本發(fā)明涉及一種與他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥相關(guān)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合及其應(yīng)用，具體包括分別與個(gè)體患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)、他汀類(lèi)藥物降低膽固醇(ldl-c)藥理作用敏感性、以及他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感性三個(gè)方面相關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合及其應(yīng)用；本發(fā)明還涉及了針對(duì)所述的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合的檢測(cè)方法及其在制備用于預(yù)測(cè)和評(píng)估個(gè)體的患冠心病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制的“三維”檢測(cè)裝置和評(píng)估處理裝置中的應(yīng)用
背景技術(shù)：
：心血管疾病不但是全球的也是我國(guó)的頭號(hào)死亡原因。目前，全國(guó)約有心血管病患者2.9億，每年約350萬(wàn)人死于心血管疾病，占總死亡人數(shù)40％以上，其中死于冠心病和腦卒中占90％。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，近十年來(lái)我國(guó)腦卒中發(fā)病率和死亡率趨于平穩(wěn)，但是冠心病發(fā)病率和死亡率在增長(zhǎng)，流行趨勢(shì)明顯上升，且快速年輕化，不但給個(gè)人和家庭造成嚴(yán)重后果，也是公共衛(wèi)生和健康事業(yè)所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。冠心病也稱(chēng)為缺血性心臟病或動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，包括無(wú)癥狀心肌缺血(隱匿性冠心病)、心絞痛，心肌梗死、缺血性心力衰竭和猝死等臨床類(lèi)型。冠心病的危險(xiǎn)因素包括高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖等。高脂血癥是公認(rèn)的冠心病最重要致病因素之一，血漿中l(wèi)dl-c水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)之間成線(xiàn)性相關(guān)。對(duì)存在冠心病風(fēng)險(xiǎn)性的個(gè)體，降低血液中的ldl-c能有效阻止冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的形成，減少冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，是一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵；對(duì)已患冠心病的個(gè)體進(jìn)行二級(jí)預(yù)防措施來(lái)控制ldl-c達(dá)標(biāo)，也能穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈硬化的斑塊，延緩冠心病的再次發(fā)作和病人的死亡。人體中的膽固醇主要來(lái)自肝臟合成和腸道吸收，其中主要(70％)由肝臟合成，外源性食物提供約三成。他汀類(lèi)藥物(statins，簡(jiǎn)稱(chēng)他汀)能抑制肝臟膽固醇合成，是臨床降低膽固醇的首選藥。他汀抑制羥甲基戊二酸單?；o酶a(hmg-coa)還原酶，阻斷的羥甲戊酸代謝途徑，減少肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，并且反饋性地刺激細(xì)胞膜表面的ldl受體數(shù)量和活性，增強(qiáng)細(xì)胞從血液循環(huán)中攝取膽固醇，從而降低低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)水平；他汀每降低1mmol/l的ldl-c，能減少各種心血管病風(fēng)險(xiǎn)(包括冠心病)20％-25％；近四十年的各種大規(guī)模的臨床研究一致奠定了他汀類(lèi)藥物在心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的基石地位；他汀類(lèi)藥物是目前世界上使用最多的處方藥物之一，全球約有2億人在服用，我國(guó)服用他汀的患者每年也以20％的增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)。當(dāng)前他汀類(lèi)藥物對(duì)冠心病的防治工作是建立在對(duì)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上。這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與預(yù)測(cè)的模型多是對(duì)傳統(tǒng)確立的風(fēng)險(xiǎn)因子進(jìn)行評(píng)估來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)，從而確定他汀的適用對(duì)象。例如世界范圍應(yīng)用最為廣泛是framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，通過(guò)對(duì)年齡、性別、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、糖尿病、血壓、吸煙等風(fēng)險(xiǎn)因子，進(jìn)行直接評(píng)分和多元回歸等分析，預(yù)測(cè)個(gè)體10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)，并將其劃分為低危(＜10％)、中危(10％-20％)、高危(＞20％)。多個(gè)國(guó)家和地區(qū)以framingham模型為基礎(chǔ)，建立起針對(duì)不同的人群類(lèi)似模型，包括歐洲score風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、who/ish風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)圖和中國(guó)缺血性心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型等。這些評(píng)估模型均存在一定的局限性，如危險(xiǎn)因素納入不全和指標(biāo)少、普遍缺少基因組學(xué)的標(biāo)記物(如易感基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn))、低估了年輕個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)、難以預(yù)測(cè)超過(guò)10年或終生的患病風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法對(duì)這些潛在冠心病患者進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，這些不足極大限制他汀類(lèi)藥物的適用范圍。遺傳因素在心血管疾病的發(fā)生起到重要作用，也為臨床精準(zhǔn)化診斷和個(gè)體化治療提供新途徑。國(guó)內(nèi)外多個(gè)大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)性研究(gwas)發(fā)現(xiàn)，個(gè)體基因組中存在多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因的“微效作用”累積和環(huán)境的危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，能顯著影響冠心病的發(fā)生和死亡。目前，gwas研究和大量重復(fù)試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)58個(gè)與冠心病顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(p＜5.0x10-8)[參見(jiàn)文獻(xiàn)nikpay等人，“acomprehensive1000genome-wideassociationmeta-analysisofcoronaryarterydisease”naturegenetics47：1121-1130(2015)；roberts，“geneticsofcoronaryarterydisease：anupdate”mdcvjx(1)：7-12(2014)；和lu等人，“genome-wideassociationstudyinhanchineseidentifiesfournewsusceptibilitylociforcoronaryarterydisease”naturegenetics44：890-894(2012)]，其中大部分位點(diǎn)也在以中國(guó)人群為主或有中國(guó)人參加的冠心病關(guān)聯(lián)性試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。利用這些位點(diǎn)可以進(jìn)行冠心病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與預(yù)測(cè)。最近，美國(guó)哈佛大學(xué)mega博士等人根據(jù)文獻(xiàn)選出了27個(gè)與冠心病顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)的組合，并利用這些位點(diǎn)已發(fā)表的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值(oddsratio，or)來(lái)計(jì)算待測(cè)個(gè)體的冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscore，grs)。對(duì)超過(guò)4萬(wàn)8千人的冠心病患者的進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)這種冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)模型與傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型相比，不但能獨(dú)立準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，而且能預(yù)測(cè)極為年輕的或無(wú)任何癥狀的個(gè)體超過(guò)10年以上的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，能極大彌補(bǔ)現(xiàn)有各種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè)系統(tǒng)的不足[參見(jiàn)文獻(xiàn)mega等人“geneticrisk，coronaryheartdiseaseevents，andtheclinicalbenefitofstatintherapy：ananalysisofprimaryandsecondarypreventiontrials”lancet385：2264-2271(2015)]；哈佛大學(xué)另一團(tuán)隊(duì)tada博士等人的從研究文獻(xiàn)中選出更多(50個(gè))冠心病顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)的組合計(jì)算grs，對(duì)瑞典的一個(gè)社區(qū)的普通人群的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)的驗(yàn)證工作，證實(shí)這50個(gè)位點(diǎn)組合的grs不但能進(jìn)一步增強(qiáng)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，而且對(duì)年輕個(gè)體冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)特別有效[參見(jiàn)文獻(xiàn)tada等人“riskpredictionbygeneticriskscoresforcoronaryheartdiseaseisindependentofself-reportedfamilyhistory”europeanheartjournal(2015)]。他汀類(lèi)藥物的藥物基因組學(xué)同樣是當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的主要熱點(diǎn)之一，且進(jìn)展迅速。哈佛大學(xué)mega等人按上述方法利用已發(fā)表的27個(gè)與冠心病顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)及其已發(fā)表的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值計(jì)算grs，根據(jù)grs評(píng)估他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物對(duì)個(gè)體干預(yù)收益的高低與其冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分grs的高低成線(xiàn)性相關(guān)，grs高的個(gè)體比grs低的更需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)，他汀藥物治療后，冠心病的發(fā)病率、死亡率明顯下降[參見(jiàn)文獻(xiàn)mega等人“geneticrisk，coronaryheartdiseaseevents，andtheclinicalbenefitofstatintherapy：ananalysisofprimaryandsecondarypreventiontrials”lancet385：2264-2271(2015)]；哈佛大學(xué)tada的團(tuán)隊(duì)也利用從研究文獻(xiàn)中選出上述的50個(gè)冠心病顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)并計(jì)算個(gè)體的grs，與mega的27個(gè)位點(diǎn)的grs相比，50個(gè)位點(diǎn)的grs能進(jìn)一步增強(qiáng)預(yù)測(cè)和評(píng)估個(gè)體患冠心病風(fēng)險(xiǎn)和他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益的能力；這些結(jié)果提示與冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的snp的組合具有兩種功能：不但能預(yù)測(cè)和評(píng)估個(gè)體患冠心病風(fēng)險(xiǎn)的指數(shù)，也能預(yù)測(cè)和評(píng)估他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益[參見(jiàn)文獻(xiàn)tada等人“riskpredictionbygeneticriskscoresforcoronaryheartdiseaseisindependentofself-reportedfamilyhistory”europeanheartjournal(2015)]；因此，可以根據(jù)個(gè)體的冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)設(shè)定他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益率或收益指數(shù)，選擇他汀類(lèi)藥物的干預(yù)方式。我國(guó)的顧東風(fēng)等人選擇9個(gè)與中國(guó)人冠心病顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)組合，并成功獨(dú)立預(yù)測(cè)冠心病患病的風(fēng)險(xiǎn)[參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利：顧東風(fēng)等人，“與冠心病相關(guān)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合及其應(yīng)用”cn102762954b(2012)]，這一結(jié)果進(jìn)一步提示，只要選擇合適數(shù)量的與中國(guó)人冠心病顯著關(guān)聯(lián)聯(lián)基因位點(diǎn)的組合不但能夠預(yù)測(cè)我國(guó)居民冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)，也能夠評(píng)估他汀類(lèi)藥物干預(yù)效果的收益。臨床常用的他汀類(lèi)藥物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹他伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)等。這些他汀降低ldl-c作用(藥理作用)強(qiáng)度各不相同，介于30％-63％。研究顯示，將同一個(gè)體他汀服用劑量增加一倍，只能使降低ldl-c率增加約8％；個(gè)體對(duì)他汀藥理作用敏感度也是有差異的，即不同個(gè)體對(duì)同一種他汀降低ldl-c反應(yīng)也不一樣，可從降低10mg/dl到70mg/dl不等；對(duì)于他汀藥理作用不敏感的個(gè)體，即使調(diào)換不同類(lèi)型他汀或提高劑量仍然難以將血脂控制達(dá)標(biāo)，影響治療效果；而對(duì)他汀反應(yīng)強(qiáng)的個(gè)體，其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)變大。近年來(lái)的基因組學(xué)研究證實(shí)個(gè)體的遺傳因素顯著地影響他汀降低ldl-c的藥理作用，并從大規(guī)模的藥物基因組學(xué)研究中確定了多個(gè)與他汀降低ldl-c藥理作用敏感性的呈顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)將為精細(xì)調(diào)整他汀用藥劑量提供遺傳學(xué)的基礎(chǔ)[參見(jiàn)文獻(xiàn)gryn等人，“pharmacogenomics，lipiddisorders，andtreatmentoptions”clinicalpharmacology&therapeutics96：36-47(2014)]。雖然他汀類(lèi)藥物具有良好的耐受性、安全性，但隨著他汀類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用的全面推廣，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)不斷凸顯出來(lái)，主要包括肌肉病、新發(fā)ii型糖尿病等。他汀類(lèi)可致5-10％患者肌肉病，多是輕微的肌肉酸痛，嚴(yán)重的骨骼肌溶解癥發(fā)生是罕見(jiàn)的但威脅生命安全[參見(jiàn)文獻(xiàn)zhang(本發(fā)明人)等，“l(fā)ipin-1regulatesautophagyclearanceandintersectswithstatindrugeffectsinskeletalmuscle”cellmetabolism20：267-79(2014)]。此外，近年來(lái)的多個(gè)大樣本群的隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)和回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他汀中度而顯著性地增加新發(fā)ii型糖尿病發(fā)生率，達(dá)9％-48％[參見(jiàn)文獻(xiàn)sattar等人，“statinsandriskofincidentdiabetes：acollaborativemeta-analysisofrandomizedstatintrials”lancet375：735-32(2010)；和culver等人，“statinuseandriskofdiabetesmellitusinpostmenopausalwomeninthewomen’shealthinitiative”archivesofinternalmedicine172：144-52(2012)]。與低劑量或中等劑量相比，高劑量的他汀能額外地增加肌肉病、新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)率。通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)性研究(gwas)[參見(jiàn)文獻(xiàn)link等人，“slco1b1variantsandstatin-inducedmyopathy-agenomewidestudy”newenglandjournalofmedicine359：789-99(2008)]或孟德?tīng)栯S機(jī)化研究(mendelianrandomization)[參見(jiàn)文獻(xiàn)swerdlow等人，“hmg-coenzymeareductaseinhibition，type2diabetes，andbodyweight：evidencefromgeneticanalysisandrandomizedtrials”lancet385：351-61(2015)]發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)分別與他汀所致肌肉病和新發(fā)糖尿病等不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)，這些位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為預(yù)測(cè)和評(píng)估他汀不良反應(yīng)提供遺傳標(biāo)記物。大規(guī)模的冠心病全基因組關(guān)聯(lián)性研究和他汀藥物全基因組學(xué)研究已經(jīng)逐步闡明了個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)及他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益、藥理作用(降低ldlc-c效應(yīng))敏感性、以及不良反應(yīng)易感性等方面的遺傳因素，并發(fā)現(xiàn)一系列的顯著性關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸位點(diǎn)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究者根據(jù)上述基因組學(xué)研究的成果，已經(jīng)研制了各種檢測(cè)方法以及預(yù)測(cè)和評(píng)估模型，例如我國(guó)的顧東風(fēng)等人利用9個(gè)與冠心病顯著關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)建立能預(yù)測(cè)冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)裝置和評(píng)估模型，但這一裝置和模型未對(duì)他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益、降低ldl-c的藥理作用敏感性以及不良反應(yīng)易感性等方面遺傳因素進(jìn)行檢測(cè)和評(píng)估，因而無(wú)法指導(dǎo)他汀個(gè)體化用藥[參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利：顧東風(fēng)等人，“與冠心病相關(guān)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合及其應(yīng)用”cn102762954b(2012)]；美國(guó)celera公司的shiffman等人從大規(guī)模的基因組學(xué)研究中鑒定出與患冠心病和腦中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，這些位點(diǎn)同時(shí)也與他汀藥物干預(yù)減少心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)的反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，但是這一技術(shù)沒(méi)有具體涉及他汀藥理作用(降低ldl-c效應(yīng))敏感性或不良反應(yīng)易感性等方面關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)，無(wú)法進(jìn)行精細(xì)調(diào)整藥物劑量或不良反應(yīng)管理和控制，不能真正實(shí)現(xiàn)他汀個(gè)體化用藥[參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利：shiffman等人“geneticpolymorphismsassociatedwithcardiovasculardisease，methodsofdectionandusesthereof”us8216786b2(2008)；或美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)“geneticpolymorphismsassociatedwithstatinresponseandcardiovasculardiseasemethodsofdetectionandusesthereof”us20140235605a1(2010)]；美國(guó)schaefer等人專(zhuān)注于他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整方面，重點(diǎn)研究了基因位點(diǎn)slco1b1和apoe在他汀類(lèi)藥物藥理作用即降低ldl-c反應(yīng)中的作用，但沒(méi)有對(duì)個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)和干預(yù)收益的遺傳因素進(jìn)行系統(tǒng)檢測(cè)和評(píng)估[參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利：schaefer等人，“compositionandmethodsfortreatingandpreventingcoronaryheartdisease”us8765377(2011)]；而英國(guó)link等人只是研究了slco1b1基因多態(tài)性研究和他汀誘發(fā)骨骼肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[參見(jiàn)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)link等人，“diagnosticmethods”cn102016073a(2008)]?？傊?，當(dāng)前出現(xiàn)的各種技術(shù)中都未能將個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)和他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益、藥理作用(降低ldl-c)的敏感性、以及不良反應(yīng)易感性等方面遺傳因素和研究成果進(jìn)行綜合分析與歸納，沒(méi)能繪出個(gè)體基因組中與冠心病風(fēng)險(xiǎn)、他汀干預(yù)收益、藥理作用敏感性以及不良反應(yīng)易感性等方面顯著關(guān)聯(lián)基因單核苷酸位點(diǎn)的全景圖，無(wú)法全方位指導(dǎo)他汀個(gè)體化用藥；這一技術(shù)的不足也導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物在臨床實(shí)際使用時(shí)精準(zhǔn)率非常低，最新分析顯示，美國(guó)他汀用藥的精準(zhǔn)率只有5％[參見(jiàn)文獻(xiàn)schork，“personalizedmedicine：timeforone-persontrial”nature520：609-611]，不但造成巨大的資源浪費(fèi)，也給患者可能帶來(lái)他汀所致的骨骼肌溶解癥或新發(fā)2型糖尿病等新風(fēng)險(xiǎn)。因此，當(dāng)前迫切需要整合個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益、藥理作用敏感性、以及不良反應(yīng)易感性等全方位的遺傳信息，建立“三維”的遺傳學(xué)檢測(cè)裝置和評(píng)估處理模型，分層遞進(jìn)式評(píng)估和調(diào)節(jié)他汀類(lèi)藥物干預(yù)方式和用藥劑量，從而“一站式”指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化地預(yù)防和治療冠心病。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)不足，本發(fā)明目的是提供一種與他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥相關(guān)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合，具體包括分別與待測(cè)個(gè)體患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)、他汀類(lèi)藥物降低膽固醇(ldl-c)藥理作用敏感性、以及他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感性三個(gè)方面顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的組合；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合在制備分別用于檢測(cè)和評(píng)估個(gè)體的患冠心病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益的檢測(cè)模塊、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整的檢測(cè)模塊、不良反應(yīng)易感性與管理控制的檢測(cè)模塊中的應(yīng)用；本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合的方法；本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種用于體外檢測(cè)本發(fā)明所述多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合的試劑組合或系統(tǒng)及其用途；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種綜合分析和處理所述患病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制三個(gè)檢測(cè)模塊檢測(cè)結(jié)果的方法及其在制備用于指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥“三維”檢測(cè)裝置和評(píng)估處理裝置中的應(yīng)用。首先，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種與冠心病顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的組合及其在制備用于預(yù)測(cè)和評(píng)估個(gè)體患冠心病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益的檢測(cè)模塊中的應(yīng)用；所述的檢測(cè)模塊包括5個(gè)檢測(cè)單元：(1)與冠心病顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的組合、(2)檢測(cè)方法、(3)檢測(cè)試劑、(4)分析單元、(5)干預(yù)收益的評(píng)估和處理單元。下面將具體說(shuō)明所述檢測(cè)模塊的各個(gè)檢測(cè)單元及其應(yīng)用：(1)與冠心病顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(snp)的組合：為了選擇與冠心病顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的組合來(lái)制備冠心病風(fēng)險(xiǎn)/干預(yù)收益的檢測(cè)模塊，薈萃分析了國(guó)內(nèi)外冠心病全基因組關(guān)聯(lián)性研究(gwas)確定的與冠心病顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(或與其緊密連鎖的位點(diǎn))(p＜5×10-8)，從這些位點(diǎn)選出已在全部由或部分由中國(guó)人(hanchinese)參加的關(guān)聯(lián)性試驗(yàn)中得到驗(yàn)證的60個(gè)位點(diǎn)作為與中國(guó)人的冠心病顯著關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，本所述60個(gè)與冠心病顯著關(guān)聯(lián)的基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)作及其等位基因的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)程度(oddsratio，or)參見(jiàn)表1。(2)檢測(cè)方法：本發(fā)明還提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述與冠心病顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性(snp)位點(diǎn)分型的方法，包括但不限于：直接測(cè)序法、基于雜交方法(如taqman探針?lè)?、基因芯片法、寡核苷酸探針特異雜交aso法、高分辨率溶解曲線(xiàn)分析hrm法等)、基于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象法(如限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(rflp)分析法、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析sscp法、變性梯度凝膠電泳dgge法、裂解酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析cflp法、變性高效液相色譜法dhplc法)、基于引物延伸法(基質(zhì)輔助激光解析離子飛行時(shí)間質(zhì)譜(mald1-tof-ms分析)法。其中，可以用dna直接測(cè)序法檢測(cè)，包括sanger法、焦磷酸測(cè)序(pyrosequencing)法和微測(cè)序法(snapshot)等。sanger法也被稱(chēng)為雙脫氧測(cè)序或鏈終止法，sanger法是基于dna復(fù)制原理使用缺少3′-oh基團(tuán)的ddntp，這些ddntp不具有與另一個(gè)dntp連接形成磷酸二酯鍵的功能，可用來(lái)中止dna鏈的延伸，結(jié)合產(chǎn)物分子量也不同，在這些ddntp上連接有放射性同位素或熒光標(biāo)記基團(tuán)，可檢測(cè)出dna序列的差異；而焦磷酸測(cè)序法是一種基于聚合原理的dna測(cè)序，它與sanger法不同，依賴(lài)于核苷酸摻入中焦磷酸鹽的釋放，而非雙脫氧核苷三磷酸參與的鏈終止反應(yīng)，適用于dna短序列的測(cè)序分析。也可以采用基于雜交的方法檢測(cè)，具體包括taqman探針?lè)?、基因芯片法等。其中taqman探針?lè)ㄓ糜趕np基因分型的原理是：taqman探針是一種合成的寡核苷酸探針，其序列與靶模板的待測(cè)序列互補(bǔ)，在探針的5′末端連接熒光基團(tuán)，在3′末端連接淬滅劑。當(dāng)完整的寡核苷酸探針存在時(shí)，熒光基團(tuán)發(fā)射的熒光被3′端連接的淬滅劑淬滅，無(wú)法檢測(cè)熒光信號(hào)；在進(jìn)行snp基因分型時(shí)，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(pcr)系統(tǒng)中加入2種不同熒光標(biāo)記的探針，它們可分別與snp的等位基因完全配對(duì)，隨著pcr的有效進(jìn)行，與模板完全配對(duì)的探針逐步被taqdna聚合酶5′→3′外切酶活性切割，致使探針5′端上的熒光基團(tuán)與3′端的淬滅基團(tuán)分離，發(fā)射熒光且不被淬滅，因此可以檢測(cè)熒光信號(hào)，并隨著dna擴(kuò)增循環(huán)次數(shù)的增加，發(fā)射出來(lái)的熒光強(qiáng)度不斷積累，而與模板不能完全配對(duì)的探針(代表另一種等位基因)不能被有效切割，故檢測(cè)不到熒光信號(hào)，通過(guò)相應(yīng)儀器檢測(cè)熒光值的變化即可實(shí)現(xiàn)snp位點(diǎn)檢測(cè)。表1.所述與冠心病顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)等位基因(riskallele)和相對(duì)的效應(yīng)值(or)也可以采用基因芯片法檢測(cè)：基因芯片又叫dna微陣列(dnamicroarray，chip)，其原理：基因芯片是在微小的基片表面上以微陣列的方式有序排列一系列固定于一定位置的可尋址的識(shí)別分子(dna或rna片段)，并以此作為探針；待測(cè)基因經(jīng)提取后，被切成不同長(zhǎng)度的片段，經(jīng)熒光化學(xué)物質(zhì)標(biāo)記后，注射到嵌有芯片的載片上，由于dna和探針雜交的程度與熒光強(qiáng)度相關(guān)，因此通過(guò)激光掃描，即可根據(jù)熒光強(qiáng)弱測(cè)出被檢測(cè)序列的變異。也可以采用高分辨率溶解曲線(xiàn)分析(hrm)法：該法是通過(guò)在一定的溫度范圍內(nèi)將pcr擴(kuò)增的產(chǎn)物進(jìn)行變性期間實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)升溫過(guò)程中熒光染料與pcr擴(kuò)增產(chǎn)物的結(jié)合情況，snp不同等位基因型以及是否是雜合子等都會(huì)影響熔解曲線(xiàn)的峰形，來(lái)判斷是否存在snp多態(tài)性，實(shí)現(xiàn)對(duì)snp的分型。也可以應(yīng)用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(rflp)分析法檢測(cè)：樣本的含待測(cè)snp位點(diǎn)的相對(duì)應(yīng)的dna片斷經(jīng)pcr擴(kuò)增后用限制性?xún)?nèi)切酶切成“限制性片段”，隨后利用凝膠電泳可將不同長(zhǎng)度的限制性片段分開(kāi)。若snp的位點(diǎn)正好處于特定限制性?xún)?nèi)切酶的識(shí)別位點(diǎn)處，其中一種多態(tài)對(duì)應(yīng)的pcr擴(kuò)增片斷能夠被限制性?xún)?nèi)切酶切斷，而另一種卻不能，因此通過(guò)對(duì)酶切后的pcr產(chǎn)物電泳后的片斷長(zhǎng)度分析可進(jìn)行snp的分型；如果檢測(cè)snp位點(diǎn)不存在引起酶切的位點(diǎn)，通常可以在pcr引物設(shè)計(jì)中引入特定的酶切位點(diǎn)，然后進(jìn)行rflp分析。也可以應(yīng)用單鏈構(gòu)象多態(tài)性sscp法檢測(cè)：sscp法是指在低溫非變性的條件下，單鏈dna呈現(xiàn)一種由內(nèi)部分子相互作用形成的一定的折疊結(jié)構(gòu)，相同長(zhǎng)度但不同核苷酸序列的dna折疊結(jié)構(gòu)不同影響了其在非變性凝膠中的遷移率而被分離出。相同長(zhǎng)度但不同核苷酸序列的dna由于在凝膠中的不同遷移率而被分離出，不同多態(tài)性的snp片段居于不同帶。也可以應(yīng)用變性梯度凝膠電泳dgge法檢測(cè)：dgge法是在一般的聚丙烯酰胺凝膠基礎(chǔ)上加入一定濃度梯度的變性劑，使雙鏈dna分子在一定變性劑濃度下發(fā)生部分解鏈，導(dǎo)致電泳遷移率下降；一旦變性劑濃度達(dá)到dna片段最高的解鏈區(qū)域時(shí)，片段會(huì)完全解鏈，從而分離成兩條帶。snp等位基因型的兩種dna片段間即使只有一個(gè)堿基對(duì)的差異，也會(huì)在不同時(shí)間發(fā)生部分解鏈，被分離成兩條帶而檢測(cè)出不同的基因型。也可以應(yīng)用變性高效液相色譜dhplc法檢測(cè)：dhplc技術(shù)是一項(xiàng)在sscp和dgge基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新的雜合雙鏈突變檢測(cè)技術(shù)，在變性溫度情況下將未知的dna片段與野生型dna混和，再使其降溫重退，雜交會(huì)形成同源雙鏈和異源雙鏈，基于同源和異源雙鏈解鏈溫度的不同，通過(guò)控制dhplc的溫度，使其維持在接近dna分子tm值下運(yùn)行，然后進(jìn)行洗脫，根據(jù)柱子保留時(shí)間的不同將同源雙鏈和異源雙鏈分離，從而識(shí)別snp分型。還可以應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解析離子飛行時(shí)間質(zhì)譜(mald1-tof-ms)法檢測(cè)：與待測(cè)snp位點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的dna片斷先經(jīng)pcr擴(kuò)增后，加入snp序列特異探針，并在反應(yīng)體系中以ddntp替代dntp，使探針在snp位點(diǎn)處延伸一個(gè)堿基即終止，不同的snp位點(diǎn)將導(dǎo)致結(jié)合的ddnt不同，結(jié)合產(chǎn)物分子量也不同，而被質(zhì)譜儀檢測(cè)出snp位點(diǎn)的多態(tài)性。在具體實(shí)踐時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況選擇上述的任一種技術(shù)進(jìn)行體外檢測(cè)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。也可以采用多種技術(shù)的組合來(lái)體外檢測(cè)所述一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，采用taqman探針?lè)?，在美?guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)(appliedbiosystems)的abi7900ht高通量快速實(shí)時(shí)熒光定量pcr儀上檢測(cè)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。(3)檢測(cè)試劑：本發(fā)明還提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述的與中國(guó)人冠心病顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性(snp)位點(diǎn)的試劑或系統(tǒng)，所述檢測(cè)試劑或系統(tǒng)包括但不限于：用于直接測(cè)序的試劑；或用于taqman探針?lè)z測(cè)的試劑(反應(yīng)體系包括：以基因組dna或pcr產(chǎn)物為模板、一對(duì)pcr引物、分別用fam和vic標(biāo)記的2條taqman-mgb探針檢測(cè)snp的兩種類(lèi)型，以及其他試劑)、或用于基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)的組件、或用于高分辨率溶解曲線(xiàn)hrm分析法的試劑；也可以采用多種技術(shù)的試劑組合來(lái)檢測(cè)，如或用于pcr與直接測(cè)序法相結(jié)合的試劑、或用于pcr與限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析相結(jié)合的試劑；或用于以下任一種等位基因分型方法的試劑，如基于雜交方法、基于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象法、基于引物延伸法等。在具體實(shí)踐時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況選擇上述的任一種檢測(cè)試劑或系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。本發(fā)明所述待測(cè)個(gè)體優(yōu)選為中國(guó)漢族人(hahchinese)。本發(fā)明所述待測(cè)樣本可以是血液、口腔拭子、尿、胃液、頭發(fā)或活組織檢查；優(yōu)選來(lái)自血液；可以先從受試者的細(xì)胞獲得含有本發(fā)明的基因的待測(cè)樣品，然后按照常規(guī)方法提取樣本的dna。(4)分析單元：本發(fā)明還提供一種對(duì)所述與冠心病呈顯著關(guān)聯(lián)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析并計(jì)算待測(cè)個(gè)體的冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscore，grs)的檢測(cè)單元。所述待測(cè)個(gè)體冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)按照下列公式計(jì)算：grs＝∑nj×log(orj)，其中orj指待測(cè)個(gè)體攜帶的第j個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)等位基因的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)程度(oddsration)，nj指待測(cè)個(gè)體所攜帶的第j個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)；在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中對(duì)310例對(duì)照樣本(未患冠心病的個(gè)體)和200例中國(guó)的冠心病患者進(jìn)行上述60個(gè)冠心病顯著關(guān)聯(lián)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(snp)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscore，grs)計(jì)算分析，上述510個(gè)研究樣本的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)呈典型的正態(tài)分布，最低grs為3.618，最高為7.011，平均grs(mean)是5.379標(biāo)準(zhǔn)差是0.459。本發(fā)明所述用于計(jì)算待測(cè)個(gè)體冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)的分析單元，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)對(duì)所述檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理單元的功能即可：所述分析單元可以是任何可以實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、計(jì)算待測(cè)個(gè)體疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備。(5)干預(yù)收益的評(píng)估和處理單元：本發(fā)明提供一種基于個(gè)體冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)評(píng)估他汀類(lèi)藥物干預(yù)的收益以及制定他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)，據(jù)此選擇合適干預(yù)方式的方法；其中冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)的高低與待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益的高低成線(xiàn)性相關(guān)；本發(fā)明所述的他汀類(lèi)藥物包括但不限于：阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹他伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)等；本發(fā)明所述的他汀類(lèi)藥物干預(yù)方式或用藥劑量具體指阿托伐他汀(atorvastatin)藥物干預(yù)方式和其服用劑量，在具體實(shí)施時(shí)參見(jiàn)表2進(jìn)行不同種類(lèi)他汀類(lèi)藥物之間的劑量換算。下面具體說(shuō)明基于個(gè)體的冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)制定他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)以及據(jù)此分層調(diào)整個(gè)體服用他汀類(lèi)藥物的劑量，選擇合適干預(yù)方式的方法：對(duì)于冠心病的一級(jí)預(yù)防對(duì)象即未患冠心病的個(gè)體，根據(jù)個(gè)體冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)從低到高的分布將待測(cè)個(gè)體分組，并制定他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)：(1)冠心病低風(fēng)險(xiǎn)組[grs0-20％]：為他汀類(lèi)藥物干預(yù)低收益組，干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為0，不予以他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(2)冠心病中等風(fēng)險(xiǎn)組[grs20％-80％]：為他汀類(lèi)藥物干預(yù)中等收益組：干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為20，他汀類(lèi)藥物劑量為20-40mg/日；(3)冠心病高風(fēng)險(xiǎn)組[grs80％-100％]：為他汀類(lèi)藥物干預(yù)高收益組：干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為40，他汀類(lèi)藥物劑量為40-80mg/日。對(duì)于冠心病的二級(jí)預(yù)防對(duì)象即已患冠心病的個(gè)體，根據(jù)個(gè)體冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)從低到高的分布將待測(cè)個(gè)體分組，并制定他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)：(1)冠心病再發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)組[grs0-20％]：為冠心病再發(fā)作低風(fēng)險(xiǎn)組，也為他汀類(lèi)藥物干預(yù)冠心病再發(fā)低收益組，干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為15，他汀類(lèi)藥物劑量為10-20mg/日；(2)冠心病再發(fā)中等風(fēng)險(xiǎn)[grs20％-80％]：為冠心病再發(fā)作中等風(fēng)險(xiǎn)組，也為他汀類(lèi)藥物干預(yù)冠心病再發(fā)中等收益組，干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為20，他汀類(lèi)藥物劑量為20-40mg/日；(3)冠心病再發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)組[grs80％-100％]：為冠心病再發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)組，也為他汀類(lèi)藥物干預(yù)冠心病再發(fā)高收益組，干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為40，他汀類(lèi)藥物劑量為40-80mg/日。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中對(duì)200例中國(guó)的冠心病患者和310例對(duì)照樣本(未患冠心病的個(gè)體)的個(gè)體通過(guò)本發(fā)明所述干預(yù)收益評(píng)估和處理單元處理而得到的干預(yù)方案：200例冠心病患者和214例對(duì)照樣本需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)；而96例對(duì)照樣本為冠心病低風(fēng)險(xiǎn)和他汀類(lèi)藥物干預(yù)低收益?zhèn)€體，不需要予以他汀類(lèi)藥物干預(yù)。表2.不同種類(lèi)的他汀類(lèi)藥物之間的劑量換算本發(fā)明所述干預(yù)收益的評(píng)估和處理單元，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)所述對(duì)檢測(cè)和分析單元的結(jié)果的進(jìn)行評(píng)估和處理單元功能即可；所述評(píng)估和處理單元可以是任何可以實(shí)現(xiàn)基于個(gè)體的冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)而制定出他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)，以及據(jù)此選擇合適干預(yù)方式功能的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備，例如可以是預(yù)先按照上述冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)而制定的數(shù)據(jù)圖表，將個(gè)體的檢測(cè)結(jié)果對(duì)照該數(shù)據(jù)圖表即能得出干預(yù)收益指數(shù)的數(shù)值和選擇合適干預(yù)方式。第二方面，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種與他汀類(lèi)藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(ldl-c)效應(yīng)(藥理作用)敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合及其在用于制備檢測(cè)和評(píng)估藥理作用敏感性遺傳因素與劑量調(diào)整檢測(cè)模塊中的應(yīng)用，所述的檢測(cè)模塊包括5個(gè)檢測(cè)單元：(1)與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的組合、(2)檢測(cè)方法、(3)檢測(cè)試劑、(4)分析單元、(5)藥理作用敏感性遺傳因素與劑量調(diào)整的評(píng)估和處理單元。下面將具體說(shuō)明所述的各個(gè)檢測(cè)單元及其應(yīng)用：(1)與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(藥理作用敏感基因位點(diǎn))的組合：為了實(shí)現(xiàn)這一發(fā)明目的采取的技術(shù)方案是薈萃分析了他汀類(lèi)藥物的藥物基因組學(xué)研究，確定了與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的7個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性及其影響他汀類(lèi)藥物降低ldl-c的效應(yīng)值(參見(jiàn)表3)。(2)檢測(cè)方法：本發(fā)明還提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(藥理作用敏感基因位點(diǎn))組合的方法，包括但不限于：直接測(cè)序法、基于雜交方法(如taqman探針?lè)?、基因芯片法、寡核苷酸探針特異雜交aso法、高分辨率溶解曲線(xiàn)分析hrm法等)、基于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象法(如限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(rflp)分析法、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析sscp法、變性梯度凝膠電泳dgge法、裂解酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析cflp法、變性高效液相色譜法dhplc法)、基于引物延伸法(基質(zhì)輔助激光解析離子飛行時(shí)間質(zhì)譜(mald1-tof-ms分析)法。在具體實(shí)踐時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況選擇上述的任一種技術(shù)進(jìn)行體外檢測(cè)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。也可以采用多種技術(shù)的組合來(lái)體外檢測(cè)所述一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，采用taqman探針?lè)?，在美?guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)(appliedbiosystems)的abi7900ht高通量快速實(shí)時(shí)熒光定量pcr儀上檢測(cè)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。(3)檢測(cè)試劑：本發(fā)明還提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(藥理作用敏感基因位點(diǎn))組合的試劑或系統(tǒng)，所述檢測(cè)試劑或系統(tǒng)包括但不限于：用于直接測(cè)序的試劑；或用于taqman探針?lè)z測(cè)的試劑(反應(yīng)體系包括：以基因組dna或pcr產(chǎn)物為模板、一對(duì)pcr引物、分別用fam和vic標(biāo)記的2條taqman-mgb探針檢測(cè)snp的兩種類(lèi)型，以及其他試劑)、或用于基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)的組件、或用于高分辨率溶解曲線(xiàn)hrm分析法的試劑；也可以采用多種技術(shù)的試劑組合來(lái)檢測(cè)，如或用于pcp與直接測(cè)序法相結(jié)合的試劑、或用于pcr與限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析相結(jié)合的試劑；或用于以下任一種等位基因分型方法的試劑，如基于雜交方法、基于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象法、基于引物延伸法等。在具體實(shí)踐時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況選擇上述的任一種檢測(cè)試劑或系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。表3.與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)本發(fā)明所述待測(cè)個(gè)體優(yōu)選為中國(guó)漢族人。本發(fā)明所述待測(cè)樣本可以從待測(cè)個(gè)體的細(xì)胞獲得，如來(lái)自血液、口腔拭子、尿、胃液、頭發(fā)或活組織檢查；優(yōu)選來(lái)自血液；可以先從受試者的細(xì)胞獲得含有本發(fā)明的基因的待測(cè)樣品，然后按照常規(guī)方法提取樣本的dna。(4)分析單元：本發(fā)明還提供一種對(duì)所述與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(藥理作用敏感基因位點(diǎn))組合的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析并計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(geneticreductionpercentinldl-cwithstatin，grpl)的檢測(cè)單元。所述待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)按照下列公式計(jì)算：grpl＝∑nk×rplk，其中rplk指待測(cè)個(gè)體攜帶的第k個(gè)藥理作用敏感基因位點(diǎn)所影響他汀類(lèi)藥物降低ldl-c的效應(yīng)值，nk指待測(cè)個(gè)體所攜帶的第k個(gè)藥理作用敏感位點(diǎn)等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)；所述各個(gè)位點(diǎn)的rpl根據(jù)研究發(fā)表的結(jié)果選定，攜帶單個(gè)藥理作用敏感基因位點(diǎn)可以影響他汀類(lèi)藥物對(duì)ldl-c的降低百分率，從額外使他汀降低ldl-c效應(yīng)減少6.8％到額外使降低ldl-c效應(yīng)增加6.5％不等(參見(jiàn)表3)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中對(duì)上述需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)的214例對(duì)照樣本和200例冠心病患者進(jìn)行上述7個(gè)藥理作用敏感基因位點(diǎn)(snp)等位基因分型檢測(cè)，計(jì)算個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)，上述414個(gè)中國(guó)人群的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)呈典型的正態(tài)分布，最低grpl為-16.8％，最高為16.7％，平均grpl(mean)是0.2％，標(biāo)準(zhǔn)差是5.9％，根據(jù)個(gè)體他汀服用劑量增加一倍，能使降低ldl-c率增加約8％，因此本具體實(shí)施方式中的樣本對(duì)他汀類(lèi)藥物藥理作用高敏感個(gè)體和低敏感的相差四倍。本發(fā)明所述用于計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)的分析單元，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)對(duì)所述檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理單元的功能即可；所述分析單元可以是任何可以實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、計(jì)算待測(cè)個(gè)體他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備。(5)藥理作用敏感性與劑量調(diào)整的評(píng)估和處理單元：本發(fā)明按上述的個(gè)體他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)從低到高的分布將個(gè)體分成降脂效應(yīng)低敏感組、降脂效應(yīng)中等敏感組、降脂效應(yīng)高敏感組，并依次制定他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t，從而進(jìn)一步地分層調(diào)整個(gè)體服用他汀類(lèi)藥物的劑量。在本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，分組情況如下：(1)降脂效應(yīng)低敏感組[grpl0-20％范圍是-16.8％～5.0％]，他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為0.5；(2)降脂效應(yīng)中等敏感組[rpl20％-80％，范圍是-5.0％～5.1％]，他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為1；(3)降脂效應(yīng)高敏感組[grpl80％-100％，范圍是5.1％～16.7％]]，他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為2；降脂效應(yīng)高敏感組的他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為降脂效應(yīng)低敏感組的四倍。本發(fā)明所述遺傳性藥理作用敏感性與劑量調(diào)整的評(píng)估和處理單元，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)所述對(duì)檢測(cè)和分析單元及其結(jié)果的進(jìn)行評(píng)估和處理單元功能即可；所述評(píng)估和處理單元可以是任何可以實(shí)現(xiàn)基于個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)制定出個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)(grpl-t)的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備，例如可以是預(yù)先按照上述個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)而制定的數(shù)據(jù)圖表，將分析單元得到的結(jié)果對(duì)照該數(shù)據(jù)圖表即能得出藥物劑量調(diào)整系數(shù)(grpl-t)的數(shù)值。第三方面，本發(fā)明另一個(gè)目的是提供一種由與他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感性呈顯著性關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn))構(gòu)成的組合及其在用于制備檢測(cè)和評(píng)估他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感性與管理控制的檢測(cè)模塊中的應(yīng)用。所述的檢測(cè)模塊包括5個(gè)檢測(cè)單元：(1)他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)的組合、(2)檢測(cè)方法、(3)檢測(cè)試劑、(4)分析單元、(5)不良反應(yīng)管理和控制的處理單元。下面將具體說(shuō)明所述的各個(gè)檢測(cè)單元及其應(yīng)用：(1)他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)的組合：為了實(shí)現(xiàn)這一發(fā)明目的采取的技術(shù)方案是薈萃分析了他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的研究，選擇了由全基因組關(guān)聯(lián)性研(gwas)或孟德?tīng)栯S機(jī)化等研究發(fā)現(xiàn)的他汀不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)，如他汀類(lèi)藥物所致骨骼肌溶解癥易感基因位點(diǎn)slco1b1上的rs4149056、他汀所致新發(fā)糖尿病易感基因位點(diǎn)hmcgr處的rs12916。(2)檢測(cè)方法：本發(fā)明還提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)的組合的方法，包括但不限于：直接測(cè)序法、基于雜交方法(如taqman探針?lè)?、基因芯片法、寡核苷酸探針特異雜交aso法、高分辨率溶解曲線(xiàn)分析hrm法等)、基于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象法(如限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(rflp)分析法、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析sscp法、變性梯度凝膠電泳dgge法、裂解酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析cflp法、變性高效液相色譜法dhplc法)、基于引物延伸法(基質(zhì)輔助激光解析離子飛行時(shí)間質(zhì)譜(mald1-tof-ms分析)法等。在具體實(shí)踐時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況選擇上述的任一種技術(shù)進(jìn)行體外檢測(cè)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。也可以采用多種技術(shù)的組合來(lái)體外檢測(cè)所述一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，采用taqman探針?lè)ǎ诿绹?guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)(appliedbiosystems)的abi7900ht高通量快速實(shí)時(shí)熒光定量pcr儀上檢測(cè)本發(fā)明所述的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。(3)檢測(cè)試劑：本發(fā)明還提供一種用于檢測(cè)本發(fā)明所述的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)組合的試劑或系統(tǒng)，所述檢測(cè)試劑或系統(tǒng)組件包括但不限于：用于直接測(cè)序的試劑；或用于taqman探針?lè)z測(cè)的試劑(反應(yīng)體系包括：以基因組dna或pcr產(chǎn)物為模板、一對(duì)pcr引物、分別用fam和vic標(biāo)記的2條taqman-mgb探針檢測(cè)snp的兩種類(lèi)型，以及其他試劑)、或用于基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)的組件、或用于高分辨率溶解曲線(xiàn)hrm分析法的試劑：也可以采用多種技術(shù)的試劑組合來(lái)檢測(cè)，如或用于pcr與直接測(cè)序法相結(jié)合的試劑、或用于pcr與限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析相結(jié)合的試劑；或用于以下任一種等位基因分型方法的試劑，如基于雜交方法、基于結(jié)構(gòu)和構(gòu)象法、基于引物延伸法等。在具體實(shí)踐時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際情況選擇上述的任一種檢測(cè)試劑或系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。本發(fā)明所述待測(cè)個(gè)體優(yōu)選為中國(guó)漢族人。本發(fā)明所述待測(cè)樣本可以來(lái)自血液、口腔拭子、尿、胃液、頭發(fā)或活組織檢查；優(yōu)選來(lái)自血液；可以先從受試者的細(xì)胞獲得含有本發(fā)明的基因的待測(cè)樣品，然后按照常規(guī)方法提取樣本的dna。(4)分析單元：本發(fā)明還提供一種對(duì)所述他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)組合的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析并計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscoreofadversedrugreactionwithstatin，grsadr)的檢測(cè)單元。所述個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)按照下列公式計(jì)算：藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)＝∑nq×adrq，其中，adrq是指待測(cè)個(gè)體攜帶第q個(gè)不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)等位基因相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值，nq是指待測(cè)個(gè)體攜帶第q個(gè)不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式，選擇了由全基因組關(guān)聯(lián)性研(gwas)發(fā)現(xiàn)的他汀類(lèi)藥物所致骨骼肌溶解癥易感基因slco1b1位點(diǎn)的snprs4149056-c和孟德?tīng)栯S機(jī)化等研究發(fā)現(xiàn)的他汀所致新發(fā)糖尿病易感基因hmcgr位點(diǎn)的snprs12916-t組成不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)組合，因此本具體實(shí)施方式中個(gè)體的他汀不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分grsadr計(jì)算公式為：他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)＝nrs4149056-c×adrrs4149056-c+nrs12916-t×adrrs12916-t，其中，nrs4149056-c是指待測(cè)個(gè)體攜帶rs4149056-c等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)，adrrs4149056-c設(shè)定為1；nrs12916-t是指待測(cè)個(gè)體攜帶rs12916-t等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)，adrrs12916-t設(shè)定為0.5。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中對(duì)上述的需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)的214例對(duì)照樣本(未患冠心病的個(gè)體)和200例冠心病患者進(jìn)行上述他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)(snp)等位基因分型檢測(cè)，rs4149056-c雜合子為18.2％，rs4149056-c純合子為2.4％，rs12916-t雜合子為48.5％，純合子為23.5％。本發(fā)明所述用于計(jì)算待測(cè)個(gè)體所述個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)的分析單元，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)對(duì)所述檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理單元的功能即可；所述分析單元可以是任何可以實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備。(5)他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)管理控制的評(píng)估和處理單元：本發(fā)明還提供一種基于待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)將個(gè)體分為他汀類(lèi)藥物所致骨骼肌溶解癥易感的個(gè)體或/和新發(fā)糖尿病易感個(gè)體，并計(jì)算不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)的檢測(cè)單元，從而進(jìn)一步優(yōu)化他汀類(lèi)藥物干預(yù)方式包括改變用藥劑量或使用其他降脂類(lèi)藥物干預(yù)如依折麥布等。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式，所述他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)控制指數(shù)grsadr-t按下列公式計(jì)算：grsadr-t＝grsadri×10，其中g(shù)rsadri指待測(cè)個(gè)體i的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)；若grsadr-t為0，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量不變；若grsadr-t為5，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少5mg/日，若grsadr-t為10，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少10mg/目；若grsadr-t為15，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少15mg/日；若grsadr-t為20，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少20mg/日；若grsadr-t為25，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少25mg/日；若grsadr-t為30，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少30mg/日。本發(fā)明所述他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)管理控制的評(píng)估和處理單元，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)所述對(duì)檢測(cè)和分析單元結(jié)果的進(jìn)行評(píng)估和處理單元功能即可；所述評(píng)估和處理單元可以是任何可以實(shí)現(xiàn)基于個(gè)體他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)制定出個(gè)體不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備，例如可以是預(yù)先按照上述他汀不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)而制定的數(shù)據(jù)圖表，將分析單得到的結(jié)果對(duì)照該數(shù)據(jù)圖表即能得出不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)的數(shù)值。第四方面，本發(fā)明另一目的是提供的一種綜合分析處理平臺(tái)對(duì)本發(fā)明所述的檢測(cè)和評(píng)估個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)與(他汀類(lèi)藥物)干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制的三個(gè)方面遺傳因素的檢測(cè)模塊進(jìn)行綜合分析處理，計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(precisiontherapyofstatinforcoronaryheartdisease，pts)，所述個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)按下述公式計(jì)算：他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)＝[干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)-不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)]×劑量調(diào)整指數(shù)(grpl-t)，即pts＝(grs-ti-grsadr-ti)×grpl-ti，其中，grs-ti體是指待測(cè)個(gè)體i的他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益指數(shù)、grsadr-ti體是指待測(cè)個(gè)體i的汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)控制指數(shù)、grpl-ti體是指待測(cè)個(gè)體i的汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整指數(shù)。本發(fā)明所述他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)可基于個(gè)體的冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)的而得、或由傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分而得、或遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相結(jié)和而得；若待測(cè)個(gè)體屬于冠心病低風(fēng)險(xiǎn)組即他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為零時(shí)，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)為零，不予以他汀類(lèi)藥物干預(yù)；本發(fā)明所述他汀類(lèi)藥物的劑量調(diào)整指數(shù)(grpl-t)可基于個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)而得、或基于傳統(tǒng)檢測(cè)的結(jié)果而得、或可基于個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)與傳統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果相結(jié)和而得；本發(fā)明所述他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)可基于個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)而得、或基于傳統(tǒng)不良反應(yīng)檢測(cè)的結(jié)果而得、或可基于個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)與傳統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果相結(jié)和而得。本發(fā)明所述綜合分析處理平臺(tái)，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)對(duì)本發(fā)明所述個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)與(他汀類(lèi)藥物)干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制的三個(gè)方面因素檢測(cè)模塊的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析處理功能即可；所述綜合分析處理平臺(tái)可以是任何可以實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)模塊的結(jié)果進(jìn)行分析處理而得出他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備，例如可以是預(yù)先按照上述三個(gè)方面模塊的處理結(jié)果而制定的數(shù)據(jù)圖表，將檢測(cè)單元對(duì)個(gè)體檢測(cè)的結(jié)果對(duì)照該數(shù)據(jù)圖表即能得出他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)。第五方面，本發(fā)明另一目的是提供的一種制備“三維”遺傳學(xué)檢測(cè)裝置和評(píng)估處理裝置方法以及所述的檢測(cè)裝置和評(píng)估處理裝置在分層遞進(jìn)式評(píng)估和調(diào)節(jié)他汀類(lèi)藥物干預(yù)方式和用藥劑量中的應(yīng)用。首先，所述的“三維”遺傳學(xué)檢測(cè)裝置包括但不限于：能檢測(cè)或制備所述的個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)與(他汀類(lèi)藥物)干預(yù)收益的檢測(cè)模塊、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整的檢測(cè)模塊、不良反應(yīng)易感性與管理控制檢測(cè)模塊以及能對(duì)所述檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析處理所需的單核苷酸位點(diǎn)組合、各種檢測(cè)試劑或系統(tǒng)、試劑盒、檢測(cè)儀器、計(jì)算公式、運(yùn)算儀器、模塊、或是虛擬裝置、虛擬設(shè)備、數(shù)據(jù)圖表等。在實(shí)際實(shí)施中可根據(jù)具體需要可以從本發(fā)明所述的三個(gè)檢測(cè)模塊中分別選擇所需的一個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸位點(diǎn)或與其緊密連鎖的位點(diǎn)組成組合，只要能夠?qū)崿F(xiàn)檢測(cè)和評(píng)估所述個(gè)體的冠心病風(fēng)險(xiǎn)與(他汀類(lèi)藥物)干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制的三個(gè)方面的因素及據(jù)此分層遞進(jìn)式評(píng)估和調(diào)整他汀類(lèi)藥物干預(yù)方式和用藥劑量的功能即可。其次，本發(fā)明所述“三維”遺傳學(xué)評(píng)估處理裝置是指能評(píng)估由綜合分析處理平臺(tái)的計(jì)算分析出的結(jié)果即個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)，并據(jù)此制備指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥方案的裝置。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式，根據(jù)他汀類(lèi)藥物的精準(zhǔn)治療指數(shù)(pts)制定指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥方案如下：個(gè)體的pts為-20-0(pts≤0)應(yīng)予以生活方式干預(yù)為主或者非他汀類(lèi)藥物如依折麥布等干預(yù)：(2)個(gè)體的pts在0-10之間(0＜pts≤10)予以劑量10mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(3)個(gè)體的pts在10-20之間(10＜pts≤20)予以劑量20mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(4)個(gè)體的pts為20-40(20＜pts≤40)予以劑量40mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(5)個(gè)體的pts為40-80(40＜pts≤80)予以劑量80mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)或/和其他降脂藥物如依折麥布等進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)。本發(fā)明所述的評(píng)估處理裝置，可以是虛擬裝置，只要能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述對(duì)待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)進(jìn)行評(píng)估和處理制定精準(zhǔn)治療方案的功能即可；所述評(píng)估處理裝置可以是任何可以實(shí)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)模塊的結(jié)果進(jìn)行分析處理而得出他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療干預(yù)方式的計(jì)算公式、計(jì)算模塊、儀器或是虛擬設(shè)備，例如可以是預(yù)先按照上述綜合分析處理平臺(tái)結(jié)果而制定的數(shù)據(jù)圖表，將檢測(cè)單元對(duì)個(gè)體檢測(cè)的結(jié)果對(duì)照該數(shù)據(jù)圖表即能得出他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)。與利用傳統(tǒng)冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行評(píng)估來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體10年的冠心病風(fēng)險(xiǎn)、或其他基因診斷方法預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)或他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)等技術(shù)相比，本發(fā)明首次整合冠心病風(fēng)險(xiǎn)與(他汀類(lèi)藥物)干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制等方面?zhèn)€體基因組中遺傳信息，建立一個(gè)“三維”檢測(cè)裝置或評(píng)估處理模型，能全方位地檢測(cè)和綜合評(píng)估處理待測(cè)個(gè)體的患冠心病風(fēng)險(xiǎn)、他汀類(lèi)藥物干預(yù)的方式和收益、藥理作用敏感性與不良反應(yīng)易感性等方面的遺傳因素，分層遞進(jìn)式調(diào)整他汀類(lèi)藥物干預(yù)方式和用藥劑量，從而“一站式”指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化預(yù)防和治療冠心病。附圖說(shuō)明圖1.由與他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥相關(guān)的多個(gè)單核苷酸位點(diǎn)組合制備的“三維”檢測(cè)裝置或評(píng)估處理裝置結(jié)構(gòu)圖。圖2.制備指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥的“三維”檢測(cè)裝置或評(píng)估處理裝置的流程圖。圖3.310例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscore，grs)的分布圖。圖4.214例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(geneticreductionpercentinldl-cwithstatin，grpl)的分布圖。圖5.214例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscoreofadversedrugreactionwithstatin，grsadr)的分布圖。具體實(shí)施方式下面參照實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)該注意的是實(shí)施例僅用于解釋而不以一任何方式限制本發(fā)明。下面實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法通常按所屬領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法和常規(guī)條件、或按制造廠(chǎng)商所建議的條件進(jìn)行。實(shí)施例一、與冠心病顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合的選擇以及在用于制備檢測(cè)和評(píng)估個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益的模塊中的應(yīng)用。1.研究人群：自中國(guó)漢族人群(hahchinese)中選取310例對(duì)照樣本和200例冠心病患者，根據(jù)知情同意原則，采集空腹血放入抗凝管中，并收集年齡、性別、身高、體重、血壓水平、血脂水平、血糖、吸煙、飲酒和疾病史等相關(guān)信息，具體如下：冠心病樣本入選標(biāo)準(zhǔn)：冠心病病例包括心絞痛患者和心肌梗死患者。心絞痛病例的入選診斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)冠脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈主干或主要分支有70％以上狹窄。心肌梗死病例的入選診斷標(biāo)準(zhǔn)為急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：即典型胸痛癥狀持續(xù)30分鐘以上；心電圖連續(xù)2個(gè)導(dǎo)聯(lián)st段抬高0.1-0.2mv以上，持續(xù)24-48小時(shí)以上，并有動(dòng)態(tài)演變；心肌壞死的血清標(biāo)記物濃度升高，如血清心肌酶及其同功酶升高。符合上述兩項(xiàng)診斷的病例作為冠心病樣本，并經(jīng)其他各項(xiàng)檢查排除外心臟瓣膜疾病、先天性心臟病、繼發(fā)性高血壓、心力衰竭、心肌病、嚴(yán)重的腎臟及肝臟疾病、家族性高膽固醇血癥。對(duì)照組樣本入選標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)冠心病的病史，無(wú)胸痛、胸悶等心臟病癥狀，心電圖無(wú)明顯缺血性改變。病例組和對(duì)照組樣本均為中國(guó)漢族人，相互間不存在血緣關(guān)系。研究樣本包括310例對(duì)照樣本和200例冠心病患者，其基本特征如下表4：2.對(duì)上述的310例對(duì)照樣本和200例冠心病患者全血基因組dna按常規(guī)基因組dna提取和純化，所用血液基因組提取試劑盒購(gòu)自天根生化科技(北京)有限公司，純化的基因組dna置-20℃保存。表4.310例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的基本特征對(duì)照組冠心病組樣本量310200男性/女性217/93162/38年齡54.68±12.0950.47±15.22收縮壓123.19±21.44136.50±27.81舒張壓80.23±10.3986.34±12.04血糖89.58±29.1697.75±37.35總膽固醇(tc)165.92±34.31178.23±44.07總甘油三酯(tg)135.63±78.72164.08±86.36高密度膽固醇(hdl)54.34±13.1634.96±14.53低密度膽固醇(ldl)93.65±26.24117.48±36.03高血壓(％)37.153.5糖尿病(％)8.7121.0吸煙(％)42.2561.0飲酒(％)29.3545.53.檢測(cè)與冠心病呈顯著性關(guān)聯(lián)的60個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(冠心病易感基因位點(diǎn))的snp等位基因分型。所述60個(gè)冠心病易感基因位點(diǎn)的參見(jiàn)表5。表5.與冠心病呈顯著性關(guān)聯(lián)的60個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)表5.(續(xù))與冠心病呈顯著性關(guān)聯(lián)的60個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)采用taqman探針?lè)ㄟM(jìn)行等位基因分型，其技術(shù)原理是：taqman探針是一種合成的寡核苷酸探針，其序列與靶模板的一段序列互補(bǔ)，在探針的5′末端連接熒光基團(tuán)，在3′末端連接淬滅劑。當(dāng)完整的寡核苷酸探針與目標(biāo)序列配對(duì)時(shí)，熒光基團(tuán)發(fā)射的熒光被3′端連接的淬滅劑淬滅，無(wú)法檢測(cè)熒光信號(hào)。在進(jìn)行延伸反應(yīng)時(shí)，與引物比探針先與靶模板結(jié)合，當(dāng)引物沿著dna模板延伸到熒光標(biāo)記寡核苷酸探針的結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，dna聚合酶的5′外切酶活性將寡核苷酸探針進(jìn)行酶切，導(dǎo)致熒光基團(tuán)與淬滅劑分離，發(fā)射熒光且不被淬滅，因此可以檢測(cè)熒光信號(hào)。并隨著dna擴(kuò)增循環(huán)次數(shù)的增加，發(fā)射出來(lái)的熒光基團(tuán)不斷積累，熒光強(qiáng)度也不斷增強(qiáng)；常用的熒光基團(tuán)是fam，tet，vic，hex。本實(shí)施例所用儀器：abi7900ht高通量快速實(shí)時(shí)熒光定量pcr儀：appliedbiosystems公司；主要的試劑：snpgenotypingassay：購(gòu)自thermofisherscientific-appliedbiosystems公司；genotypingmastermix：購(gòu)自thermofisherscientific-appliedbiosystems公司；384孔pcr板和光學(xué)蓋膜：購(gòu)自thermofisherscientific-appliedbiosystems公司；dna樣本：用于snp檢測(cè)的基因組dna樣本濃度在10ng/μl-50ngμl/之間，每個(gè)snp位點(diǎn)反應(yīng)溶液至少10ng的樣品，不含pcr抑制劑。實(shí)驗(yàn)方法：1.按如下體系配制384孔，板完成后密封384孔板并離心：試劑每孔劑量(384孔板)2×taqmanmastermix2.5μl20×taqmansnpgenotypingassay0.25μlnuclease-free水0.25μl基因組dna(濃度：10ng/μl)2μl(20ng)總體積5μl將384孔板放到在美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(appliedbiosystems)的abi7900ht高通量快速實(shí)時(shí)熒光定量pcr儀上，打開(kāi)sds2.2應(yīng)用軟件，選擇菜單file→new，新建一個(gè)空白文件；assay代表試驗(yàn)類(lèi)型，實(shí)時(shí)定量選absolutequantification；終點(diǎn)讀板選allelicdiscrimination；container選384孔反應(yīng)板類(lèi)型，template項(xiàng)用于調(diào)用事先設(shè)置好的模板文件；手工輸入barcode條形碼。設(shè)置完畢，點(diǎn)ok確認(rèn)；接著設(shè)定detector的相關(guān)參數(shù)；在instrument窗口設(shè)定反應(yīng)體系和下列的循環(huán)參數(shù)：設(shè)置完畢，保存文件；按鍵彈出樣本架，放入樣本板，按start按鈕開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述的62個(gè)snp的等位基因在上述510例樣本中的頻率為3.3％到95.3％。4.對(duì)上述與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈顯著關(guān)聯(lián)的60個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)組合的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)算待測(cè)個(gè)體冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscore，grs)；所述待測(cè)個(gè)體冠心病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)，計(jì)算公式：grs＝∑nj×log(orj)，其中orj指待測(cè)個(gè)體攜帶的第j個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)程度，nj指待測(cè)個(gè)體所攜帶的第j個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)。上述510個(gè)研究樣本的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)呈典型的正態(tài)分布，最低grs為3.618，最高為7.011，平均grs(mean)是5.379標(biāo)準(zhǔn)差是0.459，風(fēng)險(xiǎn)最高個(gè)體是最低的1.94倍，結(jié)果見(jiàn)圖3。5.制備他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)，選擇合適干預(yù)方式：上述的310例對(duì)照組樣本按其冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)從低到高的分布分成冠心病風(fēng)險(xiǎn)低、中、高三組，并設(shè)定他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)，據(jù)此分層調(diào)整個(gè)體服用他汀類(lèi)藥物的劑量，選擇干預(yù)方式：(1)冠心病低風(fēng)險(xiǎn)組[grs0-20％，范圍是3.618～5.000]：為他汀類(lèi)藥物干預(yù)低收益組，他汀類(lèi)藥物干預(yù)指數(shù)(grs-t)為0，不予以他汀類(lèi)藥物干預(yù)，有96個(gè)樣本；(2)冠心病中等風(fēng)險(xiǎn)組[grs20％-80％，范圍是5.000～5.727]：為他汀類(lèi)藥物干預(yù)中等收益組，他汀類(lèi)藥物干預(yù)指數(shù)(grs-t)為20，予以他汀類(lèi)藥物劑量為20-40mg/日，有183位；(3)冠心病高風(fēng)險(xiǎn)組[grs80％-100％，范圍是5.729～7.011]：為他汀類(lèi)藥物干預(yù)高收益組，他汀類(lèi)藥物干預(yù)指數(shù)(grs-t)為40，予以他汀類(lèi)藥物劑量為40-80mg/日，有31位；上述的處理的結(jié)果參見(jiàn)表6。上述200例冠心病組按個(gè)體冠心病遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grs)從低到高的分布分成冠心病再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)低、中、高三組，并設(shè)定他汀類(lèi)藥物干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)，據(jù)此分層調(diào)整個(gè)體服用他汀類(lèi)藥物的劑量，選擇干預(yù)方式：(1)冠心病再發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)組[grs0-20％，范圍是3.618～5.000]：為冠心病再發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，也是他汀類(lèi)藥物干預(yù)低收益組，干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為15，他汀類(lèi)藥物劑量為10-20mg/日，有6位個(gè)體；(2)冠心病再發(fā)等風(fēng)險(xiǎn)組[grs20％-80％，范圍是5.000～5.727]：為冠心病再發(fā)中等風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，也是他汀類(lèi)藥物干預(yù)中等收益組，干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為20，他汀類(lèi)藥物劑量為20-40mg/日，有123位個(gè)體；(4)冠心病再發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)組[grs80％-100％，范圍是5.729～7.011]：為冠心病再發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，他汀類(lèi)藥物干預(yù)高收益組，他汀類(lèi)藥物干預(yù)指數(shù)(grs-t)為40，予以他汀類(lèi)藥物劑量為40-80mg/日，有71位個(gè)體；上述的處理的結(jié)果參見(jiàn)表7。對(duì)本實(shí)施例中的510個(gè)樣本，按grs評(píng)估和處理后，有96例對(duì)照組樣本不需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)，214例對(duì)照組樣本不需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)，而冠心病組200例均需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)，結(jié)果參見(jiàn)表6和7。表6.310例對(duì)照組樣本的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)分(grs)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)分組及情況表7.200例冠心病組樣本冠心病再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分(grs)與他汀類(lèi)藥物干預(yù)分組及情況實(shí)施例二、與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(藥理作用敏感基因位點(diǎn))組合的選擇以及在用于制備檢測(cè)和評(píng)估個(gè)體的藥理作用敏感性和劑量調(diào)整模塊中的應(yīng)用：1.研究對(duì)象是上述實(shí)施例一中的通過(guò)檢測(cè)和評(píng)估個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)和干預(yù)收益模塊處理而需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)的414位個(gè)體，包括200例冠心病患者和214對(duì)照樣本；對(duì)這些個(gè)體進(jìn)行他汀類(lèi)藥物的7個(gè)藥理作用的敏感基因位點(diǎn)的等位基因分型檢測(cè)和評(píng)估，據(jù)此進(jìn)行進(jìn)一步分層調(diào)整他汀類(lèi)藥物的使用劑量。2.檢測(cè)與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(藥理作用敏感基因位點(diǎn))的等位基因分型，所述7個(gè)他汀類(lèi)藥物藥理作用敏感基因位點(diǎn)的參見(jiàn)表8。采用實(shí)施例一中的所述的taqman探針?lè)z測(cè)上述200例冠心病患者和214例對(duì)照樣本中的7個(gè)他汀類(lèi)藥物藥理作用敏感基因位點(diǎn)等位基因分型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所述的7個(gè)藥理作用敏感基因位點(diǎn)在中國(guó)漢族人中的頻率2.0％到99.2％。3.對(duì)上述他汀類(lèi)藥物藥理作用敏感基因位點(diǎn)組合的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(geneticreductionpercentinldl-cwithstatin，grpl)，grpl＝∑nk×rplk，其中rplk指待測(cè)個(gè)體攜帶的第k個(gè)藥理作用敏感基因位點(diǎn)所影響他汀類(lèi)藥物降低ldl-c的效應(yīng)值，nk指待測(cè)個(gè)體所攜帶的第k個(gè)藥理敏感位點(diǎn)等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)。分析結(jié)果見(jiàn)圖4和表8，上述414個(gè)中國(guó)人群的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)呈典型的正態(tài)分布，最低grpl為-16.8％，最高為16.7％，平均grpl(mean)是0.2％，標(biāo)準(zhǔn)差是5.9％，根據(jù)個(gè)體他汀服用劑量增加一倍，能使降低ldl-c率增加約8％，因此本具體實(shí)施方式中的樣本對(duì)他汀類(lèi)藥物藥理作用高敏感樣本是低敏感的四倍。4.制備個(gè)體的他汀類(lèi)劑量調(diào)整指數(shù)(grpl-t)和調(diào)整劑量：將上述的414例個(gè)體他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)從低到高的分布分成降脂效應(yīng)低敏感組、降脂效應(yīng)中等敏感組、降脂效應(yīng)高敏感組三個(gè)組，并依次制定他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t，從而進(jìn)一步地分層調(diào)整個(gè)體服用他汀類(lèi)藥物的劑量：(1)降脂效應(yīng)低敏感組[grpl0-20％范圍是-16.8％～5.0％]，他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為0.5；(2)降脂效應(yīng)中等敏感組[rpl20％-80％，范圍是-5.0％～5.1％]，他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為1；(3)降脂效應(yīng)高敏感組[grpl80％-100％，范圍是5.1％～16.7％]]，他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為2；降脂效應(yīng)高敏感組的他汀類(lèi)藥物劑量調(diào)整系數(shù)grpl-t為降脂效應(yīng)低敏感組的四倍，分層處理的結(jié)果見(jiàn)表9。表8.與他汀類(lèi)藥物降低ldl-c效應(yīng)的敏感性呈顯著關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)表9.214例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的他汀類(lèi)藥物遺傳降脂效應(yīng)評(píng)分(grpl)的分布和grpl-t結(jié)果實(shí)施例三、與他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)呈顯著性關(guān)聯(lián)的多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn))組合的選擇以及在用于制備檢測(cè)和評(píng)估他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感性和管理控制中的應(yīng)用：1.研究對(duì)象：上述實(shí)施例一中的通過(guò)檢測(cè)和評(píng)估個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)和干預(yù)收益模塊處理而需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)的414位個(gè)體，包括200例冠心病患者和214對(duì)照樣本.2.檢測(cè)他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)的等位基因的分型：本具體實(shí)施例中所述他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)2個(gè)易感基因位點(diǎn)是slco1b1rs4149056-c和hmgcrrs12916-t，參見(jiàn)表10。表10.他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)及其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值(adr)采用實(shí)施例一中所述的taqman探針?lè)z測(cè)上述200例冠心病患者和214例對(duì)照樣本中的slco1b1rs4149056和hmgcrrs12916的等位基因分型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所述的2個(gè)snp在中國(guó)漢人中的頻率是rs4149056-c雜合子為18.2％，rs4149056-c純合子為2.4％，rs12916-t雜合子為48.5％，rs12916-t純合子為23.5％。3.分析他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)組合的檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(geneticriskscoreofadversedrugreactionwithstatin，grsadr)，計(jì)算公式為：grsadr＝∑nq×adrq，其中，adrq是指待測(cè)個(gè)體攜帶第q個(gè)不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)等位基因相對(duì)效應(yīng)值，nq是指待測(cè)個(gè)體攜帶第q個(gè)不良反應(yīng)易感基因位點(diǎn)等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)。在本具體實(shí)施方式，grsadr＝rs4149056-c×na×1+rs12916-t×nb×0.5，其中，nrs4149056-c是指待測(cè)個(gè)體攜帶rs4149056-c等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)，adrrs4149056-c設(shè)定為1；nrs12916-t是指待測(cè)個(gè)體攜帶rs12916-t等位基因的數(shù)目(雜合子為1，純合子為2)，adrrs12916-t設(shè)定為0.5。對(duì)上述414待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)計(jì)算結(jié)果表明，grsadr范圍是從0到3，呈非正態(tài)分布，結(jié)果見(jiàn)圖5和表11。表11.214例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)分布情況4.制備個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)，grsadr-t按下列公式計(jì)算：grsadr-t＝grsadr1×10，其中g(shù)rsadri指待測(cè)個(gè)體i的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(grsadr)。若grsadr-t為0，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量不變；若grsadr-t為5，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少5mg/日，若grsadr-t為10，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少10mg/日；若grsadr-t為15，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少15mg/日；若grsadr-t為20，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少20mg/日；若grsadr-t為25，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少25mg/日；若grsadr-t為30，該個(gè)體的他汀類(lèi)藥物劑量減少30mg/日。本實(shí)施例中414個(gè)體的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)結(jié)果見(jiàn)表12。表12.214例對(duì)照組和200例冠心病組樣本的他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)控制指數(shù)(grsadr-t)實(shí)施例四、計(jì)算待測(cè)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(precisiontherapyofstatinforcoronaryheartdisease，pts)，所述個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)按公式計(jì)算：pts＝(grs-ti-grsadr-ti)×grpl-ti，其中，grs-ti體是指待測(cè)個(gè)體i的干預(yù)收益指數(shù)、grsas-ti體是指待測(cè)個(gè)體i的不良反應(yīng)控制指數(shù)、grpl-ti體是指待測(cè)個(gè)體i的劑量調(diào)整指數(shù)；其中需要說(shuō)明的是，待測(cè)個(gè)體屬于冠心病低風(fēng)險(xiǎn)組即他汀類(lèi)藥物的干預(yù)收益指數(shù)(grs-t)為零時(shí)，其他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)為零。本實(shí)施例中310例對(duì)照樣本和200例冠心病患者的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療指數(shù)(pts)的分析結(jié)果見(jiàn)表13。表13.310例對(duì)照樣本和200例冠心病患者的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療指數(shù)(pts)的分析結(jié)果實(shí)施例五、根據(jù)個(gè)體的他汀類(lèi)藥物精準(zhǔn)治療的指數(shù)(pts)制備指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥方案如下：(1)個(gè)體的pts為-20-0(pts≤0)，不予以他汀類(lèi)藥物干預(yù)，而應(yīng)以生活方式干預(yù)為主等干預(yù)：(2)個(gè)體的pts在0-10之間(0＜pts≤10)予以劑量10mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(3)個(gè)體的pts在10-20之間(10＜pts≤20)予以劑量20mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)：(4)個(gè)體的pts為20-40(20＜pts≤40)予以劑量40mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(5)個(gè)體的pts為40-80(40＜pts≤80)予以劑量80mg/日他汀類(lèi)藥物干預(yù)。根據(jù)上述方法，本實(shí)施例中310例對(duì)照樣本的他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥方案見(jiàn)表14：(1)110人不需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)；(2)72人予以他汀類(lèi)藥物10mg/日；(3)89人予以他汀類(lèi)藥物20mg/日；(4)33人予以他汀類(lèi)藥物40mg/日；(5)6人予以他汀類(lèi)藥物80mg/日。本實(shí)施例中200例冠心病患者的他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥方案見(jiàn)表14：(1)6人不需要他汀類(lèi)藥物干預(yù)，可予以藥物依折麥布或生活方式調(diào)整等干預(yù)；(2)59人予以他汀類(lèi)藥物10mg/日；(3)64人予以他汀類(lèi)藥物20mg/日；(4)57人予以他汀類(lèi)藥物40mg/日；(5)14人予以他汀類(lèi)藥物80mg/日。實(shí)施例子結(jié)果表明，本發(fā)明全面檢測(cè)和評(píng)估了個(gè)體的基因組中與冠心病風(fēng)險(xiǎn)與(他汀類(lèi)藥物)干預(yù)收益、藥理作用敏感性與劑量調(diào)整、不良反應(yīng)易感性與管理控制的等三方面因素，制定處理措施，分層遞進(jìn)式評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和調(diào)整藥物干預(yù)方式和用藥劑量，指導(dǎo)他汀類(lèi)藥物個(gè)體化防治冠心病。表14310例對(duì)照樣本和200例冠心病患者的他汀類(lèi)藥物個(gè)體化用藥方案當(dāng)前第1頁(yè)12