dú)立地為-h、-or^a、鹵素、-nr^ar^b、-c(o)or^a、-cn、-nhc(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-ch2c(o)nr^ar^b、任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10雜烷基；

r⁴和r⁵獨(dú)立地為鹵素、-or^a或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基；

每個r⁶獨(dú)立地為鹵素、-or^a或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基；

n為0-4的整數(shù)；

每個r²⁰獨(dú)立地為c1-10烷基、c1-10雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2f、-s(o)2nr^ar^b、-nr^a(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，

其中每個c1-10烷基、c1-10雜烷基、芳基或雜芳基任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的鹵素、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2f、-s(o)2nr^ar^b、-nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2基團(tuán)；

每個r^a和r^b獨(dú)立地為-h、c1-10烷基、c1-10雜烷基、芳基或雜芳基，其各自任選地被1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²¹基團(tuán)取代；或者r^a和r^b與它們所連接的原子一起形成c1-10雜環(huán)烷基；和

r²¹是c1-6烷基、-cn、芳基、雜芳基或鹵素。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及包含單位劑量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制品。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及抑制有需要的個體中逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及用于治療或預(yù)防有需要的個體中hiv感染的方法，其包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及用于預(yù)防個體的hiv感染的方法，其包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，個體處于感染hiv病毒的風(fēng)險中，例如具有已知與感染hiv病毒相關(guān)的一種或多種風(fēng)險因素的個體。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及用于治療或預(yù)防有需要的個體中hiv感染的方法，其包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種附加治療劑的組合。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及用于藥物治療的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及用于治療或預(yù)防個體中的hiv病毒感染的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防個體的hiv病毒感染的藥物中的用途。

本文公開了本公開的其它實(shí)施方案。

具體實(shí)施方式

基于這樣的理解進(jìn)行以下描述，即本公開被認(rèn)為是所要求保護(hù)的主題的示例，并不旨在將所附權(quán)利要求限制于所示的具體實(shí)施方案。為方便起見，提供了本公開中使用的標(biāo)題，并且不被解釋為以任何方式限制權(quán)利要求。在任何標(biāo)題下闡述的實(shí)施方案可以與在任何其它標(biāo)題下示出的實(shí)施方案相組合。

除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在化學(xué)基團(tuán)的前面或末端的破折號用于方便指示與母體部分的連接點(diǎn)；在不失去其普通含義的情況下可以用或不用一個或多個破折號描述化學(xué)基團(tuán)。繪制通過化學(xué)結(jié)構(gòu)中的線的波浪線或繪制通過化學(xué)結(jié)構(gòu)中的線的虛線表示基團(tuán)的連接點(diǎn)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中的虛線表示可選的鍵。諸如“cu-v”或(cu-cv)的前綴表示后面的基團(tuán)具有u至v個碳原子。例如，“c1-6烷基”表示烷基具有1-6個碳原子。

當(dāng)本文使用商品名稱時，意圖獨(dú)立地包括商品名產(chǎn)品和商品名產(chǎn)品的活性藥物成分。

如本文和所附權(quán)利要求中所用的，單數(shù)形式“一”和“一個”和“該”包括復(fù)數(shù)個指示物，除非上下文另有明確規(guī)定。因此，例如提及的“該化合物”包括多個這樣的化合物，并且提及的“該測定”包括提及的一次或更多次測定等。

本文所用的“烷基”是直鏈或支鏈飽和一價烴。例如，烷基可以具有1-20個碳原子(即(c1-20)烷基)，或烷基可以具有1-10個碳原子(即(c1-10)烷基)，或烷基可以具有1-8個碳原子(即(c1-8)烷基)或1-6個碳原子(即(c1-6烷基)或1-4個碳原子(即(c1-4)烷基))。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(me,-ch3)、乙基(et,-ch2ch3)、1-丙基(n-pr,n-丙基,-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr,i-丙基,-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu,n-丁基,-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu,i-丁基,-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu,s-丁基,-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu,t-丁基,-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基,-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3和辛基(-(ch2)7ch3)。

本文所用的術(shù)語“芳基”是指單個全碳芳族環(huán)或多個稠合全碳環(huán)體系，其中至少一個環(huán)是芳族的。例如，在某些實(shí)施方案中，芳基具有6-20個環(huán)碳原子、6-14個環(huán)碳原子或6-12個環(huán)碳原子。芳基包括苯基。芳基還包括具有約9-20個碳原子的多個稠合環(huán)體系(例如，包含2、3或4個環(huán)的環(huán)體系)，其中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中其它環(huán)可以是芳族的或不是芳族的(即，碳環(huán))。這種多個稠合環(huán)體系任選地被多個稠合環(huán)體系的任何碳環(huán)部分上的一個或多個(例如1、2或3個)氧代基取代。當(dāng)價態(tài)要求允許時，多個稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺旋和橋接鍵相互連接。還應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)提及某些原子范圍元的芳基(例如6-12元芳基)時，原子范圍是芳基的總環(huán)(環(huán)狀)原子。例如，6元芳基將包括苯基，10元芳基將包括萘基和1,2,3,4-四氫萘基。芳基的非限制性實(shí)例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基和蒽基等。

“芳基烷基”是指如本文所定義的烷基，其中與碳原子鍵合的氫原子之一被如本文所述的芳基取代(即芳基烷基部分)?！胺纪榛钡耐榛?-6個碳原子的烷基(即芳基(c1-c6)烷基)。芳基烷基包括但不限于芐基、2-苯基乙烷-1-基、1-苯基丙烷-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基等。

“硼酸”是指基團(tuán)-b(oh)2。

“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。合適的硼酸酯衍生物包括式-b(or)2的那些衍生物，其中每個r獨(dú)立地為烷基、芳基、芳烷基、雜烷基或雜芳基。另外，-b(or)2的兩個r基團(tuán)可以一起形成環(huán)狀酯，例如具有結(jié)構(gòu)的環(huán)狀酯，其中每個r可以相同或不同。硼酸酯的實(shí)例包括硼酸頻哪醇酯和硼酸兒茶酚酯。

“環(huán)烷基”是指具有3-20個環(huán)碳原子的單個飽和或部分不飽和全碳環(huán)(即c3-c20環(huán)烷基)，例如3-12個環(huán)原子，例如3-10個環(huán)原子。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括多個稠合的、飽和的和部分不飽和的全碳環(huán)體系(例如，包含2、3或4個碳環(huán)的環(huán)體系)。因此，環(huán)烷基包括多環(huán)碳環(huán)，例如雙環(huán)碳環(huán)(例如，具有約6-12個環(huán)碳原子的雙環(huán)碳環(huán)，例如雙環(huán)[3.1.0]己烷和雙環(huán)[2.1.1]己烷)和多環(huán)碳環(huán)(例如具有多至約20個環(huán)碳原子的三環(huán)碳環(huán)和四環(huán)碳環(huán))。當(dāng)價態(tài)要求允許時，多個稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺旋和橋接鍵相互連接。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基和1-環(huán)己-3-烯基。

“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。

“鹵代烷基”是指被1、2、3、4或5個或在一些實(shí)施方案中被1、2或3個鹵素基團(tuán)取代的烷基，例如-ch2cl、-ch2f、-ch2br、-cfclbr、-ch2ch2cl、-ch2ch2f、-cf3、-ch2cf3、-ch2ccl3等，并且還包括其中所有氫原子被氟原子取代的那些烷基，例如全氟烷基。

本文所用的術(shù)語“雜烷基”是指本文定義的烷基，其中烷基的一個或多個碳原子被o、s或nr^q代替(或如果被替換的碳原子是末端碳，用oh、sh或n(r^q)2代替)，其中每個r^q獨(dú)立地為h或(c1-c6)烷基。例如，(c1-c8)雜烷基意指其中c1-c8烷基的一個或多個碳原子被可以相同或不同的雜原子(例如o、s、nr^q、oh、sh或n(r^q)2)代替的雜烷基。雜烷基的實(shí)例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基、2-羥乙基和n,n'-二甲基丙胺。雜烷基的雜原子可以任選地被氧化或烷基化。雜原子可以位于雜烷基的任何內(nèi)部位置或者位于該基團(tuán)與分子的其余部分連接的位置。實(shí)例包括但不限于–ch2och3、–ch2ch2nhch3、–ch2ch2n(ch3)–ch3、–ch2sch2ch3、–s(o)ch3、–ch2ch2s(o)2ch3、–ch2ch2och3、–chchn(ch3)ch3、–ch2nhoch3和–ch2oc(ch3)3。

本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)中具有至少一個除碳以外的原子的單芳族環(huán)，其中該原子選自氧、氮和硫；該術(shù)語還包括具有至少一個這樣的芳環(huán)的多稠合環(huán)體系，下文進(jìn)一步描述多稠合環(huán)體系。因此，該術(shù)語包括在環(huán)中具有約1-6個環(huán)碳原子和選自氧、氮和硫的約1-4個環(huán)雜原子的單個芳族環(huán)。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，條件是環(huán)是芳族的。這樣的環(huán)包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。該術(shù)語還包括多稠合環(huán)體系(例如，包含2、3或4個環(huán)的環(huán)體系)，其中如上定義的雜芳基可以與選自雜芳基(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、雜環(huán)烷基(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶)、環(huán)烷基(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)的一個或多個環(huán)稠合以形成多稠合環(huán)體系。因此，雜芳基(單個芳族環(huán)或多稠合環(huán)體系)具有約1-20個環(huán)碳原子和約1-6個環(huán)雜原子。這種多稠合環(huán)體系可以任選地被稠合環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)部分上的一個或多個(例如，1、2、3或4)氧代基取代。當(dāng)價態(tài)要求允許時，多稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺旋和橋接鍵相互連接。應(yīng)當(dāng)理解，多稠合環(huán)體系的各個環(huán)可以相對于彼此以任何順序連接。還應(yīng)當(dāng)理解，多稠合環(huán)體系的連接點(diǎn)(如上文關(guān)于雜芳基所定義)可以位于多稠合環(huán)體系的任何位置，包括該多稠合環(huán)體系的雜芳基、雜環(huán)、芳基或碳環(huán)部分，和位于該多稠合環(huán)體系的任何合適的原子處包括碳原子和雜原子(例如氮)處。示例性的雜芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基。

本文所用的“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)基”是指在環(huán)中具有至少一個雜原子(至少一個環(huán)雜原子選自氧、氮和硫)的單個飽和或部分不飽和的非芳族環(huán)或非芳族多環(huán)體系。除非另有說明，雜環(huán)烷基具有5至約20個環(huán)原子，例如5至14個環(huán)原子，例如5至10個環(huán)原子。因此，該術(shù)語包括在環(huán)中具有約1至6個環(huán)碳原子和約1至3個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單個飽和或部分不飽和環(huán)(例如，3、4、5、6或7元環(huán))。該術(shù)語還包括具有在環(huán)中具有約4至9個環(huán)碳原子和約1至3個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的單個飽和或部分不飽和環(huán)(例如，5、6、7、8、9或10元環(huán))。當(dāng)價態(tài)要求允許時，多稠合環(huán)體系的環(huán)可以通過稠合、螺旋和橋接鍵相互連接。雜環(huán)烷基包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、咪唑烷、亞氨基-氧代咪唑烷、嗎啉、環(huán)氧乙烷(環(huán)氧化物)、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、奎寧環(huán)、n-溴吡咯烷、n-氯代哌啶等。

“氫氧基”或“羥基”是指基團(tuán)-oh。

“氧代”是指雙鍵氧(＝o)。在氧代基與sp²氮原子結(jié)合的化合物中，表示n-氧化物。

應(yīng)當(dāng)理解，可以使用化學(xué)基團(tuán)的組合并且其將被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)可。例如，基團(tuán)“羥基烷基”是指與烷基相連的羥基。

術(shù)語“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生但不必需發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的情況以及事件或情況不發(fā)生的情況。

本文所用的“互變異構(gòu)體”是指在質(zhì)子位置和/或電子分布彼此不同的化合物的異構(gòu)體。因此，意圖并描述了質(zhì)子遷移互變異構(gòu)體和價態(tài)互變異構(gòu)體，并且應(yīng)當(dāng)理解，給定化合物可能存在兩個以上的互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)體的實(shí)例包括但不限于烯醇-酮互變異構(gòu)體亞胺-烯胺互變異構(gòu)體內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)體酰胺-亞胺酸互變異構(gòu)體氨基-亞胺互變異構(gòu)體和含有連接到環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式，環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分例如存在于吡唑，咪唑，苯并咪唑，三唑和四唑中(參見例如smith,march'sadvancedorganicchemistry(第5版),第1218-1223頁,wiley-interscience,2001；katritzkya.和elgueroj,etal.,thetautomerismofheterocycles,academicpress(1976))。

“藥學(xué)上可接受的”是指可用于制備適于獸用藥或人類藥物用途的藥物組合物的化合物、鹽、組合物、劑型和其它材料。

“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性(或可以轉(zhuǎn)化為具有該活性的形式)的化合物的鹽。這些鹽包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；以及當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子(如鈉或鉀)、堿土金屬離子(如鈣或鎂)或鋁離子時形成的鹽；或與有機(jī)堿諸如二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺等的配合物。該定義中還包括銨和取代的或季銨化銨鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的代表性非限制性列表可見于s.m.bergeetal.,j.pharmasci.,66(1),1-19(1977)和remington:thescienceandpracticeofpharmacy,r.hendrickson,ed.,第21版,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa,(2005)第732頁,表38-5，兩者特此通過引用并入本文。

“個體”是指人、家畜(例如狗和貓)、農(nóng)場動物(例如牛、馬、綿羊、山羊和豬)、實(shí)驗(yàn)動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、豬、兔、狗和猴)等。

如本文所用，“治療”是獲得有益或期望結(jié)果的方法。為了本公開的目的，有益的或期望的結(jié)果包括但不限于癥狀的減輕和/或癥狀程度的減少和/或預(yù)防與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的惡化。在一個實(shí)施方案中，“治療”包括以下的一種或多種：a)抑制疾病或病癥(例如，減少由疾病或病癥引起的一種或多種癥狀和/或減少疾病或病癥的程度)；b)減緩或阻止與疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的發(fā)展(例如，穩(wěn)定疾病或病癥、延緩疾病或病癥的惡化或發(fā)展)；和c)緩解疾病或病癥，例如引起臨床癥狀消退、改善疾病狀態(tài)、延遲疾病的發(fā)展、提高生活質(zhì)量和/或延長生存期。

如本文所用，“延遲”疾病或病癥的發(fā)展意指推遲、阻礙、減緩、阻止、穩(wěn)定和/或延遲疾病或病癥的發(fā)展。這種延遲可以是改變時間長度，這取決于疾病的歷史和/或被治療的個體。如對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，足夠或顯著的延遲實(shí)際上可以涵蓋預(yù)防，既然個體未發(fā)展疾病或病癥。例如，與不使用該方法相比，“延遲”艾滋病發(fā)展的方法是在給定時間范圍內(nèi)降低疾病發(fā)展的概率和/或在給定時間范圍內(nèi)減少疾病程度的方法。這種比較可以基于臨床研究，使用統(tǒng)計學(xué)上顯著數(shù)量的個體。例如，可以使用已知的方法來檢測艾滋病的發(fā)展，例如確認(rèn)個體的hiv⁺狀態(tài)并評估個體的t細(xì)胞計數(shù)或艾滋病發(fā)展的其它指示，例如極度疲勞、體重減輕、持續(xù)性腹瀉、高燒、頸部、腋窩或腹股溝中腫脹的淋巴結(jié)，或存在已知與艾滋病有關(guān)的機(jī)會性疾病(例如，通常不存在于具有功能性免疫系統(tǒng)的個體中但在艾滋病患者中發(fā)生的病癥)。發(fā)展也可指可能最初未檢測到的疾病進(jìn)展并且包括發(fā)生、復(fù)發(fā)和發(fā)作。

如本文所用，“預(yù)防”是指防止疾病或紊亂發(fā)作的方案，使得疾病的臨床癥狀不發(fā)展。因此，“預(yù)防”涉及在個體內(nèi)檢測到疾病跡象之前對個體施用治療(例如，治療性物質(zhì)的施用)(例如，在個體中不存在可檢測的傳染劑例如病毒的情況下向個體施用治療性物質(zhì))。個體可以是處于疾病或紊亂發(fā)展風(fēng)險的個體，例如具有已知與疾病或紊亂的發(fā)展或發(fā)作相關(guān)的一種或多種危險因素的個體。因此，術(shù)語“預(yù)防hiv感染”是指對不具有可檢測的hiv感染的個體施用抗hiv治療性物質(zhì)。據(jù)理解，抗hiv預(yù)防性治療的個體可以是處于感染hiv病毒風(fēng)險的個體。

如本文所用的，“有風(fēng)險”的個體是處于發(fā)展待治療病癥的風(fēng)險的個體?！坝酗L(fēng)險”的個體可以具有或沒有可檢測的疾病或病癥，并且在本文所述的方法治療之前可以顯示或不顯示可檢測的疾病。“有風(fēng)險”表示個體具有一種或多種所謂的危險因素，這是與疾病或病癥的發(fā)展相關(guān)的可測量的參數(shù)，并且是本領(lǐng)域已知的。具有這些風(fēng)險因素中的一種或多種的個體比沒有這些風(fēng)險因素的個體具有更高的發(fā)展該疾病或紊亂的概率。例如，處于艾滋病風(fēng)險的個體是有hiv的那些。

如本文所用，術(shù)語“有效量”是指有效引發(fā)所需生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，包括當(dāng)施用于個體治療疾病時足以影響這種疾病的治療的化合物的量。有效量將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度以及待治療個體的年齡、體重等而變化。有效量可以包括一定范圍的量。如本領(lǐng)域所理解的，有效量可以是一個或多個劑量，即可以需要單一劑量或多個劑量來實(shí)現(xiàn)所需的治療終點(diǎn)?？梢栽谑┯靡环N或多種治療劑的情況下考慮有效量，并且如果其與一種或多種其它藥劑結(jié)合可以實(shí)現(xiàn)或?qū)崿F(xiàn)了期望或有益的結(jié)果，可以考慮給予有效量的單一藥劑。由于化合物的組合作用(例如，附加或協(xié)同效應(yīng))，可以任選地降低任何共同施用的化合物的合適劑量。

除非另有明確定義，否則本公開包括本文詳細(xì)描述的化合物的所有互變異構(gòu)體，即使僅明確示出一種互變異構(gòu)體(例如，兩種互變異構(gòu)形式都是想要的并且通過呈現(xiàn)一種互變異構(gòu)形式來描述的，其中可能存在一對兩個互變異構(gòu)體)。例如，如果提及含有內(nèi)酰胺的化合物(例如，通過結(jié)構(gòu)或化學(xué)名稱)，則應(yīng)理解本公開內(nèi)容包括相應(yīng)的內(nèi)酰亞胺互變異構(gòu)體，并且被描述為如同內(nèi)酰亞胺被單獨(dú)地或與內(nèi)酰胺一起被明確地描述。當(dāng)存在多于兩個互變異構(gòu)體時，即使僅通過化學(xué)名稱和/或結(jié)構(gòu)描述了單一的互變異構(gòu)形式，本公開也包括所有這樣的互變異構(gòu)體。

本文詳述的組合物可以立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物包含本公開的化合物，或者可以作為基本上純的異構(gòu)體包含本公開的化合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映異構(gòu)體。如果化合物具有一個或多個不對稱中心或具有不對稱取代的雙鍵，則其可以以立體異構(gòu)形式存在，并且因此可以作為單獨(dú)的立體異構(gòu)體或混合物生產(chǎn)。除非另有說明，本說明書旨在包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體以及混合物。用于測定立體化學(xué)和立體異構(gòu)體分離的方法是本領(lǐng)域公知的(參見例如advancedorganicchemistry，第4版，j.march，johnwileyandsons，newyork，1992，第4章)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本公開還包括本文公開的任何化合物，其可以在高于天然存在的同位素比例的任何或所有原子(其具有一種或多種同位素，例如但不限于氘(²h或d))處富集。

還公開了其中連接到碳原子上的1至n個氫原子可以被氘原子或d代替的化合物，其中n是分子中的氫原子數(shù)。如本領(lǐng)域已知的，氘原子是氫原子的非放射性同位素。這樣的化合物可能增加對代謝的抗性，并且因此可用于在施用至哺乳動物時增加化合物的半衰期。參見例如，foster，“deuteriumisotopeeffectsinstudiesofdrugmetabolism”，trendspharmacol.sci.,5(12)：524-527(1984)。這樣的化合物通過本領(lǐng)域熟知的方法合成，例如通過使用其中一個或多個氫原子被氘代替的原料。

除非另有規(guī)定，本文所述給定式的化合物包括所公開的化合物和所有藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物和氘代形式。

取決于具體的取代基，式i化合物可以互變異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，對于給定的化合物結(jié)構(gòu)，可以存在兩種或更多種互變異構(gòu)形式。例如，式i的化合物(其中r²為-oh)可以至少存在以下互變異構(gòu)形式：

如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，可以存在各種其它互變異構(gòu)形式，并且意圖包括在式i的化合物中。本文中的一些描述明確地指“其互變異構(gòu)體”，但是應(yīng)當(dāng)理解，即使在沒有這種語言的情況下，也意圖描述給定化學(xué)結(jié)構(gòu)或名稱的互變異構(gòu)體。此外，應(yīng)當(dāng)理解，式i的化合物可以在各種互變異構(gòu)形式之間變化，或者基于化合物的特定環(huán)境以各種形式的不同比例存在。

本文公開的化合物可以含有手性中心，其可以是(r)或(s)構(gòu)型，或可以包含其混合物。因此，本公開包括本文所述的化合物的立體異構(gòu)體，如果適用，立體異構(gòu)體可以單獨(dú)地或以任何比例混合。立體異構(gòu)體可以包括但不限于對映體、非對映體、外消旋混合物以及它們的組合。可以使用常規(guī)技術(shù)制備和分離此類立體異構(gòu)體，通過使對映體原料反應(yīng)或通過分離本公開化合物的異構(gòu)體。

本公開的化合物可以是具有一個或多個手性中心的式(i)的化合物，其可以是(r)或(s)構(gòu)型，或可以包含它們的混合物。

本公開包括式i化合物的外消旋混合物和式(i)的分離的異構(gòu)體或其任何變體。在本公開的化合物中存在多于一個手性中心的情況下，一些、沒有或全部手性中心可以是對映異構(gòu)體富集的。因此，式(i)的化合物的混合物相對于一個或多個手性中心可以是外消旋的，和/或相對于一個或多個手性中心是對映體富集的。

在某些實(shí)施方案中，本公開的化合物是式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中：

x為n，y為cr³，z為cr³；或x為cr³，y為cr³，z為n；或x為cr³，y為n，z為cr³；

r¹為-h、-cn、-or^a、c1-6鹵代烷基或鹵素；

r²為-h、-nr^ar^b、-or^a或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基；

每個r³獨(dú)立地為-h、-or^a、鹵素、-nr^ar^b、-c(o)or^a、-cn、-nhc(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-ch2c(o)nr^ar^b、任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10雜烷基；

r⁴和r⁵獨(dú)立地為鹵素、-or^a或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基；

每個r⁶獨(dú)立地為鹵素、-or^a或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-10烷基；

n為0-4的整數(shù)；

每個r²⁰獨(dú)立地為c1-10烷基、c1-10雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2f、-s(o)2nr^ar^b、-nr^a(o)2r^b、-n3、-cn或-no2，

其中每個c1-10烷基、c1-10雜烷基、芳基或雜芳基任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的鹵素、-or^a、-c(o)r^a、-c(o)or^a、c(o)nr^ar^b、-oc(o)nr^ar^b、-nr^ac(o)or^b、-s(o)0-2r^a、-s(o)2f、-s(o)2nr^ar^b、、nr^as(o)2r^b、-n3、-cn或-no2基團(tuán)取代；

每個r^a和r^b獨(dú)立地為-h、-nh2、c1-10烷基、c1-10雜烷基、芳基或雜芳基，其各自任選地被1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²¹基團(tuán)取代；或者r^a和r^b與它們所連接的原子一起形成c1-10雜環(huán)烷基；和

r²¹是c1-6烷基、-cn、芳基、雜芳基或鹵素。

在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-h、-nr^ar^b或-oh。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-nh2或-oh。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為nh2。

在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個r³獨(dú)立地為-h、-or^a、鹵素、-nr^ar^b、-c(o)or^a或-c(o)nr^ar^b。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個r³獨(dú)立地為-h、c(o)or^a或-c(o)nr^ar^b。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個r³是-h。

在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為鹵素、-o-c1-6烷基或任選地被例如1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-6烷基。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵是-ch3。

在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基，c1-3鹵代烷基或鹵素。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-cn。

在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，n為4。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，n為3。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，n為2。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，n為1。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，n為0。

應(yīng)當(dāng)理解，本文所述關(guān)于式(i)或其變體的任何變量可以組合如同變量的每一個和每個組合被具體單獨(dú)地列出一樣。例如，在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，一個或多個以下結(jié)構(gòu)規(guī)定適用：(i)r²為-h、-nr^ar^b或-oh(例如-nh2或-oh)；(ii)每個r³獨(dú)立地為-h、-or^a、鹵素、-nr^ar^b、-c(o)or^a或-c(o)nr^ar^b；(iii)r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為鹵素、-o-c1-6烷基或任選地被1、2、3、4或5個可以相同或不同的r²⁰基團(tuán)取代的c1-6烷基(例如，r⁴和r⁵為-ch3)；(iv)r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基、c1-3鹵代烷基或鹵素(例如，r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素)；和(v)n為1、2、3或4。在一個這樣的實(shí)施方案中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的任何兩個規(guī)定適用。在另一個這樣的實(shí)施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的任何三個規(guī)定適用。在另一個這樣的實(shí)施方案中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)中的任何四個規(guī)定適用。在另一個實(shí)施方案中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)的所有規(guī)定適用。

在某些實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ia)的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中r¹、r²、r⁴和r⁵如前所定義。本文中適用于對式(i)的說明也適用于式(ia)。

在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為鹵素、-oc1-6烷基或任選地被例如1、2、3、4或5個r²⁰基團(tuán)取代的c1-6烷基。在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基。在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵是-ch3。

在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-h、-nr^ar^b或-oh。在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-nh2或-oh。在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為nh2。

在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基、c1-3鹵代烷基或鹵素。在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。在式(ia)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-cn。

在式(ia)的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基；r²為-h、-nr^ar^b或-oh；并且r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基、c1-3鹵代烷基或鹵素。

在式(ia)的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基；r²為-nh2或-oh；并且r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。

應(yīng)當(dāng)理解，本文所述關(guān)于式(ia)的任何變量可以組合如同變量的每一個和每個組合被具體單獨(dú)地列出一樣。

在某些實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ib)的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中r¹、r²、r⁴和r⁵如前所定義。本文中適用于對式(i)的說明也適用于式(ib)。

在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為鹵素、-o-c1-6烷基或任選地被例如1、2、3、4或5個r²⁰基團(tuán)取代的c1-6烷基。在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基。在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵為-ch3。

在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-h、-nr^ar^b或-oh。在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-nh2或-oh。在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為nh2。

在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基、c1-3鹵代烷基或鹵素。在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-cn。

在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基；r²為-h、-nr^ar^b或-oh；并且r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基，c1-3鹵代烷基或鹵素。

在式(ib)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基；r²為-nh2或-oh；并且r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。

應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的關(guān)于式(ib)的任何變量可以組合如同變量的每一個和每個組合被具體地和單獨(dú)地列出。

在某些實(shí)施方案中，式(i)的化合物是式(ic)的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中r¹、r²、r⁴和r⁵如前所定義。本文中適用于對式(i)的說明也適用于式(ic)。

在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為鹵素、-o-c1-6烷基或任選地被例如1、2、3、4或5個r²⁰基團(tuán)取代的c1-6烷基。在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基。在式(ic)化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵為-ch3。

在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-h、-nr^ar^b或-oh。在式(ic)化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-nh2或-oh。在式(ic)化合物的某些實(shí)施方案中，r²為-nh2。

在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基、c1-3鹵代烷基或鹵素。在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r¹為-cn。

在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基；r²為-h、-nr^ar^b或-oh；并且r¹為-h、-cn、-o-c1-6烷基、c1-3鹵代烷基或鹵素。

在式(ic)的化合物的某些實(shí)施方案中，r⁴和r⁵各自獨(dú)立地為c1-3烷基；r²為-nh2或-oh；并且r¹為-h、-cn、-o-c1-3烷基、-cf3或鹵素。

應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的關(guān)于式(ic)的任何變量可以組合如同變量的每一個和每個組合被具體地單獨(dú)地列出。

在某些實(shí)施方案中，式(i)的化合物是：

或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。

藥物組合物

包含本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可以用根據(jù)普通實(shí)踐可以選擇的常規(guī)載體(例如非活性成分或賦形劑材料)制備。片劑可以包含賦形劑，包括助流劑、填充劑、粘合劑等。水性組合物可以以無菌形式制備，并且當(dāng)用于通過口服給藥以外的途徑遞送時，通?？梢允堑葷B的。所有組合物可以任選地含有賦形劑，例如roweetal,handbookofpharmaceuticalexcipients,第5版,americanpharmacistsassociation,1986中描述的那些。賦形劑可以包括抗壞血酸和其它抗氧化劑、螯合劑如edta、碳水化合物如糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等。在某些實(shí)施方案中，組合物作為固體劑型公開，包括固體口服劑型。組合物的ph可以在約3至約11的范圍內(nèi)，但通常為約7至10。

盡管活性成分可以單獨(dú)施用，但優(yōu)選將其作為藥物組合物存在。用于獸用藥和人類用途的組合物包含至少一種式(i)的化合物以及一種或多種可接受的載體和任選的其它治療成分。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物包含式(i)的化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的載體和另一種治療成分。在與該組合物的其它成分相容并對其接受者生理無害的意義上，載體是“可接受的”。

組合物包括適合各種施用途徑的組合物，施用途徑包括口服施用。組合物可以方便地以單位劑型存在，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。這樣的方法包括使活性成分(例如，式(i)的化合物或其藥用鹽)與一種或多種非活性成分(例如載體、藥物賦形劑等)結(jié)合的步驟。組合物可以通過將活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者均勻且緊密地結(jié)合，然后視需要使產(chǎn)品成型而制備。技術(shù)和配方通常見于remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,lippincottwiliamsandwilkins,philadelphia,pa.,2006。

本文所述的適用于口服給藥的組合物可以以離散單元(單位劑型)存在，包括但不限于膠囊、扁囊劑或片劑，其各自含有預(yù)定量的活性成分。

本文公開的藥物組合物包含本文公開的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和任選的其它治療劑。含有活性成分的藥物組合物可以是適合預(yù)期給藥方法的任何形式。例如，當(dāng)用于口服使用時，可以制備片劑、糖錠(troches)、錠劑(lozenges)、水或油懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預(yù)期用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法來制備，并且此類組合物可以含有一種或多種試劑，包括甜味劑、風(fēng)味劑、著色劑和防腐劑，以提供可口的制劑。含有活性成分與適用于制造片劑的無毒性藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、一水合乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，諸如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的或可以通過已知的技術(shù)包衣，包括微膠囊化以延遲在胃腸道中的崩解和吸附，從而提供在更長的時間內(nèi)持續(xù)的作用。例如，可以單獨(dú)使用延時材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等或者將其與蠟一起使用。

可以與非活性成分組合以產(chǎn)生劑型的活性成分的量可以根據(jù)預(yù)期的治療對象和特定給藥方式而變化。例如，在一些實(shí)施方案中，用于口服施用于人的劑型可以含有約1mg至1000mg活性物質(zhì)，其與合適且方便的量的載體材料(例如非活性成分或賦形劑材料)一起配制。在某些實(shí)施方案中，載體材料在總組合物的約5％至約95％(重量：重量)變化。

應(yīng)當(dāng)理解，除了上述特別提及的成分之外，這些實(shí)施方案的組合物可以包括本領(lǐng)域常規(guī)的考慮所述組合物類型的其它試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括風(fēng)味劑。

在某些實(shí)施方案中，在一個變型中，包含本文公開的活性成分(式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽)的組合物不含有影響活性成分代謝速率的試劑。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在某些實(shí)施方案中，包含式(i)的化合物的組合物不包含影響(例如減慢、阻礙或延遲)式(i)的化合物或與式(i)的化合物分別、順序或同時施用的任何其它活性成分的代謝的試劑。還應(yīng)當(dāng)理解，在某些實(shí)施方案中，本文詳述的任何方法、試劑盒、制品等都不包含影響(例如減慢、阻礙或延遲)式(i)的化合物或與式(i)的任何一種化合物分別、順序或同時施用的任何其它活性成分的代謝的試劑。

使用方法

本文公開了抑制有需要的個體中hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是已感染hiv的人。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是感染hiv但沒有發(fā)展為aids的人。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是處于發(fā)展aids風(fēng)險的個體。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是已感染hiv并且已經(jīng)發(fā)展為aids的人。在本文公開的方法的某些實(shí)施方案中，將式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與用于治療hiv的另一活性成分分別、順序或同時施用于個體，用于治療hiv的另一活性成分例如hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，以及它們的組合。

在某些實(shí)施方案中，公開了一種用于治療或預(yù)防個體(例如人)中的hiv病毒感染的方法，其包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，公開了一種抑制hiv病毒復(fù)制、治療aids或延緩個體(例如人)中aids的發(fā)作的方法，其包括向個體施用任何式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，公開了一種用于預(yù)防個體(例如人)中的hiv感染的方法，其包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，個體處于感染hiv病毒的風(fēng)險，例如具有已知與感染hiv病毒相關(guān)的一種或多種風(fēng)險因素的個體。

在某些實(shí)施方案中，公開了一種用于治療個體(例如人)中的hiv感染的方法，其包括向個體施用式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實(shí)施方案中，公開了一種用于治療個體(例如人)中的hiv感染的方法，包括向有需要的個體施用治療有效量的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種附加治療劑的組合，附加治療劑選自由以下組成的組：hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，以及它們的組合。

在某些實(shí)施方案中，公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于hiv病毒感染(例如hiv-1，或hiv病毒(例如hiv-1)的復(fù)制，或aids，或延緩個體(例如人)中aids的發(fā)作)的藥物治療。

在某些實(shí)施方案中，公開了式(i)的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療個體(如人)中hiv病毒感染或hiv病毒的復(fù)制或aids或延遲aids的發(fā)作的藥物中的用途。公開了一個實(shí)施方案，其涉及式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防性或治療性治療hiv感染或aids或用于治療性治療aids或延緩aids的發(fā)作。

在某些實(shí)施方案中，公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于個體(例如人)中hiv病毒感染的藥物中的用途。在某些實(shí)施方案中，公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防性或治療性治療hiv病毒感染。

在某些實(shí)施方案中，在使用方法中，施用至需要治療的個體(例如，人)。在某些實(shí)施方案中，在使用方法中，施用至處于發(fā)展aids風(fēng)險的個體(例如，人)。

本文公開了用于治療的式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療hiv病毒感染或hiv病毒的復(fù)制或aids或延緩個體(例如，人)aids的發(fā)作的方法。

本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于在有需要的個體中治療或預(yù)防hiv的方法。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是已感染hiv的人。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是已感染hiv但沒有發(fā)展為aids的人。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是處于發(fā)展aids風(fēng)險的個體。在某些實(shí)施方案中，有需要的個體是已感染hiv并且已經(jīng)發(fā)展為aids的人。

本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療性治療aids或延緩aids的發(fā)作。

本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于預(yù)防性或治療性治療hiv感染。

在某些實(shí)施方案中，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作研究工具(例如研究個體內(nèi)或體外的hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制)。

施用途徑

本文公開的一種或多種式(i)的化合物(本文中也稱為活性成分)可以通過適合于待治療病癥的任何途徑施用。合適的途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、透皮、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)等。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的途徑可以隨著例如接受者的病癥而變化。在某些實(shí)施方案中，所公開的化合物是口服生物可利用的并且可以口服施用。

給藥方案

化合物例如式(i)的化合物可以根據(jù)有效的給藥方案施用至個體所需的時間或持續(xù)時間，例如至少約1個月，至少約2個月，至少約3個月，至少約6個月，或至少約12個月或更長。在一個變型中，化合物在個體的壽命期間以每日或間歇的時間表施用。

式(i)的化合物的劑量或給藥頻率可以根據(jù)管理醫(yī)師的判斷在治療過程中進(jìn)行調(diào)整。

化合物可以以有效量施用至個體(例如，人)。在某些實(shí)施方案中，化合物每天施用一次。

本文公開的化合物(例如，式(i)的任何化合物)可以以有效的式i化合物的劑量施用。例如，劑量可以為10-1000mg的化合物。

組合

在某些實(shí)施方案中，公開了一種用于治療或預(yù)防患有感染或有感染風(fēng)險的人的hiv感染的方法，其包括向人施用治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑的組合。在一個實(shí)施方案中，公開了一種用于治療患有或有感染風(fēng)險的人的hiv感染的方法，其包括向人施用治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑的組合。

在某些實(shí)施方案中，本公開涉及治療hiv感染的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種適合于治療hiv感染的附加治療劑的組合。

本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和用于治療hiv的另一種活性成分用于治療或預(yù)防hiv的方法。在一個實(shí)施方案中，用于治療hiv的另一種活性成分選自由以下組成的組：hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，以及它們的組合。

本文還公開了式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療或預(yù)防hiv的方法，其中式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與用于治療hiv的另一種活性成分分別、順序或同時施用。在一個實(shí)施方案中，用于治療hiv的另一種活性成分選自由以下組成的組：hiv蛋白酶抑制化合物、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、gp41抑制劑、cxcr4抑制劑、gp120抑制劑、ccr5抑制劑、衣殼聚合抑制劑和用于治療hiv的其它藥物，以及它們的組合。

本文公開的化合物(例如式(i)的任何化合物)可以任何劑量的式i化合物(例如10-1000mg的化合物)與一種或多種附加治療劑組合。

在一個實(shí)施方案中，公開了藥物組合物，其包含本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。

在一個實(shí)施方案中，公開了試劑盒，其包含本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑的組合。

在上述實(shí)施方案中，附加治療劑可以是抗hiv劑。例如，在一些實(shí)施方案中，附加治療劑選自由以下組成的組：hiv蛋白酶抑制劑；hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑；hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑；hiv整合酶抑制劑；hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑；hiv進(jìn)入抑制劑(例如，ccr5抑制劑、gp41抑制劑(即融合抑制劑)和cd4附著抑制劑)；cxcr4抑制劑；gp120抑制劑；g6pd和nadh-氧化酶抑制劑；hiv疫苗；hiv成熟抑制劑；潛在逆轉(zhuǎn)劑(例如，組蛋白脫乙酰酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、蛋白激酶c(pkc)激活劑和brd4抑制劑)；靶向hiv衣殼的化合物(“衣殼抑制劑”；例如衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑、hivp24衣殼蛋白抑制劑)；藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑；基于免疫的療法(例如，pd-1調(diào)節(jié)劑、pd-l1調(diào)節(jié)劑、toll樣受體調(diào)節(jié)劑、il-15激動劑)；hiv抗體；雙特異性抗體；“抗體樣”治療蛋白(例如，fab衍生物)，包括靶向hivgp120或gp41的那些；hiv的組合藥物；hivp17基質(zhì)蛋白抑制劑；il-13拮抗劑；肽基-脯氨酰順反異構(gòu)酶a調(diào)節(jié)劑；蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑；補(bǔ)體c5a受體拮抗劑；dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，hivvif基因調(diào)控劑，hiv-1病毒感染因子抑制劑，tat蛋白抑制劑；hiv-1nef調(diào)節(jié)劑；hck酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑；混合譜系激酶-3(mlk-3)抑制劑；rev蛋白抑制劑；整合素拮抗劑；核蛋白抑制劑；剪接因子調(diào)節(jié)劑；含有comm結(jié)構(gòu)域的蛋白1調(diào)節(jié)劑；hiv核糖核酸酶h抑制劑；逆周期素調(diào)節(jié)劑；cdk-9抑制劑；樹突狀icam-3抓取非整合素1抑制劑；hivgag蛋白抑制劑；hivpol蛋白抑制劑；補(bǔ)體因子h調(diào)節(jié)劑；泛素連接酶抑制劑；脫氧胞苷激酶抑制劑；周期素依賴性蛋白激酶抑制劑；前蛋白轉(zhuǎn)化酶pc9刺激劑；atp依賴性rna解旋酶ddx3x抑制劑；逆轉(zhuǎn)錄酶引發(fā)復(fù)合抑制劑；pi3k抑制劑；諸如wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、wo2009/061096a1(boehringeringelheim)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)和wo2012/003498(gileadsciences)和wo2013/006792(pharmaresources)中公開的化合物；和用于治療hiv的其它藥物；以及它們的組合。

在某些實(shí)施方案中，附加治療劑選自由以下組成的組：hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑以及它們的組合。

在某些實(shí)施方案中，將式(i)的化合物配制成片劑，其可任選地含有一種或多種用于治療hiv的其它化合物。在某些實(shí)施方案中，片劑可以含有用于治療hiv的另一種活性成分，諸如hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑以及它們的組合。

在某些實(shí)施方案中，這樣的片劑適合于每日一次給藥。在某些實(shí)施方案中，附加治療劑是選自以下的一種或多種：

(1)組合藥物，其選自由以下組成的組：(依法韋侖+富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)；(，利匹韋林+富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)；(埃替拉韋+可比司他+富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)；度魯特韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定；度魯特韋+硫酸阿巴卡韋+拉米夫定；拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定；度魯特韋+利匹韋林；硫酸阿扎那韋+可比司他；地瑞那韋+可比司他；依法韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋酯；半富馬酸替諾福韋艾拉酰胺+恩曲他濱+可比司他+埃替拉韋；vacc-4x+羅米地辛；地瑞那韋+半富馬酸替諾福韋艾拉酰胺+恩曲他濱+可比司他；aph-0812；雷特拉韋+拉米夫定；(洛匹那韋+利托那韋)；硫酸阿扎那韋+利托那韋；(齊多夫定+拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定，abc+3tc)；(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定；abc+azt+3tc)；(富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱；tdf+ftc)；替諾福韋+拉米夫定；和拉米夫定+富馬酸替諾福韋酯；

(2)hiv蛋白酶抑制劑，其選自由以下組成的組：安普那韋；阿扎那韋；福沙那韋；福沙那韋鈣；茚地那韋；硫酸茚地那韋；洛匹那韋；利托那韋；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；替拉那韋；布羅那韋(brecanavir)；地瑞那韋；dg-17；tmb-657(ppl-100)和tmc-310911；

(3)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑，其選自由以下組成的組：地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；奈韋拉平；依曲韋林；達(dá)匹韋林(dapivirine)；多拉韋林(doravirine)；利匹韋林；依法韋侖；km-023；vm-1500；香菇多糖；和aic-292；

(4)hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑，其選自由以下組成的組：和ec(地達(dá)諾新，ddl)、齊多夫定、恩曲他濱、地達(dá)諾新、司他夫定、扎西他濱、拉米夫定、森薩夫定(censavudine)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、氨多索韋、依夫他濱(elvucitabine)、阿洛夫定、phosphazid、福齊夫定替酯、阿普瑞西他濱、氨多索韋、kp-1461、福齊夫定替酯、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、阿德福韋、阿德福韋酯、福斯替那韋(festinavir)；

(5)hiv整合酶抑制劑，其選自由以下組成的組：姜黃素、姜黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎寧酸、3,5-二咖啡?？鼘幩嵫苌?、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷替格韋、埃替拉韋、度魯特韋和卡托他韋(cabotegravir)；

(6)hiv非催化位點(diǎn)或變構(gòu)整合酶抑制劑(ncini)，其選自由cx-05168、cx-05045和cx-14442組成的組；

(7)hivgp41抑制劑，其選自由恩夫韋肽、西夫韋肽和艾博衛(wèi)泰組成的組；

(8)hiv進(jìn)入抑制劑，其選自cenicriviroc；

(9)hivgp120抑制劑，其選自radha-108(receptol)和bms-663068；

(10)ccr5抑制劑，其選自aplaviroc、vicriviroc、馬拉韋羅、cenicriviroc、pro-140、adaptavir(rap-101)、tbr-220(tak-220)和vmip(haimipu)；

(11)cd4附著抑制劑，其選自伊曲珠單抗；

(12)cxcr4抑制劑，其選自由普樂沙福、alt-1188、vmip和haimipu組成的組；

(13)藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑，其選自由可比司他和利托那韋組成的組；

(14)基于免疫的療法，其選自由以下組成的組：真皮病毒、白細(xì)胞介素-7、lexgenleucel-t(vrx-496)、氯喹寧(羥氯喹)、阿地白介素介素(aldesleukin、il-2)、α干擾素、α-2b干擾素、α-n3干擾素、聚乙二醇化α干擾素、γ干擾素、羥基脲、霉酚酸酯(mpa)及霉酚酸酯的酯衍生物(mmf)、wf-10、利巴韋林、il-2、il-2xl、il-12、聚合物聚乙烯亞胺(pei)、gepon、vgv-1、mor-22、bms-936559、toll樣受體調(diào)節(jié)劑(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13)、雷達(dá)莫霉素(rintatolimod)和ir-103；

(15)hiv疫苗，其選自由以下組成的組：肽疫苗、重組亞單位蛋白疫苗、活載體疫苗、dna疫苗、病毒樣顆粒疫苗(假病毒顆粒疫苗)、cd4衍生肽疫苗、疫苗組合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、pep-6409、vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、多重dna重組腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、vrc-hivmab060-00-ab、avx-101、tatoyi疫苗、avx-201、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、多-iclc佐劑疫苗、tatimmune、gtu-多hiv(fit-06)、ags-004、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、vichrepol、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、thv-01、tuti-16、vgx-3300、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、tl-01、sav-001、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr和dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)；

(16)hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白(例如fab衍生物)，包括bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的那些，其選自由以下組成的組：巴維昔單抗、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、3-bnc-117、kd-247、pgt145、pgt121、mdx010(伊匹單抗)、vrc01、a32、7b2、10e8和vrc07；

(17)潛在逆轉(zhuǎn)劑，其選自由以下組成的組：組蛋白脫乙酰酶抑制劑，如羅米地辛、伏立諾他、帕比司他；蛋白酶體抑制劑，如萬珂；蛋白激酶c(pkc)激活劑，如indolactam、prostratin、ingenolb和dag-內(nèi)酯、離子霉素、gsk-343、pma、saha、brd4抑制劑、il-15、jq1、disulfram和兩性霉素b；

(18)hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑，其選自偶氮二酰胺；

(19)hiv成熟抑制劑，其選自bms-955176和gsk-2838232；

(20)pi3k抑制劑，其選自由以下組成的組：伊曲利唑(idelalisib)、azd-8186、布帕利唑(buparlisib)、clr-457、吡曲奈布(pictilisib)、來那替尼、rigosertib、rigosertib鈉、en-3342、tgr-1202、alpelisib、duvelisib、ucb-5857、taselisib、xl-765、gedatolisib、vs-5584、copanlisib、cai乳清酸、哌立福辛、rg-7666、gsk-2636771、ds-7423、panulisib、gsk-2269557、gsk-2126458、cudc-907、pqr-309、incb-040093、pilaralisib、bay-1082439、甲磺酸普非替尼(puquitinibmesylate)、sar-245409、amg-319、rp-6530、zstk-474、mln-1117、sf-1126、rv-1729、sonolisib、ly-3023414、sar-260301和clr-1401；

(21)wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us20140221380(japantobacco)、us20140221378(japantobacco)、wo2013/006792(pharmaresources)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/091096a1(boehringeringelheim)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)andwo2012/003498(gileadsciences)中公開的化合物；和

(22)治療hiv的其它藥物，其選自由以下組成的組：tr-452、mk-8591、rep9、cyt-107、阿拉泊韋、nov-205、ind-02、metenkefalin、pgn-007、乙酰嗎喃、gamimune、scy-635、prolastin、1,5-二咖啡?？鼘幩帷it-225、rpi-mn、vssp、hvviral、imo-3100、sb-728-t、rpi-mn、vir-576、hgtv-43、mk-1376、rhiv7-shl-tar-ccr5rz、mazf基因治療劑、blockaide和pa-1050040(pa-040)。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種附加治療劑組合。在其它實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與三種附加治療劑組合。在另外的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與四種附加治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑可以是選自同一類治療劑的不同治療劑，和/或它們可以是選自不同類的治療劑。在一個具體實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑組合。在另一個具體實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv蛋白酶抑制化合物組合。在另一個實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑和hiv蛋白酶抑制化合物組合。在另外的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑和藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在另一個實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑組合。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合，所述附加治療劑選自：雷特格韋；(富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱；tdf+ftc)；馬拉韋羅；恩夫韋肽；(硫酸阿巴卡韋+拉米夫定；abc+3tc)；(硫酸阿巴卡韋+齊多夫定+拉米夫定；abc+azt+3tc)；阿德福韋；阿德福韋酯；(埃替拉韋+可比司他+富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；(利匹韋林+富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)；可比司他；(依法韋侖+富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱)；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；度魯特韋；埃替拉韋；(洛匹那韋+利托那韋)；利托那韋；恩曲他濱；硫酸阿扎那韋+利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；prolastin；福沙那韋；福沙那韋鈣；依法韋侖；(齊多夫定+拉米夫定；azt+3tc)；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達(dá)諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋+拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地白介素；扎西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；radha-108(receptol)；hlviral；拉米夫定+富馬酸替諾福韋酯；依法韋侖+拉米夫定+富馬酸替諾福韋酯；phosphazid；拉米夫定+奈韋拉平+齊多夫定；阿巴卡韋；硫酸阿巴卡韋；替諾福韋；替諾福韋酯；富馬酸替諾福韋酯；替諾福韋艾拉酚胺和半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與替諾福韋、替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合組合。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第一附加治療劑和第二附加治療劑組合，第一附加治療劑選自由以下組成的組：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；第二附加治療劑選自由恩曲他濱和拉米夫定組成的組。

在一個具體實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第一附加治療劑和第二附加治療劑組合，第一附加治療劑選自由以下組成的組：替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；其中第二附加治療劑是恩曲他濱。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。本文公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以任何劑量的化合物(例如，10-500mg化合物)與本文公開的試劑組合如同劑量的每個組合被具體單獨(dú)地列出。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-250mg、200-300mg、200-350mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg、300-400mg或250-400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與300mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯和200mg恩曲他濱組合。本文公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以任何劑量的化合物(例如，10-500mg化合物)與本文公開的試劑組合如同劑量的每個組合被具體單獨(dú)地列出。

在某些實(shí)施方案中，當(dāng)本文公開的化合物與如上所述的一種或多種附加治療劑組合時，組合物的組分以同時或順序的方案施用。當(dāng)順序施用時，組合可以分兩次或更多次施用。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑以同時施用至患者的單一劑型組合，例如作為口服施用的固體劑型。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑一起施用。本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑的共施用通常是指同時或順序施用本文公開的化合物和一種或多種附加治療劑，使得治療有效量的本文公開的化合物和一種或多種附加治療劑治都存在于患者體內(nèi)。

共施用包括在施用一種或多種附加治療劑的單位劑量之前或之后施用本文公開的化合物的單位劑量，例如在施用一種或多種附加治療劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)施用本文公開的化合物。例如，在一些實(shí)施方案中，首先施用本文公開的化合物的單位劑量，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用一種或多種附加治療劑的單位劑量。或者，在其它實(shí)施方案中，首先施用一種或多種附加治療劑的單位劑量，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用本文公開的化合物的單位劑量。在一些實(shí)施方案中，首先施用本文公開的化合物的單位劑量，之后經(jīng)過一段時間(例如1-12小時)后，施用一種或多種附加治療劑的單位劑量。在其它實(shí)施方案中，首先施用一種或多種附加治療劑的單位劑量，之后經(jīng)過一段時間(例如1-12小時)后，施用本文公開的化合物的單位劑量。

在某些實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防患有或有感染風(fēng)險的人的hiv感染的方法，其包括向人施用治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑的組合。在一個實(shí)施方案中，提供了用于治療患有或有感染風(fēng)險的人的hiv感染的方法，其包括向人施用治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑的組合。

在一個實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，其包含本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合。

在某些實(shí)施方案中，本公開提供了治療hiv感染的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的一種或多種適合于治療hiv感染的附加治療劑的組合。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種附加治療劑組合。在其它實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與三種附加治療劑組合。在另外的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與四種附加治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑可以是選自同一類治療劑的不同治療劑，和/或它們可以是選自不同類的治療劑。

hiv聯(lián)合治療的施用

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑一起施用。本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑的共同施用通常是指同時或順序施用本文公開的化合物和一種或多種附加治療劑，使得治療有效量的本文公開的化合物和一種或多種附加治療劑都存在于患者體內(nèi)。當(dāng)順序施用時，組合可以分兩次或更多次施用。

共施用包括在施用一種或多種附加治療劑的單位劑量之前或之后施用本文公開的化合物的單位劑量。例如，本文公開的化合物可以在施用一種或多種附加治療劑的數(shù)秒、數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中，首先施用本文公開的化合物的單位劑量，然后在幾秒或幾分鐘內(nèi)施用一種或多種附加治療劑的單位劑量?；蛘撸紫仁┯靡环N或多種附加治療劑的單位劑量，隨后在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)施用本文公開的化合物的單位劑量。在其它實(shí)施方案中，首先施用本文公開的化合物的單位劑量，之后經(jīng)過一段時間(例如1-12小時)后，施用一種或多種附加治療劑的單位劑量。在其它實(shí)施方案中，首先施用一種或多種附加治療劑的單位劑量，之后經(jīng)過一段時間(例如1-12小時)后，施用本文公開的化合物的單位劑量。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物與一種或多種附加治療劑以同時施用至患者的單一劑型組合，例如作為口服施用的固體劑型。

在某些實(shí)施方案中，將式(i)的化合物配制成片劑，其可任選地含有一種或多種用于治療hiv的其它化合物。在某些實(shí)施方案中，片劑可以含有用于治療hiv的另一種活性成分，例如hiv蛋白酶抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv整合酶抑制劑、hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑、藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑以及它們的組合。

在某些實(shí)施方案中，這樣的片劑適合于每天一次給藥。

hiv聯(lián)合療法

在上述實(shí)施方案中，附加治療劑可以是抗hiv劑。例如，在一些實(shí)施方案中，附加治療劑選自由以下組成的組：hiv的組合藥物；用于治療hiv的其它藥物；hiv蛋白酶抑制劑；hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑；hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑；hiv整合酶抑制劑；hiv非催化位點(diǎn)(或變構(gòu))整合酶抑制劑；hiv進(jìn)入抑制劑；hiv成熟抑制劑；潛在逆轉(zhuǎn)劑；靶向hiv衣殼的化合物；基于免疫的療法；磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑；hiv抗體；雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白；hivp17基質(zhì)蛋白抑制劑；il-13拮抗劑；肽基-脯氨酰順反異構(gòu)酶a調(diào)節(jié)劑；蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑；補(bǔ)體c5a受體拮抗劑；dna甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；hivvif基因調(diào)節(jié)劑；vif二聚拮抗劑；hiv-1病毒感染因子抑制劑；tat蛋白抑制劑；hiv-1nef調(diào)節(jié)劑；hck酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑；混合譜系激酶-3(mlk-3)抑制劑；hiv-1剪接抑制劑；rev蛋白抑制劑；整合素拮抗劑；核蛋白抑制劑；剪接因子調(diào)節(jié)劑；含有comm結(jié)構(gòu)域的蛋白1調(diào)節(jié)劑；hiv核糖核酸酶h抑制劑；逆周期素調(diào)節(jié)劑；cdk-9抑制劑；樹突狀icam-3抓取非整合素1抑制劑；hivgag蛋白抑制劑；hivpol蛋白抑制劑；補(bǔ)體因子h調(diào)節(jié)劑；泛素連接酶抑制劑；脫氧胞苷激酶抑制劑；周期素依賴性蛋白激酶抑制劑；前蛋白轉(zhuǎn)化酶pc9刺激劑；atp依賴性rna解旋酶ddx3x抑制劑；逆轉(zhuǎn)錄酶引發(fā)復(fù)合抑制劑；g6pd和nadh-氧化酶抑制劑；藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑；hiv基因治療劑；hiv疫苗；以及它們的組合。

hiv聯(lián)合藥物

聯(lián)合藥物的實(shí)例包括：(依法韋侖、富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱)；(利匹韋林、富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱)；(埃替拉韋、可比司他、富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱)；(富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱；tdf+ftc)；地瑞那韋、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺鹽、恩曲他濱和可比司他；依法韋侖、拉米夫定和富馬酸替諾福韋酯；拉米夫定和富馬酸替諾福韋酯；替諾福韋和拉米夫定；替諾福韋艾拉酰胺和恩曲他濱；替諾福韋艾拉酰胺、恩曲他濱和利匹韋林；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺和恩曲他濱；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱和利匹韋林；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、可比司他和埃替拉韋；(齊多夫定和拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；abc+3tc)；(洛匹那韋和利托那韋)；(度魯特韋、阿巴卡韋和拉米夫定)；(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定和拉米夫定；abc+azt+3tc)；阿扎那韋和可比司他；硫酸阿扎那韋和可比司他；硫酸阿扎那韋和利托那韋；地瑞那韋和可比司他；度魯特韋和利匹韋林；度魯特韋和鹽酸利匹韋林；度魯特韋、硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平和齊多夫定；雷特格韋和拉米夫定；多拉維林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋酯；多拉維林、拉米夫定和替諾福韋酯；洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定和拉米夫定；vacc-4x和羅米地辛；以及aph-0812。

其它hiv藥物

用于治療hiv的其它藥物的實(shí)例包括乙酰嗎喃、阿拉泊韋、banlec、去鐵酮、gamimune、metenkefalin、納曲酮、prolastin、rep9、rpi-mn、vssp、h1viral、sb-728-t、1,5-二咖啡?？鼘幩帷hiv7-shl-tar-ccr5rz、aav-ecd4-ig基因治療劑、mazf基因治療劑、blockaide、abx-464、ag-1105、bit-225、cyt-107、hgtv-43、hs-10234、imo-3100、ind-02、mk-1376、mk-8507、mk-8591、nov-205、pa-1050040(pa-040)、pgc-007、scy-635、tr-452、tev-90110、tev-90112、tev-90111、tev-90113、rn-18、immuglo和vir-576。

hiv蛋白酶抑制劑

hiv蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括安普那韋、阿扎那韋、布那他韋(brecanavir)、地瑞那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、茚地那韋、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、甲磺酸沙奎那韋、替拉那韋、dg-17、tmb-657(ppl-100)、t-169和tmc-310911。

hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷或非核苷酸抑制劑的實(shí)例包括達(dá)匹維林(dapivirine)、地拉韋啶、甲磺酸地拉韋啶、多瑞韋啶(doravirine)、依法韋侖、依曲維林、香菇多糖、奈韋拉平、利替韋林、aic-292、km-023和vm-1500。

hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑的實(shí)例包括阿德福韋、阿德福韋酯、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯、和videx(地達(dá)諾新、ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定、阿普瑞西他濱、森薩夫定、地達(dá)諾新、厄伐他濱(elvucitabine)、festalavir、fosalvudinetidoxil、福齊夫定替酯、拉米夫定、phosphazid、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定和kp-1461。

hiv整合酶抑制劑

hiv整合酶抑制劑的實(shí)例包括埃替拉韋、姜黃素、姜黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡?？鼘幩?、3,5-二咖啡?？鼘幩嵫苌?、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韋、度魯特韋、jtk-351和卡托他韋(cabotegravir)。

hiv非催化位點(diǎn)或變構(gòu)整合酶抑制劑(ncini)的實(shí)例包括cx-05045、cx-05168、t-169和cx-14442。

hiv進(jìn)入抑制劑

hiv進(jìn)入(融合)抑制劑的實(shí)例包括cenicriviroc、ccr5抑制劑、gp41抑制劑、cd4附著抑制劑、gp120抑制劑和cxcr4抑制劑。

ccr5抑制劑的實(shí)例包括aplaviroc、vicriviroc、馬拉韋羅、cenicriviroc、pro-140、adaptavir(rap-101)、尼非韋羅(td-0232)、td-0680和vmip(haimipu)。

gp41抑制劑的實(shí)例包括艾博衛(wèi)泰、恩夫韋肽和西夫韋肽。

cd4附著抑制劑的實(shí)例包括伊曲珠單抗(ibalizumab)。

gp120抑制劑的實(shí)例包括radha-108(receptol)和bms-663068。

cxcr4抑制劑的實(shí)例包括普樂沙福和vmip(haimipu)。

hiv成熟抑制劑

hiv成熟抑制劑的實(shí)例包括bms-955176和gsk-2838232。

潛在反轉(zhuǎn)劑

潛在逆轉(zhuǎn)劑的實(shí)例包括組蛋白脫乙酰酶(hdac)抑制劑、蛋白酶體抑制劑例如絲氨酸蛋白酶、蛋白激酶c(pkc)激活劑、bet-溴結(jié)構(gòu)域4(brd4)抑制劑、離子霉素、pma、saha(辛伐他啶羥肟酸(suberanilohydroxamicacid)或辛二酰、苯胺和異羥肟酸)、il-15、jq1、disulfram、兩性霉素b和gsk-343。

hdac抑制劑的實(shí)例包括羅米地辛、伏立諾他和帕比司他。

pkc激活劑的實(shí)例包括indolactam、prostratin、ingenolb和dag-內(nèi)酯。

衣殼抑制劑

衣殼抑制劑的實(shí)例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、hiv核衣殼p7(ncp7)抑制劑如偶氮二酰胺和hivp24衣殼蛋白抑制劑。

基于免疫的治療劑

基于免疫的治療劑的實(shí)例包括：toll樣受體調(diào)節(jié)劑如tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12和tlr13；程序性細(xì)胞死亡蛋白1(pd-1)調(diào)節(jié)劑；程序性死亡配體1(pd-l1)調(diào)節(jié)劑；il-15激動劑；dermavir；白細(xì)胞介素7；氯喹寧(羥氯喹)；阿地白介素(aldesleukin；il-2)；α干擾素；α-2b干擾素；α-n3干擾素；聚乙二醇化α干擾素；γ干擾素；羥基脲；霉酚酸酯(mpa)及霉酚酸酯的酯衍生物(mmf)；利巴韋林；聚合物聚乙烯亞胺(pei)；gepon；雷達(dá)莫霉素；il-12；wf-10；vgv-1；mor-22；gs-9620；bms-936559；和ir-103。

磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制劑

pi3k抑制劑的實(shí)例包括伊曲利唑、alpelisib、布帕利唑、cai乳清酸、copanlisib、duvelisib、gedatolisib、來那替尼、panulisib、哌立福辛、吡曲奈布(pictilisib)、pilaralisib、甲磺酸普非替尼、rigosertib、rigosertib鈉、sonolisib、taselisib、amg-319、azd-8186、bay-1082439、clr-1401、clr-457、cudc-907、ds-7423、en-3342、gsk-2126458、gsk-2269577、gsk-2636771、incb-040093、ly-3023414、mln-1117、pqr-309、rg-7666、rp-6530、rv-1729、sar-245409、sar-260301、sf-1126、tgr-1202、ucb-5857、vs-5584、xl-765和zstk-474。

hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白

hiv抗體、雙特異性抗體和“抗體樣”治療蛋白質(zhì)的實(shí)例包括fab衍生物、bms-936559、tmb-360和靶向hivgp120或gp41的那些。

靶向hivgp120或gp41的那些的實(shí)例包括巴維昔單抗、ub-421、c2f5、c2g12、c4e10、c2f5+c2g12+c4e10、3-bnc-117、pgt145、pgt121、mdx010(伊匹單抗)、vrc01、a32、7b2、10e8、vrc-07-523、mgd-014和vrc07。

藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑

藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑的實(shí)例包括可比司他和利托那韋。

附加治療劑

附加治療劑的實(shí)例包括wo2004/096286(gileadsciences)、wo2006/015261(gileadsciences)、wo2006/110157(gileadsciences)、wo2012/003497(gileadsciences)、wo2012/003498(gileadsciences)、wo2012/145728(gileadsciences)、wo2013/006738(gileadsciences)、wo2013/159064(gileadsciences)、wo2014/100323(gileadsciences)、us2013/0165489(universityofpennsylvania)、us2014/0221378(japantobacco)、us2014/0221380(japantobacco)、wo2009/062285(boehringeringelheim)、wo2010/130034(boehringeringelheim)、wo2013/006792(pharmaresources)、us20140221356(gileadsciences)、wo2013/091096(boehringeringelheim)和us20100143301(gileadsciences)中公開的化合物。

hiv疫苗

hiv疫苗的實(shí)例包括肽疫苗、重組亞單位蛋白疫苗、活載體疫苗、dna疫苗、cd4衍生肽疫苗、疫苗組合、rgp120(aidsvax)、alvachiv(vcp1521)/aidsvaxb/e(gp120)(rv144)、單體gp120hiv-1亞型c疫苗、remune、itv-1、contrevir、ad5-enva-48、dcvax-001(cdx-2401)、vacc-4x、vacc-c5、vac-3s、多重dna組腺病毒-5(rad5)、pennvax-g、pennvax-gp、vrc-hivmab060-00-ab、hiv-trimix-mrna疫苗、hiv-lamp-vax、ad35、ad35-grin、nacgm3/vsspisa-51、多-iclc佐劑疫苗、tatimmune、gtu-多hiv(fit-06)、gp140[δ]v2.tv1+mf-59、rvsvinhiv-1gag疫苗、sev-gag疫苗、at-20、dnk-4、ad35-grin/env、tbc-m4、hivax、hivax-2、nyvac-hiv-pt1、nyvac-hiv-pt4、dna-hiv-pt123、raav1-pg9dp、govx-b11、govx-b21、tvi-hiv-1、ad-4(ad4-envcladec+ad4-mgag)、en41-ugr7c、en41-fpa2、prevaxtat、ae-h、mym-v101、combihivvac、advax、mym-v201、mva-cmdr、dna-ad5gag/pol/nef/nev(hvtn505)、mvatg-17401、etv-01、cdx-1401、rcad26.mos1.hiv-env、ad26.mod.hiv疫苗、ags-004、avx-101、avx-201、pep-6409、sav-001、thv-01、tl-01、tuti-16、vgx-3300、ihv-001和病毒樣顆粒疫苗如假病毒顆粒疫苗。

hiv聯(lián)合治療

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種附加治療劑組合，所述附加治療劑選自(依法韋侖、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱)；(利匹韋林、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱)；(埃替拉韋、可比司他、富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱)；(富馬酸替諾福韋酯和恩曲他濱；tdf+ftc)；阿德福韋；阿德福韋酯；可比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋酯；富馬酸替諾福韋酯；替諾福韋艾拉酚胺；半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；(度魯特韋、阿巴卡韋和拉米夫定)；度魯特韋、硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；拉替拉韋；拉替米韋和拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；(洛匹那韋和利托那韋)；(齊多夫定和拉米夫定；azt+3tc)；(硫酸阿巴卡韋和拉米夫定；abc+3tc)；(硫酸阿巴卡韋、齊多夫定和拉米夫定；abc+azt+3tc)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿扎那韋和可比司他；阿扎那韋和可比司他；地瑞那韋和可比司他；阿扎那韋；硫酸阿扎那韋；度魯特韋；埃替拉韋；利托那韋；硫酸阿扎那韋和利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；prolastin；福沙那韋；福沙那韋鈣；依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達(dá)諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；替諾福韋和拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；甲磺酸沙奎那韋；阿地白介素；扎西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋啶；甲磺酸地拉韋啶；radha-108(receptol)；hlviral；拉米夫定和富馬酸替諾福韋酯；依法韋侖、拉米夫定和富馬酸替諾福韋酯；phosphazid；拉米夫定、奈韋拉平和齊多夫定；阿巴卡韋；和硫酸阿巴卡韋。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑組合。在另一個具體實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑和hiv蛋白酶抑制化合物組合。在另外的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑、hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑和藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷抑制劑、整合酶抑制劑和藥代動力學(xué)增強(qiáng)劑組合。在另一個實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與兩種hiv逆轉(zhuǎn)錄酶的核苷或核苷酸抑制劑組合。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺或半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺組合。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第一附加治療劑和第二附加治療劑組合，第一附加治療劑選自由以下組成的組：硫酸阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；第二附加治療劑選自由恩曲他濱和拉米夫定組成的組。

在一個具體的實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第一附加治療劑和第二附加治療劑組合，第一附加治療劑選自由以下組成的組：替諾福韋、替諾福韋酯、富馬酸替諾福韋酯、替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺；其中第二附加治療劑是恩曲他濱。

本文公開的化合物(例如，式(i)的任何化合物)可以任何劑量的式(i)的化合物(例如，50-1000mg的化合物)與一種或多種附加治療劑組合。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-10mg、5-15mg、5-20mg、5-25mg、25-30mg、20-30mg、15-30mg或10-30mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與10mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與25mg富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺和200mg恩曲他濱組合。本文公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以任何劑量的化合物(例如，10-500mg化合物)與本文公開的試劑組合如同劑量的每個組合被具體單獨(dú)地列出。

在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與200-250mg、200-300mg、200-350mg、250-350mg、250-400mg、350-400mg、300-400mg或250-400mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯和200mg恩曲他濱組合。在某些實(shí)施方案中，本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與300mg富馬酸替諾福韋酯、半富馬酸替諾福韋酯或替諾福韋酯和200mg恩曲他濱組合。本文公開的化合物(例如，式(i)的化合物)可以任何劑量的化合物(例如，10-500mg化合物)與本文公開的試劑組合如同劑量的每個組合被具體地單獨(dú)地列出。

在一個實(shí)施方案中，提供試劑盒，其包含本文公開的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種(例如，一種、兩種、三種、一種或兩種，或一種至三種)附加治療劑的組合。

試劑盒和制品

本公開涉及包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的試劑盒。該試劑盒還可包含使用說明書，例如用于抑制hiv逆轉(zhuǎn)錄酶(例如用于治療hiv感染或aids)或用作研究工具。使用說明書通常是書寫的說明，盡管包含說明的電子存儲介質(zhì)(例如，磁盤或光盤)也是可接受的。

本公開還涉及包含一個或多個容器的藥物試劑盒，該容器包含式(i)的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?？蛇x地，與這種容器相關(guān)聯(lián)的可以是由管理制造、使用或銷售藥物的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的形式的通知，該通知反映了藥物獲得管理人類施用的制造、使用或銷售的機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。每個組分(如果有多個組分)可以包裝在單獨(dú)的容器中，或者一些組分可以合并在一個允許交叉反應(yīng)性和保質(zhì)期的容器中。試劑盒可以是單位劑量形式、批量包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。試劑盒還可以包括多個單位劑量的化合物和使用說明書，并且以足以在藥房(例如，醫(yī)院藥房和配藥房)中儲存和使用的數(shù)量包裝。

還公開了用于本文所述方法的合適包裝的的制品，其包含單位劑量的式(i)的任何化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。合適的包裝是本領(lǐng)域已知的，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、軟包裝等?？蓪χ破愤M(jìn)一步滅菌和/或密封。

本公開還涉及可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法和中間體。

提供用于合成所公開的化合物的常規(guī)已知化學(xué)合成方案和條件的許多通用參考文獻(xiàn)是可獲得的(參見例如smith，march'sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure，第7版，wiley-interscience，2013)。angew.chem.int.ed.2014,53,2-21，其全部內(nèi)容通過引用并入本文，提供了也可用于合成方案中的硫(vi)氟化物交換的綜述。

本文所述的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法純化，包括色譜法，例如高效液相色譜(hplc)、制備薄層色譜、快速柱色譜和離子交換層析?？梢允褂萌魏魏线m的固定相，包括正相和反相以及離子樹脂。最通常地，通過硅膠和/或氧化鋁色譜法純化所公開的化合物。參見例如introductiontomodernliquidchromatography,第2版,ed.l.r.snyderandj.j.kirkland,johnwileyandsons,1979和thinlayerchromatography,e.stahl(ed.),springer-verlag,newyork,1969。

在制備本發(fā)明化合物的任何方法期間，保護(hù)任何相關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)是必要和/或期望的。這可以通過標(biāo)準(zhǔn)工作中所述的常規(guī)保護(hù)基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)，例如twgreene和pgmwuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，第4版，wiley，newyork2006?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法在方便的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。

現(xiàn)在通過參考用于本文的它們的一般制備的示例性的合成方案和后面的具體實(shí)施例來描述用于實(shí)施方案的方法中的示例性化學(xué)實(shí)體。技術(shù)人員將認(rèn)識到，為了獲得本文的各種化合物，可以適當(dāng)?shù)剡x擇起始材料，使得最終期望的取代基將通過適當(dāng)?shù)挠谢驔]有保護(hù)的反應(yīng)方案攜帶以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。或者，使用可通過反應(yīng)方案攜帶并被期望的取代基合適的取代的基團(tuán)代替最終期望的取代基是必要和理想的。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，以下方案中所示的轉(zhuǎn)換可以以與特定側(cè)基的官能性兼容的任何順序來執(zhí)行。一般方案中描述的每個反應(yīng)優(yōu)選在約0℃至所用有機(jī)溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行。除非另有說明，變量如上文參考式(i)所定義。

本公開的化合物的代表性合成在下面的方案和隨后的具體實(shí)施例中進(jìn)行了描述。

方案1顯示了實(shí)施方案的化合物的代表性合成。該方法與很多種官能團(tuán)兼容。

方案1

對于方案1的化合物和中間體(例如化合物1-a、1-b、1-c、1-d、1-e、1-f和式1)，x、y、a、r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶和n的值如本文對于式1所公開的。rⁱ、rⁱⁱ和rⁱⁱⁱ如下所述。起始原料可以從商業(yè)來源或通過公認(rèn)的合成步驟獲得。

在方案1中，式1-a的化合物通過在合適的條件下與三苯基膦反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式1-b的化合物，其中，在某些實(shí)施方案中，rⁱ為鹵素或-o-c1-6烷基且rⁱⁱ為c1-6烷基。

在合適的條件下，使式1-b的化合物與異氰酸酯反應(yīng)，例如室溫下在合適的溶劑如thf中。然后將反應(yīng)在氨的存在下加熱至回流，得到式1-c的化合物。

當(dāng)rⁱ是-o-c1-6烷基時，式1-c的化合物通過鹵化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式1-d的化合物。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)rⁱ是鹵素時，不需要該基團(tuán)的這種轉(zhuǎn)化。合適的鹵化條件包括與鹵化劑如三氯氧磷反應(yīng)。

式1-d的化合物可以在合適的反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化為式1-e的化合物，其根據(jù)r²的特性而變化。例如，當(dāng)r²為-nh2時，式1-d的化合物與氨在合適條件下的反應(yīng)得到式1-e的化合物。

式1-e的化合物可與中間體偶聯(lián)以形成式1的化合物。在一些實(shí)施方案中，式1-e的化合物與式1-f的硼酸(每個rⁱⁱⁱ為h)或硼酸酯(每個rⁱⁱⁱ為c1-6烷基或一起形成環(huán)狀硼酸酯)。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)在合適的堿(例如磷酸三鉀)和合適的鈀基試劑(例如1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀)的存在下進(jìn)行。

上述化合物和中間體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離。此外，應(yīng)理解，式1-a、1-b、1-c、1-d、1-e和1-f的化合物的每一個可以通過不改變本申請的公開內(nèi)容的替代途徑或方法來制備。例如，其中r¹為鹵素的式1-a的化合物可根據(jù)方案2制備。

方案2

在方案2中，將式2-a的化合物在合適的條件下鹵化以形成式1-a的化合物，其中r¹為鹵素。在某些實(shí)施方案中，將式2-a的化合物溶解于的合適溶劑(例如乙酸水溶液)中與溴(br2)反應(yīng)，得到式1-a的化合物。

此外，式1-f的化合物(方案1)可以根據(jù)方案3制備。

方案3

在方案3中，將式3-a的化合物轉(zhuǎn)化為式3-b的化合物。在某些實(shí)施方案中，hal為br。在某些實(shí)施方案中，3-a在合適的條件下與丙烯腈偶聯(lián)。在某些實(shí)施方案中，在合適的堿(例如三乙胺)存在下，在鈀試劑(例如乙酸鈀(ii))和膦試劑(例如三(鄰甲苯基)膦)的存在下進(jìn)行偶聯(lián)。式3-b的化合物可以進(jìn)一步與合適的硼烷基試劑反應(yīng)以形成式1-f的化合物。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)在合適的鈀試劑(例如乙酸鈀(ii))、合適的堿(例如碳酸鉀)和合適的膦試劑(例如二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦)的存在下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，硼烷基試劑是硼烷酯(例如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(lián)-(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷))。

在某些情況下，上述方法還涉及形成本公開的化合物的鹽的步驟。實(shí)施例涉及本文所述的其它方法；以及通過本文所述的任何方法制備的產(chǎn)品。

除非另有說明，本公開的方法和技術(shù)通常根據(jù)本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法進(jìn)行，并且如本說明書中引用和討論的各種一般和更具體的參考文獻(xiàn)所述。參見例如loudon,organicchemistry,第5版,newyork:oxforduniversitypress,2009；smith,march'sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,第7版,wiley-interscience,2013。

縮寫和首字母縮寫列表

縮寫-含義

ac-乙?；?/p>

b2pin2-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(lián)-(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)

bs-寬的單峰

℃-攝氏度

d-雙峰

dcm-二氯甲烷

dd-雙重雙峰

dipea-n,n-二異丙基乙胺

dmf-n,n-二甲基甲酰胺

dmso-二甲基亞砜

dppf-1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵

dtbpf-1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵

ec50-半數(shù)最大有效濃度

equiv/eq-當(dāng)量

et-乙基

etoh-乙醇

g-克

hplc-高效液相色譜

hrs/h-小時

hz-赫茲

j-耦合常數(shù)

lcms-液相色譜-質(zhì)譜

m-摩爾

m-多重峰

m/z-質(zhì)荷比

m+-質(zhì)量峰

me-甲基

mg-毫克

mhz-兆赫茲

min-分

ml-毫升

mm-毫摩爾

mm-毫米

mmol-毫摩爾

mol-摩爾

ms-質(zhì)譜

mw-微波

nm-納摩爾

nmp-n-甲基-2-吡咯烷酮

nmr-核磁共振

p(otol)3-三(鄰甲苯基)膦

q-四重峰

quant-量化

rf-保留因子

rt/rt/r.t.-室溫

s-單峰

sat.–飽和的

sphos-二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦

t-三重峰

tfa-三氟乙酸

tms-三甲基甲硅烷基

tr/tr-保留時間

uv-紫外線

wt.-體重

δ-化學(xué)位移

μl-微升

μm-微摩爾的

μmol-微摩爾

以下實(shí)施例僅僅是說明性的，并不意圖以任何方式限制本公開。除非另有說明，在gilsonhplc系統(tǒng)上，使用21.2×250mm的10微米c18phenomenexgemini半制備柱和含0.1％三氟乙酸的乙腈/水流動相以20ml/min的流速進(jìn)行制備型hplc。

使用chembiodraw12.0軟件生成所有制備的化合物的化學(xué)名稱。

以下方法用于純化和表征以下實(shí)施例中描述的某些化合物。

lcms方法1-kinetex2.6μc18100a，50×3.00mm柱；含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.4min2-100％acn，1.4min-1.8min100％acn，1.8min-1.85min100-2％acn，1.85min-2min2％acn；流速1.8ml/min。

lcms方法2-kinetex2.6μc18100a，50×3.00mm柱；含0.1％甲酸的乙腈，含0.1％甲酸的水；梯度：0min-1.5min2-100％acn，1.5min-2.8min100％acn，2.8min-2.85min100％-2％acn，2.85min-3min2％acn；流速1.8ml/min。

lcms方法3-gemini5μ50×4.60mm5微米柱；含0.1％乙酸的乙腈，含0.1％乙酸的水；梯度：0min-3.5min5-100％acn；流速2ml/min。

lcms方法4-phenomenexgemini-nx3μ100×2mm3微米柱，含有0.1％甲酸的乙腈，含有0.1％甲酸的水；0min-7.0min0-100％acn，流速0.5ml/min。

實(shí)施例1

(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈化合物1

步驟1：3-氨基-2-甲氧基異煙酸甲酯(化合物1a)的合成

在0℃，向3-氨基-2-甲氧基異煙酸(5.0g，29.7mmol，arkpharm，inc.-ak-39940)在二氯甲烷(45ml)和甲醇(5ml)中的溶液中加入2.0m的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(44.6ml，89.2mmol)。加完后，用水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)物用硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，得到化合物1a。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29(d,j＝5.6hz,1h),7.11(d,j＝5.6hz,1h),6.45(bs,2h),3.89(s,3h),3.80(s,3h).lcms(m/z)183.0[m+h],tr＝1.21min(lcms方法1)。

步驟2：2-甲氧基-3-((三苯基亞正膦基)-氨基)異煙酸甲酯(化合物1b)的合成

在0℃下，用溴(2.25ml，43.9mmol)緩慢處理三苯基膦(11.52g，43.9mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液。將所得反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5分鐘，然后用三乙胺(12.2ml，87.8mmol)處理，然后立即加入化合物1a(4.00g，22.0mmol)。移除冷卻浴，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌3天。反應(yīng)用水淬滅。分離各層，有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮。使用9:1至1:1的異己烷/乙酸乙酯的梯度通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物1b。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73–7.46(m,15h),7.31(d,j＝5.2hz,1h),6.90(d,j＝5.2hz,1h),3.81(s,3h),3.14(s,3h).lcms(m/z)443.3[m+h],tr＝1.44min(lcms方法1)。

步驟3：4-((8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物1c)的合成

在室溫下向化合物1b(1500mg，3.39mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入4-異氰酸根芐腈(538mg，3.73mmol，sigma-aldrich)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時[lcms(m/z)326.9[m+h+水]，tr＝1.19min(lcms方法2)]。加入2m的氨的異丙醇(10ml，20mmol)溶液中，將反應(yīng)混合物加熱至回流18小時，然后減壓濃縮。使用20:1至1:1的異己烷/乙酸乙酯的梯度通過硅膠色譜純化殘余物，得到標(biāo)題化合物1c。lcms(m/z)294.1[m+h]，tr＝1.54min(lcms方法2)。

步驟4：4-((4,8-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物1d)的合成

將化合物1c(300mg，0.98mmol)溶解于三氯氧磷(5ml)中。將反應(yīng)物加熱至回流18小時。將反應(yīng)冷卻，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于1,4-二噁烷中并在減壓下濃縮，得到粗化合物1d。lcms(m/z)316.0[m+h]，tr＝2.09min(lcms方法2)。

步驟5：4-((4-氨基-8-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物1e)的合成

將粗化合物1d(323mg，1.02mmol)加入在密封的微波容器中的2m的氨的異丙醇(2.55ml，5.10mmol)溶液中。通過微波將反應(yīng)物加熱至150℃4小時。產(chǎn)物從溶液中沉淀出來并通過過濾收集。固體依次用水和冷乙醇洗滌，得到化合物1e。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.24(d,j＝8.7hz,1h),8.11(s,1h),7.70(d,j＝8.7hz,1h),7.22–6.95(m,4h).lcms(m/z)297.1[m+h],tr＝1.75min(lcms方法2)。

步驟6：(e)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(化合物1f)的合成

向2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2640mg，10mmol，oakwoodproducts，inc.-018507)在無水乙腈(25ml)的溶液中加入乙酸鈀(ii)(112mg，0.5mmol)、丙烯腈(531mg，10mmol)、三(鄰甲苯基)膦(131mg，0.5mmol)和三乙胺(4ml，30mmol)，然后將混合物用氬氣吹掃并在110℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，過濾墊用四氫呋喃(10ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯(50ml)重新溶解。將溶液用水(50ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(50ml)反萃。將合并的有機(jī)物用鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，得到粗殘余物。將其進(jìn)行硅膠色譜法(在異己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度)，得到粗產(chǎn)物，將其用己烷(10ml)在聲浴中處理10分鐘。產(chǎn)物從溶液中沉淀出來并通過過濾收集。固體用冷己烷洗滌，得到化合物1f。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝16.6hz,1h),7.12(s,2h),5.84(d,j＝16.6hz,1h),2.42(s,6h).lcms(m/z)無ms信號，tr＝2.78min(lcms方法3)。

步驟7：(e)-3-(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙烯腈(化合物1g)的合成

將化合物1f(391mg，1.66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-(1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷)(630mg，2.48mmol)、碳酸鉀(687mg，5mmol)、乙酸鈀(ii)(19mg，0.08mmol)和二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦(sphos，85mg，0.21mmol)在干燥n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物用氬氣吹掃，并在100℃下加熱1小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，過濾墊用四氫呋喃(10ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)，然后用乙酸乙酯(50ml)重新溶解。將溶液用水(50ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(50ml)反萃。將合并的有機(jī)物用鹽水(30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并減壓濃縮，得到粗殘余物，將其通過硅膠色譜法(在異己烷中的0-20％乙酸乙酯梯度)純化以得到化合物1g。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.28(d,j＝16.6hz,1h),7.00(s,2h),5.84(d,j＝16.6hz,1h),2.39(s,6h),1.37(s,12h).lcms(m/z)284.3[m+h],tr＝2.85min(lcms方法3)。

步驟8：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物1)

將化合物1e(150mg，0.54mmol)、化合物1g(229mg，0.81mmol)、磷酸三鉀(172mg，0.81mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(35mg，0.05mmol)溶解于二甲基甲酰胺：水混合物(80:20，5ml)中。將反應(yīng)混合物加熱至80℃2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。濾液在減壓下濃縮，然后通過反相色譜法(在水中的20-60％乙腈，0.1％三氟乙酸)純化，得到化合物1的tfa鹽。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),8.48(d,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝5.4hz,1h),7.76–7.69(m,3h),7.50(s,2h),7.34(d,j＝8.5hz,2h),6.54(d,j＝16.7hz,1h),1.89(s,6h).lcms(m/z)418.4[m+h],tr＝1.41min(lcms方法1)。

實(shí)施例2

(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈-化合物2

步驟1：4-氨基-5-溴煙酸(化合物2a)的合成

將4-氨基煙酸(2.5g，18mmol，sigma-aldrich)在乙酸(20ml)和水(20ml)中的混合物在70℃下加熱直到所有原料溶解。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至50℃，加入溴(3.5ml，68mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出沉淀并用少量冷水洗滌，得到標(biāo)題化合物2a。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.55(s,1h),8.94(s,1h).hrms:(esi+)c6h6o2n2br[m+h]計算值216.96072，實(shí)測值216.96071.lcms(m/z)216.9[m+h],tr＝1.32min(lcms方法4)。

步驟2：4-氨基-5-溴煙酸甲酯(化合物2b)的合成

將硫酸(2ml，37.5mmol)滴加到化合物2a(2.5g，11.5mmol)在甲醇(20ml)中的冰冷混合物中。然后，將反應(yīng)混合物加熱至回流48小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水萃取，有機(jī)層用氯化鈣干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜法(在異己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度)，得到標(biāo)題化合物2b。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,1h),8.43(s,1h),3.85(s,3h).hrms:(esi+)c7h8o2n2br[m+h]計算值230.97637，實(shí)測值230.97644.lcms(m/z)231.0[m+h],tr＝2.36min(lcms方法4)。

步驟3：5-溴-4-((三苯基亞正膦基)-氨基)煙酸甲酯(化合物2c)的合成

在0℃下用溴(0.45ml，8.7mmol)處理三苯基膦(2.28g，8.7mmol)5分鐘。然后加入三乙胺(2.42ml，17.4mmol)，之后加入化合物2b(1g，4.33mmol)。然后，移除冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取，有機(jī)層用氯化鈣干燥。將溶劑蒸發(fā)，并將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜(在異己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度)，得到標(biāo)題化合物2c。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝1.8hz,1h),8.40(s,1h),7.64–7.75(m,6h),7.49–7.58(m,3h),7.40–7.49(m,6h),3.21(s,3h).hrms:(esi+)c25h21o2n2brp[m+h]計算值491.05185，實(shí)測值491.05183.lcms(m/z)491.1[m+h],tr＝3.83min(lcms方法4)。

步驟4：4-((8-溴-4-氧代-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物2d)的合成

將化合物2c(200mg，1.02mmol)和4-異氰酸根芐腈(294mg，2.04mmol，sigma-aldrich)的混合物在室溫下攪拌2小時。然后，將氨鼓泡2分鐘，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時。濾出沉淀并用四氫呋喃洗滌，得到標(biāo)題化合物2d。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00(s,1h),8.86(s,1h),8.16(d,j＝8.8hz,2h),7.83(d,j＝8.8hz,2h).hrms:(esi+)c14h9on5br[m+h]計算值341.99850，實(shí)測值341.99837.lcms(m/z)342.0[m+h],tr＝3.63min(lcms方法4)。

步驟5：4-((8-溴-4-氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物2e)的合成

將化合物2d(200mg，0.59mmol)在三氯氧磷(5ml，53.5mmol)中的混合物加熱至回流6小時。然后將反應(yīng)混合物倒入冰中，將混合物攪拌2分鐘。濾出沉淀并用冷水洗滌，得到標(biāo)題化合物2e。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.28(s,1h),9.08(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,2h),7.87(d,j＝8.8hz,2h).hrms:(esi+)c14h8n5brcl[m+h]計算值359.96461，實(shí)測值359.96455.lcms(m/z)360.0[m+h],tr＝4.28min(lcms方法4)。

步驟6：4-((4-氨基-8-溴吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物2f)的合成

將氨的乙醇溶液(5ml飽和溶液)加入到化合物2e(150mg，0.42mmol)中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。將乙醇蒸發(fā)，并將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜(在氯仿中的0-10％甲醇梯度)得到標(biāo)題化合物2f。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.07(s,1h),9.27(s,1h),8.79(s,1h),8.28(d,j＝8.8hz,2h),7.73(d,j＝8.8hz,2h).hrms:(esi+)c14h10n6br[m+h]計算值341.01448，實(shí)測值341.01462.lcms(m/z)341.0[m+h],tr＝4.67min(lcms方法4)。

步驟7：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物2)的合成

將化合物2f(40mg，0.12mmol)、化合物1g(67mg，0.24mmol)、[1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(ii)(38mg，0.06mmol)、磷酸三鉀水合物(135mg，0.6mmol)在二甲基甲酰胺和水(85:15,5ml)中的溶液用氬氣吹掃，并在氬氣下在80℃下加熱2小時。蒸發(fā)溶劑，將粗混合物進(jìn)行硅膠色譜法(乙酸乙酯)。然后將產(chǎn)物通過反相色譜法(制備柱phenomenexgemini10uc18,250×21.2mm，10ml/min，梯度為25-100％乙腈的水溶液)純化，得到化合物2。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),9.39(s,1h),8.38(s,1h),7.79(d,j＝8.7hz,2h),7.72(d,j＝16.6hz,1h),7.51(s,2h),7.38(d,j＝8.7hz,2h),6.54(d,j＝16.6hz,1h),1.95(s,6h).hrms:(esi+)c25h20n7[m+h]計算值418.17747，實(shí)測值418.17734.lcms(m/z)418.2[m+h],tr＝4.61min(lcms方法4)。

實(shí)施例3

(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物3)

步驟1：4-((4-氨基-8-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物3a)的合成

在含有攪拌棒的一次性烘箱干燥的10ml微波管中裝入4-氨基-2,8-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，otavaltd.cat.3710589)和4-氨基芐腈(65mg，0.55mmol，sigma-aldrich)。將容器用隔膜密封并用氬氣吹掃。在室溫下通過注射器加入干燥的nmp，將容器抽真空并用氬氣回填。將反應(yīng)混合物在微波中在250℃下加熱0.5小時。將混合物冷卻至室溫，加入乙醚。濾出沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌兩次。粗殘余物用dcm萃取6次。將合并的有機(jī)萃取物一起蒸發(fā)，固體殘余物用乙醚在聲浴中處理。將產(chǎn)物過濾并在高真空下干燥過夜，得到為固體的標(biāo)題化合物3a。lcms(m/z)297.2[m+h]，tr＝2.35min(lcms方法3)。

步驟2：(e)-4-((4-氨基-8-(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)芐腈(化合物3)的合成

將化合物3a(53mg，0.18mmol)、化合物1g(202mg，0.71mmol)、磷酸三鉀(227mg，1.07mmol)和1,1'-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(23mg，0.04mmol)在氬氣下溶解于二甲基甲酰胺：水混合物(85:15，5ml)中。將反應(yīng)混合物加熱至90℃1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用水萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，通過反相色譜法(在水中的10-80％乙腈，0.1％三氟乙酸)純化粗產(chǎn)物，得到化合物3的tfa鹽。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.66(s,1h),8.62(d,j＝4.4hz,1h),7.78–7.70(m,3h),7.58(d,j＝4.4hz,1h),7.53(s,2h),7.34(d,j＝8.5hz,2h),6.56(d,j＝16.7hz,1h),1.95(s,6h).lcms(m/z)418.3[m+h],tr＝2.61min(lcms方法3)。

生物實(shí)施例

實(shí)施例a

抗hiv-1rt(逆轉(zhuǎn)錄酶)的高通量篩選

以小型化、高通量細(xì)胞病變效應(yīng)測定法篩選針對hiv-1hbx2(野生型)和hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶突變型k103n和y181c有活性的化合物。在下表1和表2中，“w.t.”是指用野生型l運(yùn)行化合物測試的結(jié)果，“w.t.測定2”是指在與用突變型進(jìn)行化合物測試的同一天，用野生型運(yùn)行化合物測試的結(jié)果。因此，“w.t.測定2“是在與用突變型進(jìn)行化合物測試的相同條件下運(yùn)行，并且提供與用突變型測試的結(jié)果的直接比較。

在dmso中產(chǎn)生具有半對數(shù)步長的化合物的十點(diǎn)連續(xù)稀釋液。使用azt(5μm)作為陽性對照，dmso作為陰性對照。使用回聲分配器將200nl的連續(xù)稀釋的化合物遞送到無菌384孔組織培養(yǎng)測定板中。將兩百萬個mt-4細(xì)胞與moi為0.0005的3種病毒中的每種在單獨(dú)的1ml感染管中在37℃下一起孵育1小時。將細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)基(rpmi+10％fbs)中稀釋至50,000個細(xì)胞/ml。將感染的細(xì)胞加入含有連續(xù)稀釋化合物的384孔測定板中。將測定板在37℃和5％co2的濕潤培養(yǎng)箱中孵育5天。為了測量hiv的細(xì)胞病變效應(yīng)，將40μlcelltiterglo加入到每個孔中，并用envision讀板器(perkinelmer)讀取所得的發(fā)光信號。將數(shù)據(jù)歸一化為每個板中的陽性和陰性對照，并表示為cpe保護(hù)％。ec50值定義為導(dǎo)致發(fā)光信號降低50％的化合物濃度，并且通過應(yīng)用四參數(shù)擬合方程(accelrys，sandiego，ca)使用pipelinepilot軟件通過非線性回歸計算。結(jié)果公開在表1中。

還對奈韋拉平(“npv”)、利匹韋林(“rpv”)和依法韋侖(“efv”)進(jìn)行高通量篩選。奈韋拉平獲自torontoresearchchemicals,inc.(toronto,canada；目錄#n391275)。利匹韋林獲自keyorganicsltd.(camelford,cornwall,unitedkingdom；目錄#ke-0036)。依法韋侖獲自torontoresearchchemicals,inc.(toronto,canada；目錄#e425000)。結(jié)果如下表2所示。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)和背景可見于janssenetal,j.med.chem,2005,48,1901-1909、dasetal.,proc.nat.acad.sci.,2008,第105卷,no.5,1466-1471和kurodaetal.,naturechemistry,2013,doi:10.1038/nchem.1559。

*野生型測定2在與用k103n和y181c突變型測定的同一天進(jìn)行測定。

nd：未測到

應(yīng)當(dāng)理解，ec50可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行評估。在一個實(shí)施方案中，化合物在野生型或任何hivrt突變型中表現(xiàn)出小于約3000nm的ec50，如通過上面討論的“抗hiv突變型k103n和y181c的高通量篩選”測定部分中公開的方法測量。在一個實(shí)施方案中，化合物在野生型或任何hivrt突變型(例如，k103n、y181c)中表現(xiàn)出小于約1000nm、500nm、400nm、300nm、250nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或1nm的ec50。

實(shí)施例b

herg測定

細(xì)胞：

穩(wěn)定表達(dá)herg通道的aviva的cho細(xì)胞系用于本研究。將細(xì)胞在含有10％fbs、1％青霉素/鏈霉素和500μg/mlg418的dmem/f12中培養(yǎng)。在測試之前，使用accumax(innovativecelltechnologies)收獲細(xì)胞。

溶液：

對于電生理記錄，使用以下溶液：

外部溶液：2mmcacl2；2mmmgcl2；4mmkcl；150mmnacl；10mm葡萄糖；10mmhepes；305-315mosm；ph7.4(用5mnaoh調(diào)節(jié))

內(nèi)部溶液：140mmkcl；10mmmgcl2；6mmegta；5mmhepes-na；5mmatp-mg；295-305mosm；ph7.25(用1mkoh調(diào)節(jié))。

電生理：

使用具有aviva的sealchip^tm技術(shù)的px7000a(axoninstruments)進(jìn)行全細(xì)胞記錄。電池鉗位電壓保持為-80mv。然后通過去極化步驟將herg電流激活至-50mv，持續(xù)300ms。在-50mv的第一步驟用作測量尾電流峰值振幅的基線。接下來，施加至+20mv的電壓階躍5秒以激活通道。最后，回到-50mv的步驟5秒除去激活，并記錄停用的尾電流。

測試制品處理和稀釋液：

所有測試制品由10mmdmso儲備溶液制備。通過超聲處理混合20分鐘，然后劇烈渦旋。在測試之前，使用外部溶液在玻璃小瓶中將化合物稀釋至測試濃度。在使用前不超過20分鐘內(nèi)制備稀釋液。

電生理程序

在完成全細(xì)胞構(gòu)造后，監(jiān)測細(xì)胞90秒以評估穩(wěn)定性，然后用外部溶液洗滌66秒。然后在整個程序中每12秒將電壓方案應(yīng)用于細(xì)胞。只有記錄參數(shù)高于閾值的穩(wěn)定細(xì)胞才能進(jìn)入藥物添加程序。

將含有0.1％dmso(媒介)的外部溶液應(yīng)用于細(xì)胞上以建立基線。在使電流穩(wěn)定3-10分鐘后，應(yīng)用測試制品。在4個單獨(dú)的添加中將測試制品溶液加入到細(xì)胞中。將細(xì)胞保持在測試溶液中，直到測試制品的效果達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，達(dá)到最大12分鐘。接下來，加入1μm西沙必利(陽性對照)。最后，進(jìn)行外部溶液沖洗，直到恢復(fù)電流達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。

數(shù)據(jù)分析

使用dataxpress(axoninstruments)、clampfit(axoninstruments)和origin(originlabcorporation)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果公開在表3中。

表3

還進(jìn)行利匹韋林(“rpv”)的herg測定。結(jié)果為0.5μm。

所觀察到的具體藥理學(xué)反應(yīng)可以根據(jù)并且取決于所選擇的具體活性化合物或者是否存在藥物載體以及所用的制劑類型和采用的施用方式而變化，根據(jù)本公開的實(shí)踐估計結(jié)果的預(yù)期變化或差異。

本文公開的實(shí)施例描述了本文公開的化合物以及用于制備化合物的中間體的合成。應(yīng)當(dāng)理解，可以組合本文描述的各個步驟。還應(yīng)當(dāng)理解，單獨(dú)批次的化合物可以組合，然后帶入下一個合成步驟中。

所有參考文獻(xiàn)包括出版物、專利和專利文獻(xiàn)通過引用并入本文，如同通過引用單獨(dú)并入。本公開提供了各種實(shí)施方案和技術(shù)的參考。然而，應(yīng)當(dāng)理解，可以在本公開的精神和范圍內(nèi)進(jìn)行許多變化和修改。