本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型i的制備方法。
背景技術(shù)：
左旋奧拉西坦(oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。左旋奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：
為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型i具有較好的穩(wěn)定性。cn102249975a公開了一種左旋奧拉西坦晶型i及其制備方法，左旋奧拉西坦經(jīng)過水與丙酮二次結(jié)晶后制得晶型i，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦i，晶型純度(化學(xué)純度)99.3％，但是其光學(xué)純度在98-99％左右。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高光學(xué)純度左旋奧拉西坦i的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型i的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產(chǎn)品手性純度高。
本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：
一種左旋奧拉西坦晶型i的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
將左旋奧拉西坦加入到有機溶劑中，加入比例為15～20mg/ml制成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發(fā)培養(yǎng)單晶；所述有機溶劑為環(huán)己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型i在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型一致。
本發(fā)明選擇特定的溶劑，以特定比例配置成左旋奧拉西坦混懸液，在室溫條件下，制備得到左旋奧拉西坦晶型i，生產(chǎn)條件溫和，大大的降低了成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
為了進一步提高本發(fā)明的純度，本發(fā)明原料左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。
為了保證原料的純度，可以通過以下方法先制得左旋奧拉西坦，然后通過混懸法在特定的條件下制得左旋奧拉西坦晶型i，具體反應(yīng)路線為：
；操作步驟為：
1)、先用異丙醇將s-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)3～4小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；
2)用甲醇將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時間為10～12小時；
3)用甲醇將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應(yīng)5～6小時，反應(yīng)溫度40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用甲苯將中間體ⅲ溶解，在110～120℃條件下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時間為6～7小時；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得左旋奧拉西坦；
(7)將左旋奧拉西坦加入到有機溶劑中，加入比例為15～20mg/ml制成混懸液，加蓋密封，室溫攪拌18～36h，過濾，濾液靜置揮發(fā)培養(yǎng)單晶；所述有機溶劑為環(huán)己烷、乙酸乙酯或正丙醇。
本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備左旋奧拉西坦，線路簡單，制備過程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)
附圖說明
圖1是左旋奧拉西坦晶型i的粉末衍射圖；
圖2是左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；
圖3是左旋奧拉西坦晶型i的拉曼光譜圖；
圖4是左旋奧拉西坦晶型i的熱重分析圖；
圖5是左旋奧拉西坦晶型i的圓二色譜圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整。
實施例1
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯5g，加入一單頸瓶中，加入異丙醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，加完后在85℃左右反應(yīng)3小時，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):1.35-1.73(m,8h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.31(m,1h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的甲醇中，冷卻至外溫5℃左右，加入10％鈀碳催化劑1.3g，通入氫氣下攪拌12小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測，中間體ii：1.35(m,6h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.31(m,1h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的甲醇中，在40℃左右加入碳酸鉀(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸芐酯(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時左右，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.35(m,6h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.22(m,2h),5.34(m,2h)7.05-7.23(m,5h).中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml甲苯溶解，升溫至115℃左右反應(yīng)5小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)，5.34(s,2h),7.05-7.26(m,5h)中間體iv：
(5)(s)-奧拉西坦的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌13小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時，過濾得到類白色粗品22.5g，化學(xué)純度98.7％。
(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體20.2g，化學(xué)純度99.5％。經(jīng)核磁檢測，(s)-奧拉西坦：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。
(s)-奧拉西坦結(jié)構(gòu)式如下：
(7)(s)-奧拉西坦晶型i的制備：
將步驟6)制得的左旋奧拉西坦400mg加入到20ml環(huán)己烷中制成混懸液，加蓋密封，25℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h后得到單晶。
將制得的左旋奧拉西坦晶型經(jīng)過x射線粉末衍射試驗，結(jié)果如圖1，衍射峰解析如下表：
各種晶型的粉末衍射峰
得到的左旋奧拉西坦晶型在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與cn102249975a披露的晶型i一致。
得到的左旋奧拉西坦晶型i產(chǎn)生的紅外光譜在以下波數(shù)顯示出吸收峰：
羥基νo-h：(3403cm-1)、酰胺νn-h(3355cm-1、3184cm-1)、亞甲基νc-h(2926cm-1、2881cm-1)、羰基νc＝o(1672cm-1)、δch2(剪式)(1489cm-1)、羥基δo-h(面內(nèi))(1399cm-1)、伯酰胺δn-h(1307cm-1)、δc-o(1082cm-1)、伯酰胺δn-h(面外)(672cm-1)。
將實施例1制得的左旋奧拉西坦晶型i進行光學(xué)純度測定：
取左旋奧拉西坦晶型i，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質(zhì)的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；
σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體奧拉西坦的峰面積之和。
經(jīng)三次測量，取平均值，得實施例1的左旋奧拉西坦晶型i的光學(xué)純度為99.92％。
對于使用混懸法進行左旋奧拉西坦的晶型培養(yǎng)而言，不同的條件均可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。如下面的對比例1-3，溶劑不同可能無法得到單一晶型或其他晶型，溶液中藥物的濃度不同可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。以下對比試驗均采用實施例1步驟6)制得的左旋奧拉西坦為原料。
對比例1
將左旋奧拉西坦100mg加入到20ml環(huán)己烷中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h，沒有得到晶型。
對比例2
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml二氧六環(huán)中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h后得到單晶。經(jīng)檢測，得到的晶型在衍射角度2θ為10.54、13.70、14.44、15.60、17.12、18.88、19.24、20.66、20.84、21.18、21.82、22.94、23.24、24.88、27.20、27.48、28.24、30.46、30.80、31.52、32.00、32.34、32.90、33.20、34.40、34.62、37.30、37.50、38.28、38.96、40.02度處有衍射峰，與cn103553997a披露的晶型iii一致。
對比例3
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml無水乙醇中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h，沒有得到晶型。
對比例4
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml濃度為95％的乙醇中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h，無法得到晶型。
對比例5
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml吡啶中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h，無法得到晶型。
對比例6
將左旋奧拉西坦400mg加入到20ml四氫呋喃中制成混懸液，加蓋密封，20℃左右攪拌24h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h，無法得到晶型。
試驗表明，有的溶劑可以制得左旋奧拉西坦晶型iii，有的溶劑無法制得左旋奧拉西坦晶型；綜上，通過混懸法培養(yǎng)左旋奧拉西坦晶型i，具有一定的偶然性，難以用相似相容，相似極性溶劑所替代等理論推導(dǎo)。
實施例2
將純度為99.5％的左旋奧拉西坦300mg加入到20ml乙酸乙酯中制成混懸液，加蓋密封，25℃左右攪拌36h，過濾，濾液靜置揮發(fā)24h后得到單晶。經(jīng)檢測，與實施例1制得的左旋奧拉西坦晶型i相同。
實施例3
將純度為99.5％的左旋奧拉西坦350mg加入到正丙醇20ml中制成混懸液，加蓋密封，27℃左右攪拌32h，過濾，濾液靜置揮發(fā)48h后得到單晶。經(jīng)檢測，與實施例1制得的左旋奧拉西坦晶型i相同。
參照實施例1制得實施例4-6,部分參數(shù)按照以下運行：
實施例4-6制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有