本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型甾體類選擇性受體調(diào)節(jié)劑及其醫(yī)藥用途。這些化合物可以用于治療多種與絕經(jīng)后綜合癥相關(guān)的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，特別是適用于治療ER-(+)型乳腺癌。同時(shí)，該類化合物也可用于制備作為血管生成抑制劑藥物的用途。

背景技術(shù)：
腫瘤是以異常細(xì)胞失控增生和擴(kuò)散為特征的疾病。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)2014年的《全球癌癥事實(shí)和數(shù)據(jù)》報(bào)告顯示：2012年全世界共新增1400萬(wàn)癌癥病例并有820萬(wàn)人死亡，其中中國(guó)新增307萬(wàn)癌癥患者并造成約220萬(wàn)人死亡，分別占全球總量的21.9％和26.8％。報(bào)告預(yù)測(cè)全球癌癥病例將呈現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，由2012年的1400萬(wàn)人，逐年遞增至2025年的1900萬(wàn)人，到2035年將達(dá)到2400萬(wàn)人。癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康和生命的重大疾病，迄今仍沒有非常滿意的治療方法。因此，在必要的手術(shù)治療之外，藥物治療途徑越來(lái)越成為預(yù)防和抑制乳腺癌的一種重要手段，開發(fā)低毒高效的抗腫瘤藥物迫在眉睫。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌與雌激素及雌激素信號(hào)通路有著異常密切的聯(lián)系。在正常情況下，雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的發(fā)育與維持起著至關(guān)重要的作用，如促進(jìn)乳腺內(nèi)皮細(xì)胞和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化；對(duì)骨骼、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)也有一定的影響：如保持骨密度和減少骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)降低膽固醇水平來(lái)保護(hù)心血管系統(tǒng)，并能調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和行為。這一系列生理作用是通過(guò)雌激素信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的，雌激素受體(ER)是雌激素信號(hào)通路中一個(gè)重要的蛋白，屬于轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族成員，是一類能與DNA應(yīng)答原件相結(jié)合的配體依賴轉(zhuǎn)錄因子，在生殖、發(fā)育和代謝等生命過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。ER-(+)型乳腺癌一種雌激素依賴性的多發(fā)性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康。相關(guān)研究揭示雌激素與ER結(jié)合會(huì)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。經(jīng)典的ER介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)通路如下：雌激素在胞漿中與ER結(jié)合后，促使ER從熱休克蛋白上解離，然后雌激素與其受體形成的復(fù)合物[Estradiol(E2)-ER]構(gòu)象發(fā)生變化并使受體發(fā)生同源二聚體化，這種同源二聚體復(fù)合物與靶基因上雌激素反應(yīng)元件(ERE)結(jié)合，并募集相關(guān)共激活因子，啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。雌激素受體目前分為兩種亞型，ERα和ERβ，分別由位于人的6號(hào)和14號(hào)染色體的兩個(gè)不同的基因編碼，ERα在各種組織廣泛表達(dá)，ERβ的表達(dá)僅局限于女性生殖系統(tǒng)和腦、骨骼等組織。二者均包含6個(gè)結(jié)構(gòu)域和4個(gè)功能區(qū)，N端的A/B功能區(qū)具有非配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活功能域AF-1，具有組成性激活活性(constitutiveactivity)，通過(guò)與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子、協(xié)激活因子和其他轉(zhuǎn)錄因子作用來(lái)激活靶標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，此外還有多處磷酸化位點(diǎn)。由C域組成的DNA結(jié)合域(DBD)能特異性地結(jié)合在靶標(biāo)DNA上，并包含著核定位信號(hào)，同時(shí)還具有二聚化界面，對(duì)受體的二聚化起著重要的作用。D域?yàn)殂q鏈區(qū)，負(fù)責(zé)連接DBD和配基結(jié)合域(LBD)。C端E域組成LBD，該域決定ER與雌激素等配體的特異性結(jié)合，具有配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活功能域AF-2，而且LBD還具有很強(qiáng)的二聚化界面，在沒有配體的情況下仍能發(fā)揮作用，是受體發(fā)生二聚化的關(guān)鍵部位。LBD由12條α螺旋和一個(gè)β折疊組成，形成三層反向平行的三明治結(jié)構(gòu)，其中H5、H6、H9和H10組成中間層，H1、H2、H3、H4和H7、H8、H11分別組成外面兩層，其中H12含有AF-2，其疏水表面朝向配體結(jié)合口袋，而親水表面朝外。ER的LBD呈楔形，H12處于配體結(jié)合口袋的凹槽中，并封住配體結(jié)合口袋。當(dāng)ER與激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)，H12這一構(gòu)象變得更加穩(wěn)定，適于協(xié)激活因子的結(jié)合，繼而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。而當(dāng)ER與拮抗劑結(jié)合時(shí)，H12的位置發(fā)生改變并占據(jù)協(xié)激活因子的結(jié)合部位，進(jìn)而產(chǎn)生雌激素拮抗作用。選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑(SERMs)是一類能與ER結(jié)合，在不同的靶組織依據(jù)細(xì)胞種類和激素環(huán)境的不同，可以表現(xiàn)為ER激動(dòng)劑或拮抗劑的化合物。雖然對(duì)SERMs確切的作用機(jī)制目前還不清楚，但這方面的研究也取得了很大的進(jìn)展，主要涉及SERMs自身特性、細(xì)胞內(nèi)ER信號(hào)通路、非基因效應(yīng)以及雌激素受體相關(guān)受體等多方面因素，這些因素也是SERMs在不同組織中發(fā)揮不同作用的分子基礎(chǔ)。目前已上市的SERMs藥物包括Tamoxifen(后面用了大寫，前后一致)、Raloxifene、Lasofoxifene、Bazedoxifene等十余種，其中Tamoxifen是第一代SERMs的代表藥物，自1977年批準(zhǔn)上市以來(lái)，成為預(yù)防及輔助治療女性ER-(+)型乳腺癌的首選藥物，但是研究發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期使用Tamoxifen易誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌及耐藥性，還會(huì)發(fā)生靜脈血栓、血管舒張等副作用；以Raloxifene為代表的第二代SERMs，相比Tamoxifen其誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌的幾率要低，但其臨床治療效果不如Tamoxifen，自2007年批準(zhǔn)上市以來(lái)主要用于絕經(jīng)后女性乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。綜上，研究新型作用顯著、副作用小的SERMs是藥物預(yù)防和治療乳腺癌的一個(gè)熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)為通式I的新型甾體類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明該類化合物可用于減輕絕經(jīng)后綜合癥的癥狀，特別是ER-(+)型乳腺癌的治療。同時(shí)，可用于制備作為血管生成抑制劑藥物的用途。本發(fā)明通式I的化合物結(jié)構(gòu)如下：通式I其中R1、R2代表羥基、甲氧基、1-甲氧基甲氧基；其中R3代表二甲氨基、二乙氨基、四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、N-甲基哌嗪基；其中R1、R2更優(yōu)選羥基；其中R3更優(yōu)選二甲氨基、四氫吡咯基、N-甲基哌嗪基；本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)及編號(hào)如下：通式I藥理實(shí)驗(yàn)及實(shí)施例中化合物的代號(hào)等同于以上代號(hào)所對(duì)應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物與鹽形成的藥學(xué)上可接受的鹽同樣包括在本發(fā)明內(nèi)，通式I化合物可與以下鹽形成藥用鹽：如鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽等。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通式I的化合物與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物。下面是本發(fā)明化合物的部分藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果：MTT法測(cè)試MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖試驗(yàn)測(cè)試方法：MCF-7乳腺癌細(xì)胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液培養(yǎng)，取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)，調(diào)整細(xì)胞密度為2×104個(gè)/mL，接種于96孔板，培養(yǎng)12小時(shí)后，加入100μl/孔的含藥培養(yǎng)基，樣品最終濃度為2×10-4mol/L、1×10-4mol/L、1×10-5mol/L、1×10-6mol/L和1×10-7mol/L，每個(gè)濃度3個(gè)復(fù)孔，以相同體積的培養(yǎng)基代替測(cè)試藥物作為對(duì)照組，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后加入20μl/孔MTT(濃度為5mg/ml)，培養(yǎng)4h后，棄上清液，加入DMSO150μl/孔，用酶標(biāo)檢測(cè)儀于492nm波長(zhǎng)處測(cè)定每孔吸光度(A)值，按公式計(jì)算細(xì)胞增殖抑制率：抑制率＝(對(duì)照組A值-實(shí)驗(yàn)組A值)/(對(duì)照組A值-空白組A值)×100％，并計(jì)算出IC50。本發(fā)明化合物的MCF-7乳腺癌細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果：化合物抑制率(10-4mol/L)IC50(μM)化合物抑制率(10-4mol/L)IC50(μM)Tamoxifen87.61％7.18I-1284.68％46.38Raloxifene92.41％3.65I-1391.95％28.01I-185.27％6.91I-1445.13％＞100I-2--I-1593.45％33.09I-392.07％10＜IC50＜100I-1642.38％＞100I-422.79％＞100I-1792.56％4.06I-590.56％10＜IC50＜100I-18--I-6--I-1990.43％10＜IC50＜100I-791.40％29.84I-2015.85％＞100I-882.59％10＜IC50＜100I-2193.97％10＜IC50＜100I-992.77％40.05I-2277.63％10＜IC50＜100I-1021.34％＞100I-2393.35％10＜IC50＜100I-1191.62％4.33I-24--以Tamoxifen和Raloxifene為陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)合成的新型甾體類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了MCF-7細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明，大部分化合物對(duì)MCF-7細(xì)胞表現(xiàn)出較好的抑制活性，其中化合物I-1、I-11、I-17的活性較好，其IC50分別為6.91μM、4.33μM、4.06μM。本發(fā)明所涉及的新型甾體類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑一般由如下反應(yīng)制備：其中R1、R2、R3、R4的定義同前。具體實(shí)施方式(所述實(shí)施例只是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，而不是用來(lái)限定本發(fā)明)部分化合物的制備實(shí)施如下：1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振儀測(cè)定(TMS為內(nèi)標(biāo)物)，質(zhì)譜分別由島津GC/MS-QP2010型質(zhì)譜儀(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型質(zhì)譜儀(ESI-MS)測(cè)定。柱層析用硅膠為100-200目、200-300目或300-400目硅膠(青島海洋化工廠)，洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯體系或氯仿-甲醇體系。薄層層析(TLC)用GF254薄層層析板(煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司)；TLC展開體系為石油醚-乙酸乙酯系統(tǒng)或氯仿-甲醇系統(tǒng)，必要時(shí)加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析儀(河南鞏義予華儀器有限公司)下照射顯示。部分化合物純度使用島津HPLC在254nm下檢測(cè)，流動(dòng)相為甲醇/水系統(tǒng)。實(shí)施例11，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-3，17β-二醇(IIIa)的合成用干燥的甲醇300ml溶解20.0g(73.53mmol)雌二醇(IIa)，加入25g(110.13mmol)2，3-二氯-5，6-二氰對(duì)苯醌(DDQ)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流3-5小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)，反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮除去溶劑，濃縮物用乙酸乙酯300ml溶解，加入300ml飽和NaHCO3溶液，攪拌至無(wú)氣泡生成，分液，飽和NaHCO3溶液洗2次(300ml×2)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色固體18.4g。柱層析(PE∶EA＝5∶1)得淡黃色固體7.8g，收率39.29％。MS(ESI，m/z)：269[M-H]+。實(shí)施例21，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚(IIIb)的合成用干燥的甲醇150ml溶解10g(33.1mmol)2-甲氧基雌二醇(IIb)，加入5.65g(49.7mmol)2，3-二氯-5，6-二氰對(duì)苯醌(DDQ)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流3-5小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)，反應(yīng)液冷卻后減壓濃縮除去溶劑，濃縮物用乙酸乙酯150ml溶解，加入150ml飽和NaHCO3溶液，攪拌至無(wú)氣泡生成，分液，飽和NaHCO3溶液洗2次(150ml×2)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色固體18.3g。柱層析(PE∶EA＝4∶1)得淡黃色固體4.3g，收率43.29％。MS(ESI，m/z)：299[M-H]+。實(shí)施例31，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-3，17β-二醇二甲醚(IVa)的合成將化合物IIIa3g(11.11mmol)溶于30ml無(wú)水THF中，在冰水浴條件下緩慢滴加至1.33g(55.56mmol)NaH中，滴加完畢后冰水浴反應(yīng)1小時(shí)，加入3.46ml(55.56)CH3I，冰水浴反應(yīng)1小時(shí)后，室溫反應(yīng)8-10小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢滴加至60ml冰水中，攪拌30分鐘，乙酸乙酯萃取3次(60ml×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得黃色固體2.9g，收率87.58％。MS(ESI，m/z)：299[M+H]+。實(shí)施例41，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-2，3，17β-三醇三甲醚(IVb)的合成將化合物IHb4.3g(14.3mmol)溶于45ml無(wú)水THF中，在冰水浴條件下緩慢滴加至1.72g(71.67mmol)NaH中，滴加完畢后冰水浴反應(yīng)1小時(shí)，加入4.47ml(71.67mmol)CH3I，冰水浴反應(yīng)1小時(shí)后，室溫反應(yīng)8-10小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢滴加至90ml冰水中，攪拌30分鐘，乙酸乙酯萃取3次(90ml×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得黃色固體4.03g，收率85.64％。MS(ESI，m/z)：312[M+H]+。實(shí)施例51，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(IVc)的合成將化合物IIIa4.8g(17.78mmol)溶于100ml無(wú)水CH2Cl2中，在冰水浴條件下緩慢滴加20.53ml(124.46mmol)N，N-二異丙基乙胺(DIEA)，冰水浴條件下反應(yīng)1小時(shí)，加入10.86ml氯甲基氯甲醚，滴加完畢后冰水浴反應(yīng)1小時(shí)后，室溫反應(yīng)6-7小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)。反應(yīng)液減壓蒸除大部分溶劑，殘余物加入100ml水化開并攪拌30分鐘，CH2Cl2萃取3次(100ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，得乳白色固體5.7g，收率89.1％。MS(ESI，m/z)：357[M-H]+。實(shí)施例611α-羥基-1，3，5(10)-雌甾三烯-3，17β-二醇二甲醚(Va)的合成將2.9g(9.73mmol)化合物IVa加至無(wú)水反應(yīng)瓶中，冰水浴條件下，加入47.5ml(47.5mmol)1Mol/L的BH3·THF，冰水浴反應(yīng)1小時(shí)，室溫反應(yīng)5-6小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)。反應(yīng)液中加水50ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(60ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得白色固體3g，柱層析(PE∶EA＝10∶1)，得白色固體2.03g，收率66.1％。MS(ESI，m/z)：339[M+Na]+。實(shí)施例711α-羥基-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(Vb)的合成具體操作同實(shí)施例6，投入4.03g(12.29mmol)化合物IVb和59.98ml(59.98mmol)1Mol/L的BH3·THF，白色固體4g，柱層析(PE∶EA＝8∶1)，得白色固體3.04g，收率71.4％。MS(ESI，m/z)：369[M+Na]+。實(shí)施例811α-羥基-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(Vc)的合成具體操作同實(shí)施例6，投入5.7g(15.92mmol)化合物IVc和77.70ml(77.70mmol)1Mol/L的BH3·THF，白色固體4g，柱層析(PE∶EA＝8∶1)，得白色固體3.5g，收率58.5％。MS(ESI，m/z)：399[M+Na]+。實(shí)施例911α-(4-硝基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIa)的合成將2.03g(6.42mmol)化合物Va溶于40ml無(wú)水THF中，冰水浴條件下加入1.57g(12.85mmol)4-DMAP和1.79g(9.63mmol)對(duì)硝基苯甲酰氯，冰水浴反應(yīng)4-5小時(shí)，以TLC決定終點(diǎn)。將反應(yīng)液緩慢滴加至80ml冰水浴中，攪拌15分鐘，乙酸乙酯萃取3次(100ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得淡黃色色固體2.79g，收率93.3％。MS(ESI，m/z)：488[M+Na]+。實(shí)施例1011α-(4-硝基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(VIb)的合成具體操作同實(shí)施例9，投入3.04g(8.79mmol)Vb、2.14g(17.57mmol)4-DMAP和2.45g(13.18mmol)對(duì)硝基苯甲酰氯，得淡黃色固體0.80g，4.04g收率92.9％。MS(ESI，m/z)：518[M+Na]+。實(shí)施例1111α-(4-硝基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIc)的合成具體操作同實(shí)施例9，投入3.5g(9.31mmol)化合物Vc、2.27g(18.62mmol)4-DMAP和2.60g(13.97mmol)，得淡黃色固體4.38g，收率89.7％％。MS(ESI，m/z)：548[M+Na]+實(shí)施例1211α-(4-氨基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIa)的合成將2.79g(6mmol)化合物VIa溶解于40ml乙酸乙酯中，加入0.28gPd/C和0.756g(12mmol)甲酸銨，通H2，50℃反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。抽濾除去Pd/C，濾液用40ml飽和食鹽水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)，減壓濃縮除去溶劑，得白色固體2.35g。收率90％。MS(ESI，m/z)：458[M+Na]+。實(shí)施例1311α-(4-氨基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(VIIb)的合成具體操作同實(shí)施例12，投入4.04g(8.16mmol)化合物VIb、0.4gPd/C和1.03g(16.3mmol)甲酸銨，得白色固體3.43g，收率90.4％。MS(ESI，m/z)：488[M+Na]+。實(shí)施例1411α-(4-氨基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIc)的合成具體操作同實(shí)施例12，投入4.38g(8.34mmol)化合物VIc、0.44gPd/C和1.05g(16.7mmol)甲酸銨，得白色固體3.68g，收率89％％。MS(ESI，m/z)：518[M+Na]+。實(shí)施例1511α-(4-氯乙酰胺基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIIa)的合成將2.35g(5.40mmol)化合物VIIa溶于35ml無(wú)水THF中，加入1.12ml(8.10mmol)三乙胺，冰水浴冷卻，將0.61ml(8.10mmol)氯乙酰氯加至10ml無(wú)水THF中，將氯乙酰氯/THF溶液緩慢滴加至反應(yīng)液中，冰水浴反應(yīng)30分鐘，室溫反應(yīng)3-4小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液滴加至50ml冰水中，攪拌15分鐘，乙酸乙酯萃取3次(100ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物2g，收率71.45％。MS(ESI，m/z)：534[M+Na]+。實(shí)施例1611α-(4-氯乙酰胺基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(VIIIb)的合成具體操作同實(shí)施例15，投入3.43g(7.38mmol)化合物VIIb、1.53ml(11.06mmol)三乙胺和0.83ml(11.06mmol)氯乙酰氯，得棕黃色固體2.9g，收率70.34％。MS(ESI，m/z)：564[M+Na]+。實(shí)施例1711α-(4-氯乙酰胺基苯甲酸酯)-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(VIIIc)的合成具體操作同實(shí)施例15，投入3.68g(7.43mmol)化合物VIIc、1.54ml(11.15mmol)三乙胺和0.84ml(11.15mmol)氯乙酰氯，得棕黃色固體3g，收率70.67％。MS(ESI，m/z)：594[M+Na]+。實(shí)施例1811α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-1)的合成將0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.053ml(0.65mmol)二甲胺鹽酸鹽、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加水6ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物0.29g，柱層析(CH2Cl2：CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.165g。收率54.3％％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H，CONH)，7.64-8.05(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.55-6.58(d，1H，Ar-H)，5.56-5.66(ddd，1H，11-CH)，3.72(s，3H，3-OCH3)，3.34(m，4H，17-OCH3，10-CH)，3.08(s，2H，COCH2N)，2.71(t，2H，6-CH2)，2.38(s，6H，N(CH3)2)，0.88(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：521[M+H]+。實(shí)施例1911α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-2)的合成將0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.18ml(1.77mmol)二乙胺和0.03gKI。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加水6ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物0.25g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.20g。收率62.08％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H，CONH)，7.63-8.05(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.50-6.60(d，1H，Ar-H)，5.50-5.70(ddd，1H，11-CH)，3.72(s，3H，3-OCH3)，3.34(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.15(s，2H，COCH2N)，2.71(t，2H，6-CH2)，2.61-2.86(m，4H，N(CH2CH3)2)，1.00-1.20(m，6H，N(CH2CH3)2)，0.89(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：549[M+H]+。實(shí)施例2011α-[4-(2-吡咯烷基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-3)的合成將0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.053ml(0.65mmol)吡咯烷、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加水6ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物0.278g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.21g。收率65.52％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.35(s，1H，CONH)，7.65-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.09-7.12(d，1H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.56-6.60(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.74(s，3H，3-OCH3)，3.36-3.39(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.31(s，2H，COCH2N)，2.87(t，2H，6-CH2)，2.71(m，4H，N(CH2CH2)2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：547[M+H]+。實(shí)施例2111α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-4)的合成將0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.064ml(0.65mmol)吡咯烷、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加水6ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物0.28g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.212g。收率64.48％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.61(s，1H，CONH)，7.64-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.08-7.12(d，1H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.58-6.60(d，1H，Ar-H)，5.57-5.65(ddd，1H，11-CH)，3.73(s，3H，3-OCH3)，3.35(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.15(s，2H，COCH2N)，2.71(t，2H，6-CH2)，2.60-2.70(m，6H，6-CH2，N(CH2CH2)2CH2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：561[M+H]+。實(shí)施例2211α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-5)的合成將0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.072ml(0.65mmol)甲基哌嗪、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加水6ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物0.30g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體0.154g。收率45.62％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.31(s，1H，CONH)，7.63-8.05(dd，4H，Ar-H)，6.55-6.58(d，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.55-6.59(d，1H，Ar-H)，5.57-5.65(ddd，1H，11-CH)，3.72(s，3H，3-OCH3)，3.34(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.17(s，2H，COCH2N)，2.58(m，10H，6-CH2，N(CH2CH2)2N)，2.36(s，3H，NCH3)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：576[M+H]+。實(shí)施例2311α-[4-(2-嗎啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-6)的合成將0.3g(0.59mmol)化合物VIIIa溶解于6ml乙腈中，加入0.057ml(0.65mmol)甲基哌嗪、0.24ml(1.77mmol)三乙胺和0.03gKI。氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)2-3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加水6ml，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取3次(10ml×3)，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥3小時(shí)。減壓濃縮除去溶劑，得棕黃色油狀物0.28g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.132g。收率40％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.55-6.59(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.79-3.81(t，4H，N(CH2CH2)2O)，3.73(s，3H，3-OCH3)，3.32(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.86(t，2H，6-CH2)，2.63-2.65(m，4H，N(CH2CH2)2O)，0.89(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：585[M+Na]+。實(shí)施例2411α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-7)的合成具體操作同實(shí)施例18，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.034g(0.41mmol)二甲胺鹽酸鹽、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黃色固體0.19g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.11g。收率54.1％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.35(s，1H，CONH)，7.66-8.08(dd，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，3-OCH3，2-OCH3)，3.34(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.09(s，2H，COCH2N)，2.81-2.85(t，2H，6-CH2)，2.38(m，6H，N(CH3)2)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：573[M+Na]+。實(shí)施例2511α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-8)的合成具體操作同實(shí)施例19，投入0.17g(0.31mmol)化合物VIIIa、0.10ml(0.94mmol)二乙胺和0.02gKI。得棕黃色固體0.15g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.113g。收率62.69％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.64(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，2-OCH3，3-OCH3)，3.35(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.82-2.85(t，2H，6-CH2)，2.62-2.69(m，4H，N(CH2CH3)2)，1.07-1.12(t，6H，N(CH2CH3)2)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：601[M+Na]+。實(shí)施例2611α-[4-(2-吡咯烷基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-9)的合成具體操作同實(shí)施例20，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.034ml(0.41mmol)吡咯烷、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黃色固體0.21g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.154g。收率72.32％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.36(s，1H，CONH)，7.65-8.08(dd，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.82(d，6H，2-OCH3，3-OCH3)，3.35(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.30(s，2H，COCH2N)，2.82-2.85(t，2H，6-CH2)，2.71(m，4H，N(CH2CH2)2)，1.87(m，4H，N(CH2CH2)2)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：577[M+H]+。實(shí)施例2711α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-10)的合成具體操作同實(shí)施例21，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.041ml(0.41mmol)哌啶、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黃色固體0.2g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.144g。收率66.02％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.51(s，1H，CONH)，8.04-7.63(dd，4H，Ar-H)，6.84(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，3-OCH3，2-OCH3)，3.35(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.09(s，2H，COCH2N)，2.83-2.85(t，2H，6-CH2)，2.55(m，4H，N(CH2CH2)2CH2)，0.89(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：613[M+Na]+。實(shí)施例2811α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-11)的合成具體操作同實(shí)施例22，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.046ml(0.41mmol)甲基哌嗪、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黃色固體0.18g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體0.099g。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.34(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，5.57-5.67(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.81(d，6H，2-OCH3，3-OCH3)，3.34(s，4H，17-OCH3，17-CH)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.82-2.85(t，2H，6-CH2)，2.53-2.63(m，10H，6-CH2，N(CH2CH2)2N)，2.34(s，3H，NCH3)，0.91(s，3H，18-3H)；收率44.26％。MS(ESI，m/z)：606[M+H]+。實(shí)施例2911α-[4-(2-嗎啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇三甲醚(I-12)的合成具體操作同實(shí)施例23，投入0.20g(0.37mmol)化合物VIIIa、0.036ml(0.41mmol)嗎啉、0.154ml(1.12mmol)三乙胺和0.02gKI。得棕黃色固體0.19g，柱層析(CH2C12∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.12g。收率54.83％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.27(s，1H，CONH)，7.63-8.08(dd，4H，Ar-H)，6.83(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，5.58-5.68(ddd，1H，11-CH)，3.38-3.82(m，10H，N(CH2CH2)2O，2-OCH3，3-OCH3)，3.35(m，4H，17-OCH3，17-CH)，3.17(s，2H，COCH2N)，2.81-2.86(t，2H，6-CH2)，2.64-2.67(m，4H，N(CH2CH2)2O)，0.91(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：615[M+Na]+。實(shí)施例3011α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-13)的合成具體操作同實(shí)施例18，投入0.46g(0.81mmol)化合物VIIIc、0.073g(0.89mmol)二甲胺鹽酸鹽、0.336ml(2.43mmol)三乙胺和0.05gKI。得棕黃色固體0.26g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.17g。收率36.38％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H，CONH)，7.64-8.04(dd，4H，Ar-H)，7.06-7.09(d，1H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar-H)，6.67-6.70(d，1H，Ar-H)，5.60-5.62(ddd，1H，11-CH)，5.60(s，2H，3-OCH2O)，4.61(s，2H，17-OCH2O)，3.62-3.67(t，1H，17-CH)，3.43(s，3H，3-OCH3)，3.33(s，3H，17-OCH3)，3.09(s，2H，COCH2N)，2.85-2.88(t，2H，6-CH2)，2.38(s，6H，N(CH3)2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：581[M+H]+。實(shí)施例3111α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-14)的合成具體操作同實(shí)施例19，投入0.41g(0.72mmol)化合物VIIIc、0.221ml(2.16mmol)二乙胺和0.04gKI。得棕黃色固體0.382g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.24g。收率54.97％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H，CONH)，7.63-8.05(dd，4H，Ar-H)，7.06-7.10(d，1H，Ar-H)，6.80(s，1H，Ar-H)，6.66-6.71(d，1H，Ar-H)，5.58-5.64(ddd，1H，11-CH)，5.10(s，2H，3-OCH2O)，4.61(s，2H，17-OCH2O)，3.62-3.68(t，1H，17-CH)，3.43(s，3H，3-OCH3)，3.33(s，3H，17-OCH3)，3.16(s，2H，COCH2N)，2.85-2.88(t，2H，6-CH2)，2.58-2.81(m，4H，N(CH2CH3)2)，1.06-1.11(t，6H，N(CH2CH3)2)，0.90(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：609[M+H]+。實(shí)施例3211α-[4-(2-吡咯烷基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-15)的合成具體操作同實(shí)施例20，投入0.41g(0.71mmol)化合物VIIIc、0.064ml(0.78mmol)吡咯烷、0.295ml(2.43mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黃色固體0.31g，柱層析(CH2C12∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.2g。收率45.96％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.33(s，1H，CONH)，7.65-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.08-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.68-6.72(d，1H，Ar-H)，5.58-5.68(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.62(s，2H，17-OCH2O)，3.63-3.70(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.35(s，3H，17-OCH3)，3.31(s，2H，COCH2N)，2.85-2.88(t，2H，6-CH2)，2.62-2.66(m，4H，N(CH2CH2)2)，1.88(m，4H，N(CH2CH2)2)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：607[M+H]+。實(shí)施例3311α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-13，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-16)的合成具體操作同實(shí)施例21，投入0.40g(0.70mmol)化合物VIIIc、0.076ml(0.77mmol)哌啶、0.290ml(2.10mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黃色固體0.29g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.19g。收率43.75％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.50(s，1H，CONH)，7.64-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.08-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.68-6.72(d，1H，Ar-H)，5.58-5.68(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.62(s，2H，17-OCH2O)，3.63-3.70(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.35(s，3H，17-OCH3)，3.10(s，2H，COCH2N)，2.64-2.71(t，2H，6-CH2)，2.56(m，4H，N(CH2CH2)2CH2)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：621[M+H]+。實(shí)施例3411α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-17)的合成具體操作同實(shí)施例22，投入0.435g(0.76mmol)化合物VIIIc、0.092ml(0.84mmol)甲基哌嗪、0.32ml(2.29mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黃色固體0.3g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體0.2g。收率41.34％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H，CONH)，7.63-8.06(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.67-6.72(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.62(s，2H，17-OCH2O)，3.63-3.69(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.34(s，3H，17-OCH3)，3.17(s，2H，COCH2N)，2.86(t，2H，6-CH2)，2.56-2.69(m，8H，N(CH2CH2)2N)，2.36(s，3H，NCH3)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：636[M+H]+。實(shí)施例3511α-[4-(2-嗎啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-三醇-2-甲醚-3，17β-二甲氧基甲醚(I-18)的合成具體操作同實(shí)施例23，投入0.375g(0.66mmol)化合物VIIIc、0.063ml(0.72mmol)嗎啉、0.274ml(1.98mmol)三乙胺和0.04gKI。得棕黃色固體0.26g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝25∶1)的淡黃色固體0.166g。收率40.56％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.26(s，1H，CONH)，7.63-8.07(dd，4H，Ar-H)，7.07-7.11(d，1H，Ar-H)，6.81(s，1H，Ar-H)，6.68-6.82(d，1H，Ar-H)，5.58-5.67(ddd，1H，11-CH)，5.11(s，2H，3-OCH2O)，4.63(s，2H，17-OCH2O)，3.79-3.82(t，4H，N(CH2CH2)2O)，3.63-3.70(t，1H，17-CH)，3.44(s，3H，3-OCH3)，3.35(s，3H，17-OCH3)，3.23(s，2H，COCH2N)，2.87(t，2H，6-CH2)，2.60-2.67(m，4H，N(CH2CH2)2O)，0.92(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：645[M+Na]+。實(shí)施例3611α-[4-(2-二甲氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-19)的合成將0.13g化合物I-13溶于3ml甲醇中，加入0.152ml(4.93mmol)濃鹽酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下60℃反應(yīng)1-1.5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。減壓濃縮除去溶劑，得黃色油狀物0.14g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體70mg。收率63.48％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.64(s，1H，CONH)，9.08(s，1H，17-OH)，7.75-7.95(dd，4H，Ar-H)，6.77-6.80(d，1H，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.34-6.38(d，1H，Ar-H)，5.36-5.45(ddd，1H，11-CH)，4.60(s，1H，17-OH)，3.16(m，3H，COCH2N，17-CH)，2.69-2.73(t，2H，6-CH2)，2.34-2.38(dd，1H，9-CH)，2.61(s，6H，N(CH3)2)，0.71(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：493[M+H]+。實(shí)施例3711α-[4-(2-二乙氨基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-20)的合成具體操作同實(shí)施例36，投入0.21g(0.34mmol)化合物I-14和0.232ml濃鹽酸。得黃色油狀物0.22g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體100mg。收率56.35％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ11.31(s，1H，CONH)，9.09(s，1H，17-OH)，7.77-7.95(dd，4H，Ar-H)，6.78-6.82(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.38(d，1H，Ar-H)，5.37-5.43(ddd，1H，11-CH)，4.60(s，1H，17-OH)，4.14(s，2H，COCH2N)，3.57(t，1H，17-CH)，3.16-3.21(t，4H，N(CH2CH3)2)，2.69-2.71(t，2H，6-CH2)，2.36-2.40(dd，1H，9-CH)，1.20-1.25(t，6H，N(CH2CH3)2)，0.72(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：521[M+H]+。實(shí)施例3811α-[4-(2-吡咯基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-21)的合成具體操作同實(shí)施例36，投入0.16g(0.26mmol)化合物I-15和0.18ml濃鹽酸。得黃色油狀物0.16g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體96mg。收率70.19％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.96(s，1H，CONH)，9.07(s，1H，17-OH)，7.73-7.98(dd，4H，Ar-H)，6.78-6.82(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.37(d，1H，Ar-H)，5.37-5.46(ddd，1H，11-CH)，4.60(s，1H，17-OH)，4.20(s，2H，COCH2N)，3.56-3.58(t，1H，17-CH)，2.69-2.73(t，2H，6-CH2)，2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，1.94(m，4H，N(CH2CH2)2)，1.35-1.45(m，4H，N(CH2CH2)2)0.72(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：519[M+H]+。實(shí)施例3811α-[4-(2-哌啶基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-22)的合成具體操作同實(shí)施例36，投入0.15g(0.24mmol)化合物I-16和0.165ml濃鹽酸。得黃色油狀物0.16g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝20∶1)的淡黃色固體110mg。收率85.46％。；1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.82(s，1H，CONH)，9.07(s，1H，17-OH)，7.71-7.98(dd，4H，Ar-H)，6.76-6.80(d，1H，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.33-6.37(d，1H，Ar-H)，5.40-5.42(ddd，1H，11-CH)，4.61(s，1H，17-OH)，3.56-3.64(m，7H，17-CH，N(CH2CH2)2CH2，COCH2N)，2.64-2.71(t，2H，6-CH2)，，2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，0.71(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：533[M+H]+。實(shí)施例3911α-[4-(2-甲基哌嗪基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-23)的合成具體操作同實(shí)施例36，投入0.13g(0.21mmol)化合物I-17和0.14ml濃鹽酸。得黃色油狀物0.15g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)的淡黃色固體86mg。收率75.63％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.64(s，1H，CONH)，9.15(s，1H，17-OH)，7.18-7.91(dd，4H，Ar-H)，6.78-6.80(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.38(d，1H，Ar-H)，5.37-5.46(ddd，1H，11-CH)，4.62(s，1H，17-OH)，3.56-3.64(t，1H，17-CH)，2.69-2.73(m，10H，6-CH2，N(CH2CH2)2N)，2.71(s，2H，COCH2N)，2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，1.21(s，3H，NCH3)，0.71(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：548[M+H]+。實(shí)施例4011α-[4-(2-嗎啉基乙酰氨基)苯甲酸酯]-1，3，5(10)-雌甾三烯-2，3，17β-二醇(I-24)的合成具體操作同實(shí)施例36，投入0.25g(0.40mmol)化合物I-18和0.274ml濃鹽酸。得黃色油狀物0.23g，柱層析(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)的淡黃色固體110mg。收率46.59％。1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ10.13(s，1H，CONH)，9.10(s，1H，17-OH)，7.78-7.94(dd，4H，Ar-H)，6.79-6.83(d，1H，Ar-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.35-6.39(d，1H，Ar-H)，5.37-5.46(ddd，1H，11-CH)，4.62(s，1H，17-OH)，3.56-3.64(m，5H，17-CH，N(CH2CH2)2O)，2.69-2.73(t，2H，6-CH2)，2.73(s，2H，COCH2N)，2.63-2.65(m，4H，N(CH2CH2)2O)2.34-2.40(dd，1H，9-CH)，0.72(s，3H，18-3H)；MS(ESI，m/z)：557[M+Na]+。