本發(fā)明涉及藥物中間體(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

手性醇(s)-3-羥基四氫呋喃(cas號：86087-23-2)是合成阿法替尼、依魯替尼、福沙那韋、艾格列凈等藥物的一個重要手性中間體，高光學(xué)純度的(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃在制藥工業(yè)和新藥研發(fā)中有著重要用途。

關(guān)于(s)-3-羥基四氫呋喃及其對映異構(gòu)體(r)-(-)-3-羥基四氫呋喃的合成方法已有諸多研究成果。1983年，tadon首次提出光學(xué)純的(s)-和(r)-3-羥基四氫呋喃的合成路線(synthesisofenantiomericallypure(s)-3-hydroxytetrahydrofurananditsrenantiomerfrommalicortartaricacid,vishnuk.tadonetal,j.org.chem,1983,vol.48,2767-2769)。該路線分別以l-蘋果酸和d-蘋果酸為原料合成(s)-和(r)-3-羥基四氫呋喃，反應(yīng)路線需要使用氫化鋁鋰等價格較為昂貴的試劑。為避免反應(yīng)過程中發(fā)生消旋化還需要對仲醇中間體進行保護，步驟長且成本較高，并不適合規(guī)?；纳a(chǎn)。另外光學(xué)純的蘋果酸價格較為昂貴也是該路線應(yīng)用于生產(chǎn)時的一個不利因素。

文獻(newapproachestotheindustrialsynthesisofhivproteaseinhibitors，honda,yutakaetal，organic&biomolecularchemistry，2004，2(14)，2061-2070)采用了同tadon等類似的合成方法。

許多已公開的合成方法對tadon的合成路線進行了改進。例如，文獻((s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成研究，王曉琴等，化學(xué)研究與應(yīng)用[j]，2009，vol.21，no.7，1070-1072)報道采用光學(xué)純的l-蘋果酸為起始原料，通過甲酯化反應(yīng)生成(s)-蘋果酸二甲酯，然后利用硼氫化鈉還原得到(s)-1,2,4-丁三醇，再在酸性條件下脫水關(guān)環(huán)得到產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃。該方法起始原料與tadon方法一致，改用硼氫化鈉和碳酸鈉對蘋果酸甲酯進行還原，不再保護仲醇，雖縮短反應(yīng)步驟但同時也造成了收率的降低。

另一篇文獻((s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成工藝的改進，朱升等，合成化學(xué)[j]，2008，vol.16，no.5，609-610)采用了與王曉琴等相同的起始原料和路線，同樣存在收率較低的問題。

專利cn101367780采用了和王曉琴等、朱升等類似的合成路線。

日本專利jp2006036710公開了一種以2-脫氧-d-蘇糖為起始原料，經(jīng)過(s)-1,2,4-丁三醇 中間體最后得到(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。該方法起始原料價格高、步驟長，并且中間體需要經(jīng)過色譜柱純化，并不適合規(guī)?；纳a(chǎn)。

文獻(手性化合物(s)-3-羥基四氫呋喃的合成，李勇智等，應(yīng)用化工[j]，2008，vol.37，no.2，191-194)中描述了一種以光學(xué)純的(s)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為起始原料，經(jīng)過硼氫化鈉還原后得到中間體(s)-4-氯-3-羥基丁二醇，然后在酸性條件下80℃反應(yīng)20小時后得到(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。這種合成方法利用了一種十分昂貴的起始原料(s)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，并不適合規(guī)模化的生產(chǎn)。

專利cn102477019、wo2008093955、wo2000063199、ep761663等也采用了和李勇智等類似的路線。

專利cn104961711公開了一種(s)-3-羥基四氫呋喃和(r)-3-羥基四氫呋喃的制備方法。該方法以(s)-肉堿或(r)-肉堿為起始原料，經(jīng)過還原反應(yīng)后得到相應(yīng)的(s)-或(r)-2,4-二羥基-n,n,n-三甲基丁胺堿。然后在有機溶劑中加入氯化氫的有機溶劑溶液進行成鹽反應(yīng)，得到相應(yīng)的(s)-或(r)-2,4-二羥基-n,n,n-三甲基丁胺鹽酸鹽。最后在極性溶劑中加入堿，加熱、關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的(s)-或(r)-3-羥基四氫呋喃。這種合成方法利用了價格昂貴的光學(xué)純(s)-肉堿或(r)-肉堿作為起始原料，并不適合規(guī)?；纳a(chǎn)。

文獻(productclass1:boroncompounds.productsubclass1:hydroborane，mattesonetal，scienceofsynthesis，2004，5-79)和文獻(productsubclass31:b-alkoxyalkyl-,b-sulfanylalkyl-,andb-aminoalkylboranes，ali,h.abuetal，scienceofsynthesis，2004，881-891)等公開了一種利用硼烷和手性金屬催化劑與二氫呋喃反應(yīng)制備(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。該方法使用的原料、催化劑的價格均十分昂貴，并不具備規(guī)模化生產(chǎn)的可行性。

文獻(mitsunobureactionwith4-(diphenylphosphino)benzoicacid:aseparation-friendlybifunctionalreagentthatservesasbothareductantandapronucleophile，muramotoetal，synthesis，2013，45(7)，931-935)描述了一種利用偶氮二甲酸二甲氧乙酯的光延反應(yīng)(mistunobureaction)將(r)-3-羥基四氫呋喃轉(zhuǎn)化為(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。該方法利用的反應(yīng)物偶氮二甲酸二甲氧乙酯價格昂貴，并不適合應(yīng)用于規(guī)?；a(chǎn)。另外，(r)-3-羥基四氫呋喃本身的制備難度與(s)-3-羥基四氫呋喃接近，并不適合作為規(guī)模化生產(chǎn)時的起始原料。

生物催化法也被廣泛應(yīng)用于手性化合物的制備和拆分。文獻(useofsmallbutsmart'librariestoenhancetheenantioselectivityofanesterasefrombacillusstearothermophilustowardstetrahydrofuran-3-ylacetate，nobilietal，febsjournal，2013，280(13)，3084-3093)描述 了一種利用來源于嗜熱脂肪芽胞桿菌的碳酯酶選擇性水解外消旋3-羥基四氫呋喃基-乙酸酯中(s)-構(gòu)型的酯，從而得到(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。但該催化反應(yīng)時間長，碳酯酶的來源受到限制，無法應(yīng)用于規(guī)?；纳a(chǎn)。

文獻(synthesisofavarietyofopticallyactivehydroxylatedheterocycliccompoundsusingepoxidehydrolasetechnology，pienaaretal，tetrahedronletters，2008，49(48)，6752-6755)描述了一種利用環(huán)氧化物水解酶拆分得到(s)-1,2,4-丁三醇，再脫水環(huán)化合成(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。該方法需要經(jīng)過環(huán)氧化物中間體，步驟較長且收率較低。使用的酶價格較高，并不適合規(guī)?；纳a(chǎn)。

文獻(deracemizationofsecondaryalcoholsthroughaconcurrenttandembiocatalyticoxidationandreduction，vossetal，2008，angewandtechemie,internationaledition，47(4)，741-745)描述了一種同時利用醇脫氫酶和還原酶將外消旋的3-羥基四氫呋喃全部轉(zhuǎn)化為(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。該方法需要利用較為昂貴的酶，成本高。制備過程同時有酶和微生物全細胞參與，反應(yīng)條件要求較高，并不適合應(yīng)用于規(guī)?；纳a(chǎn)。

日本專利jp10337197公開了一種利用脂肪酶進行動力學(xué)拆分獲得光學(xué)純(s)-3-羥基四氫呋喃的方法。該方法利用微生物發(fā)酵得到的脂肪酶選擇性的水解外消旋3-羥基四氫呋喃脂肪酸酯中的(r)-3-四氫呋喃基脂肪酸酯，得到(r)-3-羥基四氫呋喃和(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯的混合物；或者利用脂肪酶選擇性的酯化外消旋3-羥基四氫呋喃中的(r)-3-羥基四氫呋喃，得到(r)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯和(s)-3-羥基四氫呋喃。從而將外消旋的3-羥基四氫呋喃或其脂肪酸酯與不同構(gòu)型的異構(gòu)體分開，再經(jīng)過萃取、色譜柱分離或蒸餾的方法分得到(s)-3-羥基四氫呋喃。依據(jù)該方法拆分后得到的(s)-3-四氫呋喃理論產(chǎn)率只有50％，收率低，并不適合應(yīng)用于規(guī)模化的生產(chǎn)。

文獻(anovellipaseenzymepanelexhibitingsuperioractivityandselectivityoverlipasebfromcandidaantarcticaforthekineticresolutionofsecondaryalcohols，o’neilletal，tetrahedron:asymmetry，2012，23，583-586)描述了一種通過南極假絲酵母脂肪酶b催化外消旋3-羥基四氫呋喃中的(r)-3-羥基四氫呋喃與乙酸乙烯酯得到(r)-四氫呋喃基-3-乙酸酯的方法。該方法也屬于脂肪酶催化的動力學(xué)拆分，同樣未能解決制備過程中得到的相反構(gòu)型中間體的利用問題，整體收率低，并不適合應(yīng)用于規(guī)模化的生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種藥物中間體(s)-3-羥基四氫呋喃的制備方法，特點為原料成本低、反應(yīng)步驟短、收率高、產(chǎn)物光學(xué)純度高，是一種適合規(guī)?；a(chǎn)的制備方法。

在合適的反應(yīng)條件下，脂肪酶水解手性醇脂肪酸酯時具有較高的立體選擇性，即只能水解其中一個構(gòu)型的脂肪酸酯得到相應(yīng)的手性醇，而不能水解其對映異構(gòu)體。本發(fā)明的方法利用了微生物來源的脂肪酶水解外消旋四氫呋喃基-3-脂肪酸酯中的(r)-異構(gòu)體得到(r)-3-羥基四氫呋喃與(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯的混合物。

本發(fā)明的制備方法中所需要的脂肪酶可方便的通過商業(yè)途徑獲得。脂肪酶在食品加工、制革、污水處理等領(lǐng)域都有廣泛應(yīng)用，來源限制較少。脂肪酶催化活性普遍較高，在保證與底物充分接觸的前提下，較小的使用量即能在較短的時間內(nèi)完成反應(yīng)。脂肪酶催化的水解反應(yīng)具有立體選擇性高的優(yōu)點，產(chǎn)物的對映體過量值ee通?？蛇_99％以上。

本發(fā)明制備方法的重要創(chuàng)新在于：不需要對脂肪酶催化反應(yīng)得到產(chǎn)物中的(r)-3-羥基四氫呋喃與(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯進行分離，直接通過下一步光延反應(yīng)(mitsunobureaction)將混合物中的(r)-3-羥基四氫呋喃轉(zhuǎn)化為(s)-四氫呋喃基-3-羧酸酯，而原有的(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯不受影響。在接下來的反應(yīng)中，混合物中的(s)-3-羥基四氫呋喃基-羧酸酯和(s)-3-羥基四氫呋喃基-脂肪酸酯均能被水解成終產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃。

在規(guī)?；纳a(chǎn)中，本發(fā)明的制備方法具有以下意義：

(1)本方法可將外消旋混合物中的(r)-3-羥基四氫呋喃也轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃，從而突破了現(xiàn)有酶催化拆分方法最高只能獲得50％產(chǎn)率的限制。

(2)在規(guī)模化生產(chǎn)中，脂肪酶催化應(yīng)用于手性物質(zhì)拆分時遇到的最大挑戰(zhàn)是如何高效率、低成本的將目標產(chǎn)物從反應(yīng)得到混合物中分離。在本例中，考慮到(r)-3-羥基四氫呋喃與(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯十分相近的理化性質(zhì)，并不能容易的通過重結(jié)晶、減壓分餾等方式實現(xiàn)高效的分離，而色譜柱分離的方法又不適合規(guī)?；a(chǎn)。本發(fā)明的制備方法則完全繞開了相關(guān)的分離步驟，使得在規(guī)模化生產(chǎn)時利用脂肪酶拆分的方法制備(s)-3-羥基四氫呋喃變的切實可行。

在本發(fā)明的制備方法中，光延反應(yīng)(mitsunobureaction，文獻：mitsunobu，synthesis，1981，1-29)可以有效的對(r)-3-羥基四氫呋喃的手性中心進行構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，并且能避免消除反應(yīng)等副反應(yīng)的干擾。光延反應(yīng)所需要的試劑來源廣泛，價格相對低廉，適合應(yīng)用于規(guī)?；纳a(chǎn)中。

綜上所述，本發(fā)明的制備方法采用了“脂肪酶水解+光延反應(yīng)”的路線，避免了對脂肪酶催化反應(yīng)所得混合產(chǎn)物進行的復(fù)雜的分離操作。通過光延反應(yīng)對(r)-3-羥基四氫呋喃的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)實現(xiàn)了對相反構(gòu)型中間體高效率、低成本的利用，使得路線的總收率與現(xiàn)有拆分方法相比提高了一倍以上，明顯優(yōu)于現(xiàn)有方法。本發(fā)明的制備方法與以手性物質(zhì)為起始原料的化 學(xué)合成方法相比，本方法利用的原料和試劑價廉易得，路線收率高，步驟切實可行。生產(chǎn)成本較現(xiàn)有的化學(xué)合成方法大為降低，是一種能應(yīng)用于(s)-3-羥基四氫呋喃規(guī)?；a(chǎn)的可行方法。

本發(fā)明具體是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

制備反應(yīng)式為：

脫水環(huán)化反應(yīng)：

以1,2,4-丁三醇為原料，攪拌下加入一水合對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或鹽酸。脫水環(huán)化后，減壓蒸餾并收集80～90℃餾分即得3-羥基四氫呋喃(外消旋)。

酯化反應(yīng)：

將3-羥基四氫呋喃(外消旋)與合適的縛酸劑溶于有機溶劑，冷卻到0～4℃，緩慢加入酰化劑，然后升溫至25℃。繼續(xù)攪拌待反應(yīng)結(jié)束，除去酸后得四氫呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)?？`酸劑可選擇吡啶、三乙胺、碳酸鉀等堿性物質(zhì)；?；瘎┛蛇x擇含碳原子數(shù)在2～20的脂肪酸的酰氯或酸酐；?；磻?yīng)溶劑可選擇二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非質(zhì)子性溶劑。酶催化水解反應(yīng)：

將四氫呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)溶于有機溶劑中。將脂肪酶凍干粉溶于水中，脂肪酶的添加量為底物四氫呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)質(zhì)量的0.05％～0.2％。攪拌下向脂肪酶的水溶液中加入四氫呋喃基-3-脂肪酸酯(外消旋)溶液，加入適量的堿保持反應(yīng)液ph值為7～8。水解完畢后得到(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物，摩爾比 約為1：1。

光延反應(yīng)(mitsunobureaction)和酯的水解反應(yīng)：

將干燥后的(s)-四氫呋喃基-3-脂肪酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物溶于適量的有機溶劑中，加入適量的三取代膦和羧酸，冷卻到0～4℃，緩慢加入適量的偶氮二甲酸酯。繼續(xù)攪拌待反應(yīng)完全后，加入堿的水溶液，常溫下繼續(xù)攪拌。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)物全部轉(zhuǎn)化為(s)-3-羥基四氫呋喃。其中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等；三取代膦為三苯基膦、三丁基膦等；偶氮二甲酸酯為偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯；水解用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀等。

具體實施例

下述的實施例進一步說明本發(fā)明，但不應(yīng)被看作是以任何方式限制本發(fā)明。

實施例1

向5l的反應(yīng)釜中加入1,2,4-丁三醇1.06kg(10mol)，攪拌下加入催化量的一水合對甲苯磺酸19g(0.1mol)，并加熱使之全部溶解在1,2,4-丁三醇中。減壓(1.6kpa)下升溫到90℃，利用蒸餾裝置收集80～90℃餾分，得到3-羥基四氫呋喃，呈無色液體。將收集到的3-羥基四氫呋喃溶解于適量無水二氯甲烷中，加入分子篩干燥后過濾，減壓蒸去二氯甲烷得到無水的3-羥基四氫呋喃678g，收率77％。

在25l反應(yīng)釜中將678g(7.7mol)3-羥基四氫呋喃溶于8l無水二氯甲烷，再加入1.13l(14mol)無水吡啶。冷卻反應(yīng)液到0℃，攪拌下緩慢加入乙酰氯(600ml，8.4mol)的二氯甲烷(2l)溶液。兩小時左右滴加完畢后升溫至25℃，并繼續(xù)攪3小時。待反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入水(10l)，攪拌半小時后靜置分層。待完全分層后收集二氯甲烷層，并減壓蒸干，得四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)910g，收率91％，呈無色液體。

本專利實施例中所使用的南極假絲酵母脂肪酶a均來自丹麥諾維信(novozymes)公司。在25l反應(yīng)釜中，將0.9g脂肪酶a凍干粉溶于10l水中，攪拌下加入910g四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)的二氯甲烷溶液(1l)。用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph值為7.8，并保持反應(yīng)液溫度為30～35℃。攪拌12小時后，加入二氯甲烷(10l)，繼續(xù)攪拌半小時后過濾。將濾液靜置分層，然后收集二氯甲烷，減壓蒸去二氯甲烷后得(s)-四氫呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物，干燥后共得793g。取混合物樣品1g通過色譜柱分離后分別得到純度99％以上的(r)-3-羥基四氫呋喃，測定比旋光度的[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。

在反應(yīng)釜中將790g(s)-四氫呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物溶于無水二氯甲烷(5l)中，加入三苯基膦(1.31kg，5mol)、冰醋酸(0.29l，5mol)。將反應(yīng)液 冷卻到0～4℃，攪拌下緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.06l，5mol)的無水二氯甲烷(3l)溶液，并保持反應(yīng)液溫度不超過10℃。一小時后滴加完畢，升溫到25℃繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)物全部轉(zhuǎn)化為(s)-四氫呋喃基-3-乙酸酯。向反應(yīng)液中加入水(8l)，攪拌并用氫氧化鈉將水層調(diào)整至中性。靜置后收集二氯甲烷層，減壓蒸干后再將產(chǎn)物溶解于甲醇(2l)，加入1l氫氧化鈉(1n)溶液。在常溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)液ph調(diào)節(jié)至中性，減壓蒸去甲醇后加入二氯甲烷(2l)和水(2l)。收集二氯甲烷層，并將二氯甲烷減壓蒸干。干燥后得(s)-3-羥基四氫呋喃511g，收率83％。酶水解、光延反應(yīng)和堿水解三步總收率為58％。終產(chǎn)物hplc測得純度99％，gc測定對映體過量值ee＞99％，比旋光度[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。

實施例2

取10kg外消旋1,2,4-丁三醇與190g一水合對甲苯磺酸反應(yīng)，減壓蒸餾后得到6.6kg外消旋3-羥基四氫呋喃。將得到的全部3-羥基四氫呋喃(外消旋)溶解于50l二氯甲烷，加入11l無水吡啶，冷卻到0℃后緩慢加入6l乙酰氯，反應(yīng)結(jié)束后得到得到8.6kg四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)。通過10g脂肪酶a凍干粉水溶液催化水解全部的四氫呋喃基-3-己酸酯(外消旋)，反應(yīng)結(jié)束后得到(s)-四氫呋喃基-3-己酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物。將處理后的混合物溶于無水四氫呋喃，加入11.7kg三苯基膦和7.5kg對硝基苯甲酸，冷卻到0～4℃，攪拌下加入9.5l偶氮二甲酸二異丙酯，并繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。再向反應(yīng)液中加入10l氫氧化鈉溶液(1n)，室溫下攪拌待水解反應(yīng)結(jié)束，處理后得終產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃5.1kg。從起始原料1,2,4-丁三醇開始的反應(yīng)總收率為62％。終產(chǎn)物hplc測得純度99％，gc測定對映體過量值ee＞99％，比旋光度[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。

實施例3

取5kg外消旋1,2,4-丁三醇，加入0.5l濃鹽酸反應(yīng)，減壓蒸餾后得到3.3kg外消旋3-羥基四氫呋喃。將得到的全部3-羥基四氫呋喃(外消旋)溶解于20l二氯甲烷，加入5.6l無水吡啶，冷卻到0℃后緩慢加入3.8l乙酸酐。反應(yīng)結(jié)束后得到4.15kg四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)。通過4g脂肪酶a凍干粉水溶液催化水解全部的四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)，反應(yīng)結(jié)束后得到(s)-四氫呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物。將處理后的混合物溶于無水四氫呋喃，加入6.5kg三苯基膦和1.5l冰醋酸，冷卻到0～4℃，攪拌下加入5l偶氮二甲酸二乙酯，并繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。再向反應(yīng)液中加入5l氫氧化鈉溶液(1n)，室溫下攪拌待水解反應(yīng)結(jié)束，處理后得終產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃2.3kg。從起始原料1,2,4-丁三醇開始的反應(yīng)總收率為57％。終產(chǎn)物hplc測得純度99％，gc測定對映體 過量值ee＞99％，比旋光度[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。

實施例4

取8kg外消旋1,2,4-丁三醇與75g苯磺酸反應(yīng)，減壓蒸餾后得到5.1kg外消旋3-羥基四氫呋喃。將得到的全部3-羥基四氫呋喃(外消旋)溶解于30l二氯甲烷，加入9l無水吡啶，冷卻到0℃后緩慢加入4.8l乙酰氯。反應(yīng)結(jié)束后得到6.7kg四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)。通過6g脂肪酶a凍干粉水溶液催化水解全部的四氫呋喃基-3-乙酸酯(外消旋)，反應(yīng)結(jié)束后得到(s)-四氫呋喃基-3-乙酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物。將處理后的混合物溶于無水四氫呋喃，加入8.4kg三丁基膦和2.4l冰醋酸，冷卻到0～4℃，攪拌下加入8l偶氮二甲酸二異丙酯，并繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。再向反應(yīng)液中加入8l氫氧化鈉溶液(1n)，室溫下攪拌待水解反應(yīng)結(jié)束，處理后得終產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃3.7kg。從起始原料1,2,4-丁三醇開始的反應(yīng)總收率為56％。終產(chǎn)物hplc測得純度99％，gc測定對映體過量值ee＞99％，比旋光度[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。

實施例5

取1kg外消旋1,2,4-丁三醇與19g一水合對甲苯磺酸反應(yīng)，減壓蒸餾后得到670g外消旋3-羥基四氫呋喃。將得到的全部3-羥基四氫呋喃(外消旋)溶解于8l二氯甲烷，加入1.1l無水吡啶，冷卻到0℃后緩慢加入1.16l正己酰氯，反應(yīng)結(jié)束后得到得到1.2kg四氫呋喃基-3-己酸酯(外消旋)。通過0.9g脂肪酶a凍干粉水溶液催化水解全部的四氫呋喃基-3-己酸酯(外消旋)，反應(yīng)結(jié)束后得到(s)-四氫呋喃基-3-己酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物。將處理后的混合物溶于無水四氫呋喃，加入1.3kg三苯基膦和0.3l冰醋酸，冷卻到0～4℃，攪拌下加入1.1l偶氮二甲酸二異丙酯，并繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。再向反應(yīng)液中加入1l氫氧化鈉溶液(1n)，室溫下攪拌待水解反應(yīng)結(jié)束，處理后得終產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃500g。從起始原料1,2,4-丁三醇開始的反應(yīng)總收率為60％。終產(chǎn)物hplc測得純度99％，gc測定對映體過量值ee＞99％，比旋光度[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。

實施例6

取1kg外消旋1,2,4-丁三醇與9g甲磺酸反應(yīng)，減壓蒸餾后得到660g外消旋3-羥基四氫呋喃。將得到的全部3-羥基四氫呋喃(外消旋)溶解于8l二氯甲烷，加入1l無水吡啶，冷卻到0℃后緩慢加入1l正丁酰氯，反應(yīng)結(jié)束后得到得到1.05kg四氫呋喃基-3-丁酸酯(外消旋)。通過0.8g脂肪酶a凍干粉水溶液催化水解全部的四氫呋喃基-3-丁酸酯(外消旋)，反應(yīng)結(jié)束后得到(s)-四氫呋喃基-3-丁酸酯和(r)-3-羥基四氫呋喃的混合物。將處理后的混合物溶于無水四氫呋喃，加入1.3kg三苯基膦和0.6kg苯甲酸，冷卻到0～4℃，攪拌下加入1 l偶氮二甲酸二異丙酯，并繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)結(jié)束。再向反應(yīng)液中加入1l氫氧化鈉溶液(1n)，室溫下攪拌待水解反應(yīng)結(jié)束，處理后得終產(chǎn)物(s)-3-羥基四氫呋喃490g。從起始原料1,2,4-丁三醇開始的反應(yīng)總收率為59％。終產(chǎn)物hplc測得純度99％，gc測定對映體過量值ee＞99％，比旋光度[α]d²⁴＝17°(c＝2.45，甲醇)。