本發(fā)明涉及高分子材料的精制領(lǐng)域，具體涉及一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的精制方法。
背景技術(shù)：
：聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mpeg-pdlla)是一種近年來(lái)被廣泛研究的生物相容性好的生物可降解材料，一般是以聚乙二醇單甲醚(mpeg)和d,l-丙交酯(d,l-la)為單體，在辛酸亞錫的催化作用下進(jìn)行配位開(kāi)環(huán)聚合得到。該材料在體內(nèi)可降解為聚乙二醇單甲醚和乳酸。其中mpeg具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，分子量4000以下的mpeg能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用，其安全性已經(jīng)得到了美國(guó)fda的認(rèn)證。乳酸則可進(jìn)一步降解為二氧化碳和水，聚合物的降解產(chǎn)物均不存在潛在的毒副作用。聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物(mpeg-pdlla)的臨界膠束濃度(cmc)低，具有較好的物理穩(wěn)定性、較高的載藥量(李曉然,袁曉燕.聚乙二醇-聚乳酸共聚物藥物載體[j].化學(xué)進(jìn)展,2007,19(6).)。這種聚合物形成的核-殼結(jié)構(gòu)的膠束，粒徑在100nm以內(nèi)(vladimirp.torchilin,structureanddesignofpolymericsurfactant-baseddrugdeliverysystems,journalofcontrolledrelease,2001,73:137-172.)。其親水的peg外殼使聚合物膠束不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)所識(shí)別而清除，因而在血液中具有較長(zhǎng)的駐留時(shí)間；而納米級(jí)的粒徑使之由于增強(qiáng)滲透滯留(epr)效應(yīng)能在腫瘤部位積蓄，具有一定的被動(dòng)靶向作用。2006年12月由韓國(guó)samyang公司研發(fā)的注射用膠束化紫杉醇在韓國(guó)上市，商品名為genexol-pm，隨后在南亞一些國(guó)家上市，2009年向美國(guó)fda提出新藥申請(qǐng)，目前在美國(guó)已經(jīng)完成ⅱ期臨床和ⅲ期臨床第一階段研究(kimsc,kimdw,shimyh,etal.invivoevaluationofpolymericmicellarpaclitaxelformulation:toxicityandefficacy[j].journalof controlledrelease,2001,72(1):191-202.)。然而目前生產(chǎn)、臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)存在一些不足，該制劑凍干粉及復(fù)溶溶液放置穩(wěn)定性差，批次差別大，生產(chǎn)重現(xiàn)性不理想。研究表明聚合物材料的質(zhì)量對(duì)生產(chǎn)應(yīng)用及制劑穩(wěn)定性有顯著影響。中國(guó)專利申請(qǐng)cn103768013a公布了一種以精制兩親性嵌段共聚物(mpeg-pdlla)為載體的紫杉醇聚合物膠束，其中mpeg-pdlla的精制工藝是以陽(yáng)離子交換樹(shù)脂處理聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，能夠有效降低錫含量，使復(fù)溶后的膠束溶液穩(wěn)定性明顯增加。中國(guó)專利申請(qǐng)cn104892909a公開(kāi)了一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，反應(yīng)完畢后的后處理方法采用1-4次二氯甲烷溶解-乙醚結(jié)晶過(guò)程，其中在第一次或第二次結(jié)晶過(guò)程中加入將待純化產(chǎn)品用二氯甲烷溶解后加入純水洗滌的操作，能夠去除更多低分子雜質(zhì)，使產(chǎn)品的分子量分布明顯降低，產(chǎn)品吸濕性有了異常明顯的改善，使流動(dòng)性更好，更適合產(chǎn)品的保存和使用。中國(guó)專利cn102181048b公開(kāi)了一種醫(yī)用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制備方法，反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物中殘存的未反應(yīng)單體通過(guò)加水反應(yīng)去除，重金屬催化劑通過(guò)高速離心的方法去除。利用這種共聚物載藥有效地提高了難溶性藥物的溶解度，改善了藥物的安全性和有效性，但其缺點(diǎn)在于用水分散后的穩(wěn)定性較差，在很短的時(shí)間內(nèi)就出現(xiàn)了藥物的泄露，使得在臨床應(yīng)用時(shí)因其物理穩(wěn)定性不高而無(wú)法進(jìn)一步推廣和真正應(yīng)用。為了解決膠束制劑的穩(wěn)定性，中國(guó)專利cn101972480b公開(kāi)了一種通過(guò)在聚合物膠束中添加氨基酸的方法來(lái)提高膠束復(fù)溶后穩(wěn)定性的技術(shù)，但是添加的物質(zhì)對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)要求較高，并且添加的穩(wěn)定劑增加了制劑工藝的繁瑣性，同時(shí)添加的氨基酸等對(duì)主藥有著降解作用，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。研究表明mpeg-pdlla的分子量均一性是影響膠束的大小和穩(wěn)定性的重要因素。中國(guó)專利申請(qǐng)cn103980466a公布了一種法以陰離子聚合機(jī)理制備聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物，分子量具有更好的可控性，分子量分布窄，反應(yīng)溫度低，副反應(yīng)少。但是使用的催化劑萘鉀不適用于藥用領(lǐng)域。中國(guó)專利申請(qǐng)cn104761710a公布了一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的制備，單體在真空下熔融聚合，經(jīng)過(guò)三次精制的聚合物分子量分布非常窄，制備的凍干制劑水分散后包封率大于90％的時(shí)間可以達(dá)到12小時(shí)以上，效果遠(yuǎn)遠(yuǎn) 優(yōu)于普通的凍干制劑。但是精制過(guò)程并沒(méi)有除去聚合物中分子量偏高的部分，會(huì)延長(zhǎng)制劑制備時(shí)的溶解時(shí)間和凍干制劑的復(fù)溶時(shí)間，并且增大膠束溶液的粒徑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的精制方法。通過(guò)逐步降溫法對(duì)聚合物進(jìn)行精制處理，使得聚合物的分子量分布縮窄，以該精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制備得到的聚合物膠束穩(wěn)定性顯著提高。本發(fā)明技術(shù)方案：一種聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的精制方法，采用逐步降溫法，包括步驟：(1)將聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物粗品與有機(jī)溶劑甲混合，在40℃-55℃使粗品充分溶解，然后降溫至30℃-40℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，收集上層清液；將上層清液溫度降至10℃-20℃(優(yōu)選為15℃-18℃)后靜置析出沉淀，收集沉淀；(2)將步驟(1)中的沉淀用有機(jī)溶劑乙溶解，在冰乙醚或冰甲基叔丁基醚中沉淀，收集沉淀物，真空干燥，得到精制的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。為了達(dá)到更好的發(fā)明效果，優(yōu)選：步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑甲采用甲醇、乙醇、異丙醇中的一種，或者采用甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚中的一種與乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種的兩兩組合。所述有機(jī)溶劑甲采用兩兩組合時(shí)可以采用任意比例，進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚中的一種與乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種的體積比為1.5-10:1(最優(yōu)選4-9:1)。所述每克聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物粗品中有機(jī)溶劑甲的用量為7ml-50ml。所述在40℃-55℃使粗品充分溶解步驟的溫度高于降溫至30℃-40℃靜置步驟的溫度。進(jìn)一步優(yōu)選所述在40℃-55℃使粗品充分溶解步驟的溫度與降溫至30℃-40℃靜置步驟的溫度之差至少為5℃(最優(yōu)選至少為 10℃)。步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑乙采用乙腈、二氯甲烷、氯仿或丙酮。所述冰乙醚或冰甲基叔丁基醚采用本領(lǐng)域常用的冰乙醚或冰甲基叔丁基醚，例如可選用2℃-8℃的乙醚或2℃-8℃的甲基叔丁基醚。所述真空干燥的溫度不宜過(guò)高，一般為20℃-35℃較適宜。所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物粗品是以聚乙二醇單甲醚和d,l-丙交酯為單體，在辛酸亞錫的催化作用下進(jìn)行配位開(kāi)環(huán)聚合得到?？芍苯硬捎檬惺郛a(chǎn)品也可采用現(xiàn)有的制備方法制備(luckea,teβmarj,schnelle,etal.biodegradablepoly(d,l-lacticacid)-poly(ethyleneglycol)-monomethyletherdiblockcopolymers:structuresandsurfacepropertiesrelevanttotheiruseasbiomaterials[j].biomaterials,2000,21(23):2361-2370.)。其中聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為2000-10000，聚乙二醇單甲醚與d,l-丙交酯的質(zhì)量比為1:0.5-1.2。聚乙二醇單甲醚數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為2000，聚乙二醇單甲醚與d,l-丙交酯的質(zhì)量比優(yōu)選為1:0.8-1.0。制備方法包括：配方量的聚乙二醇單甲醚和d,l-丙交酯用甲苯共沸除水后加入催化劑辛酸亞錫，120℃-130℃反應(yīng)22小時(shí)-26小時(shí)，反應(yīng)完成后在乙醚或甲基叔丁基醚中攪拌沉降，真空干燥得聚合物粗品。所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物粗品的分子量分布一般在1.2以上，通過(guò)本發(fā)明逐步降溫法精制能夠得到分子量分布為1.15以下的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明逐步降溫法精制能夠得到分子量分布為1.15以下的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物，聚合物的分子量分布縮窄。采用本發(fā)明精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制備得到的膠束粒徑小且均一，凍干粉穩(wěn)定性優(yōu)異，復(fù)溶效果好。以該精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制備得到的紫杉醇聚合物膠束穩(wěn)定性顯著提高。本發(fā)明方法工藝流程簡(jiǎn)單，用時(shí)短且適宜放大生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1中mpeg-pdlla粗品的gpc圖譜；圖2為實(shí)施例2中mpeg-pdlla粗品的gpc圖譜；圖3為實(shí)施例3中mpeg-pdlla粗品的gpc圖譜；圖4為實(shí)施例4中精制后mpeg-pdlla的1h-nmr圖譜；圖5為實(shí)施例4中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜；圖6為實(shí)施例5中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜；圖7為實(shí)施例6中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜；圖8為實(shí)施例7中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜；圖9為實(shí)施例8中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜；圖10為實(shí)施例9中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜；圖11為實(shí)施例10中精制后mpeg-pdlla的gpc圖譜。具體實(shí)施方式下面將通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但需要指出的是，以下實(shí)施例不能構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的任何限制。聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的粗品和精制產(chǎn)品采用核磁氫譜和凝膠滲透色譜(gpc)進(jìn)行分子量及分子量分布分析。實(shí)施例1稱取mpeg-200050.1g、d,l-la45.5g和甲苯500ml加入反應(yīng)釜中，攪拌加熱升溫至110℃，共沸去水。然后停止加熱，將混合物的溫度降至低于90℃，加入0.25g的催化劑辛酸亞錫。在攪拌下，混合物保持130℃反應(yīng)23小時(shí)。反應(yīng)完成后降溫至50℃，在4℃冰乙醚中攪拌沉降，收集沉淀物，真空干燥得mpeg-pdlla粗品。圖1的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5474，分子量分布:1.227。其中，表1為圖1中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表1實(shí)施例2稱取mpeg-200049.6g、d,l-la46.1g和甲苯500ml加入反應(yīng)釜中， 攪拌加熱升溫至120℃，共沸去水。然后停止加熱，將混合物的溫度降至低于90℃，加入0.25g的催化劑辛酸亞錫。在攪拌下，混合物保持120℃反應(yīng)22小時(shí)。反應(yīng)完成后降溫至60℃，在4℃冰乙醚中攪拌沉降，收集沉淀物，真空干燥得mpeg-pdlla粗品。圖2的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5588，分子量分布:1.206。其中，表2為圖2中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表2實(shí)施例3稱取mpeg-200050.4g、d,l-la42.1g和甲苯500ml加入反應(yīng)釜中，攪拌加熱升溫至130℃，共沸去水。然后停止加熱，將混合物的溫度降至低于90℃，加入0.25g的催化劑辛酸亞錫。在攪拌下，混合物保持130℃反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完成后降溫至60℃，在4℃冰甲基叔丁基醚中沉降，收集沉淀物，真空干燥得mpeg-pdlla粗品。圖3的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5091，分子量分布:1.313。其中，表3為圖3中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表3實(shí)施例4取實(shí)施例1的mpeg-pdlla粗品10.02g，加入200ml甲醇，在40℃下攪拌40min，攪拌速度為60r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至30℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為30℃的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在15℃下靜置60min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后 再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率35％。得到的聚合物用氫核磁共振和凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖4、表4和圖5。圖4為聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的核磁氫譜表征。pdlla段分子量為1883，符合單體投料比。圖5的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5836，分子量分布:1.105。其中，表4為圖5中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表4實(shí)施例5取實(shí)施例2的mpeg-pdlla粗品10.14g，加入80ml乙醇至反應(yīng)釜中，在50℃下攪拌40min，攪拌速度為60r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至40℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為40℃的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在18℃下靜置60min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率36％。得到的聚合物用凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖6和表5。圖6的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5757，分子量分布:1.103。其中，表5為圖6中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表5實(shí)施例6取實(shí)施例2的mpeg-pdlla粗品10.01g，加入100ml乙醇至反應(yīng)釜中，在52℃下攪拌40min，攪拌速度為60r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至40℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為40℃ 的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在18℃下靜置60min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率33％。得到的聚合物用凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖7和表6。圖7的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5877，分子量分布:1.119。其中，表6為圖7中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表6實(shí)施例7取實(shí)施例2的mpeg-pdlla粗品10.05g，加入150ml乙醇至反應(yīng)釜中，在55℃下攪拌40min，攪拌速度為60r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至40℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為40℃的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在18℃下靜置60min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率31％。得到的聚合物用凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖8和表7。圖8的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5968，分子量分布:1.097。其中，表7為圖8中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表7實(shí)施例8取實(shí)施例2的mpeg-pdlla粗品10.11g，加入200ml乙醇至反應(yīng)釜中，在50℃下攪拌40min，攪拌速度為60r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至40℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為40℃ 的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在18℃下靜置60min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率27％。得到的聚合物用凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖9和表8。圖9的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:6040，分子量分布:1.097。其中，表8為圖9中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表8實(shí)施例9取實(shí)施例2的mpeg-pdlla粗品10.07g，加入300ml乙醚-三氯甲烷混合溶劑(乙醚與三氯甲烷的體積比為4:1)至反應(yīng)釜中，在50℃下攪拌30min，攪拌速度為30r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至30℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為30℃的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在15℃下靜置30min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率36％。得到的聚合物用凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖10和表9。圖10的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:6012，分子量分布:1.095。其中，表9為圖10中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表9實(shí)施例10取實(shí)施例3的mpeg-pdlla粗品10.23g，加入500ml甲醇-二氯甲烷混合溶劑(甲醇與二氯甲烷的體積比為9:1)至反應(yīng)釜中，在45℃下攪拌 30min，攪拌速度為30r/min，使粗品充分溶解；然后緩慢降溫至35℃靜置，使混合物充分分層至上層澄清，在溫度設(shè)置為35℃的離心機(jī)中離心，轉(zhuǎn)速1700r/min，離心5分鐘，收集上層清液；將上層清液在16℃下靜置30min析出沉淀后離心，收集下層沉淀；將沉淀用適量丙酮溶解后再在4℃冰甲基叔丁基醚中沉淀，離心收集沉淀物，30℃真空干燥，得到精制后的mpeg-pdlla。收率33％。得到的聚合物用凝膠滲透色譜進(jìn)行表征，結(jié)果如圖11和表10。圖11的gpc檢測(cè)結(jié)果如下：mn:5481，分子量分布:1.092。其中，表10為圖11中寬分布未知樣相對(duì)峰表。表10實(shí)施例11紫杉醇聚合物膠束凍干制劑的制備和穩(wěn)定性考察1、利用本發(fā)明制備的嵌段聚合物為載體制備藥物納米聚合物膠束(1)取紫杉醇300mg，實(shí)施例制備的mpeg-pdlla粗品及精制后mpeg-pdlla各1500mg，有機(jī)溶劑丙酮30ml，備用。(2)向mpeg-pdlla和紫杉醇的混合物中加入30ml丙酮搖晃溶解，然后在50℃、100r/min的轉(zhuǎn)速下旋蒸1h，蒸去丙酮得到紫杉醇和聚合物混合凝膠膜，快速加入50ml50℃的去離子水，渦旋至完全水化得膠束溶液，然后0.22μm濾膜過(guò)濾，分裝成5ml每瓶，凍干。2、以精制前后聚合物制備的膠束凍干粉進(jìn)行穩(wěn)定性考察精制前后聚合物制備的膠束凍干制劑在室溫25℃下干燥器內(nèi)放置15天后各取1瓶，以生理鹽水5ml復(fù)溶，考察了復(fù)溶時(shí)間、粒徑及分布。將復(fù)溶后的制劑溶液在室溫25℃下放置24小時(shí)，監(jiān)測(cè)了粒徑及分布和包封率的變化。結(jié)果見(jiàn)表11和表12。表11紫杉醇膠束制劑的復(fù)溶時(shí)間、溶劑的粒徑及分布結(jié)果表12紫杉醇膠束溶液包封率隨時(shí)間的變化結(jié)果表明，以本發(fā)明精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制得的紫杉醇聚合物膠束凍干粉復(fù)溶時(shí)間短，復(fù)溶后的粒徑穩(wěn)定性比精制前聚合物(即粗品)制得的紫杉醇聚合物膠束更好。以本發(fā)明精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制得的紫杉醇聚合物膠束凍干粉復(fù)溶后24小時(shí)膠束溶液仍保持淡藍(lán)色澄清透明，紫杉醇的包封率基本保持不變。實(shí)施例5-8和實(shí)施例10中精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制得的紫杉醇聚合物膠束凍干粉復(fù)溶時(shí)間短，復(fù)溶后的粒徑穩(wěn)定性更好，復(fù)溶后24小時(shí)膠束溶液仍保持淡藍(lán)色澄清透明，紫杉醇的包封率基本保持不變。中國(guó)專利cn103768013a涉及的純化方法能有效降低聚合物中的錫含量，以其精制前后的聚合物制備得到的紫杉醇聚合物膠束溶液粒徑隨時(shí)間的變化如下表13：表130hr6hr10hr15hr24hr精制前粒徑nm30.2±0.429.2±0.428.8±0.540.8±1.4白色懸浮物精制后粒徑nm29.5±0.528.7±0.428.0±0.329.8±0.538.5±0.1數(shù)據(jù)顯示，以本發(fā)明精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制 得的紫杉醇聚合物膠束凍干粉復(fù)溶時(shí)間短，復(fù)溶24小時(shí)后的粒徑穩(wěn)定性更好。本發(fā)明精制方法中各參數(shù)的變化(如數(shù)據(jù)、有機(jī)溶劑種類的變化)均能夠得到分子量分布為1.15以下的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物精制品，以該精制后的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸嵌段共聚物制備得到的紫杉醇聚合物膠束粒徑小且均一，凍干粉穩(wěn)定性優(yōu)異，復(fù)溶效果好。因此本發(fā)明制備方法中任意參數(shù)的組合均可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。在此不再贅述。當(dāng)前第1頁(yè)12