本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及艾滋病藥物地瑞那韋中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

地瑞那韋（darunavir）是美國強(qiáng)生制藥公司開發(fā)的一種用于治療艾滋病的藥物，地瑞那韋乙醇合物(darunavirethanolate)于2006年首次在美國和加拿大上市。

地瑞那韋英文名稱：

[(3r,3as,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[5,4-b]furan-3-yl]n-[(2s,3r)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate

分子式:c27h37n3o7s

分子量:547.66

地瑞那韋是一種新的用于艾滋病治療的非肽類抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑，由強(qiáng)生制藥冰島分公司tibotec首次研發(fā)成功，是目前6種蛋白酶抑制劑(沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，萘非那韋，安瑞那韋及abt378/r)中生物利用度最高的，通過阻斷從受感染的宿主細(xì)胞表面釋放新的、成熟的病毒粒子的形成過程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。當(dāng)長期應(yīng)用本品時(shí)，通常可降低血中的hiv病毒載體，增加cd4細(xì)胞的計(jì)數(shù)，降低感染艾滋病的機(jī)會(huì)，提高生活質(zhì)量，延長生命。適用于感染了艾滋病病毒但服用現(xiàn)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物未見療效的成年人，該藥必須與低劑量的利托那韋或其他抗逆轉(zhuǎn)病毒制劑結(jié)合使用,以提高藥效。通過對(duì)抗急性及慢性受感染的成淋巴細(xì)胞以及外周系統(tǒng)血中的淋巴細(xì)胞可評(píng)價(jià)其體外抗病毒活性，其ic50對(duì)急性感染細(xì)胞是0.012～0.08mmol/l，對(duì)慢性感染細(xì)胞是0.41mmol/l?？诜盟?，推薦劑量1次1200mg，1日2次，輕至中度肝功能不良的患者及腎功能不良者應(yīng)減量。地瑞那韋的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、潮紅、瘙癢及口周麻木感、抑郁、情緒紊亂、味覺紊亂等。中至重度肝功能不良的患者不推薦使用本品。由于本組分中含有磺胺基團(tuán)，因此對(duì)磺胺過敏者及對(duì)本品處方中任一組分過敏者禁用。

地瑞那韋乙醇合物(darunavirethanolate)于2006年首次在美國和加拿大上市，商品名為prezista，之后陸續(xù)在澳大利亞、日本等多個(gè)國家上市。地瑞那韋乙醇合物與cobicistat的復(fù)方prezcobix也于2014年上市。

劑型：口服懸浮液，100mg/ml；片劑，75mg，150mg，600mg，800mg。

用法用量：一般患者，800mg地瑞那韋乙醇合物和100mg利托那韋與食物同時(shí)服用，一日一次。對(duì)地瑞那韋有抵觸的患者，600mg地瑞那韋乙醇合物和100mg利托那韋與食物同時(shí)服用，一日兩次。兒童用量不得超過成人用量，具體遵醫(yī)囑。

地瑞那韋銷售：

2012年14.14億美元；2013年16.73億美元；2014年18.31億美元（含prezcobix復(fù)方)；2015年前三季度13.21億美元（含prezcobix復(fù)方)。

(3r，3as，6ar)-羥基六氫呋喃并［2，3-b］呋喃-3-醇為地瑞那韋的關(guān)鍵中間體。

文獻(xiàn)org.lett.，2008，10:1103－1106報(bào)道了(3r，3as，6ar)-羥基六氫呋喃并［2，3-b］呋喃-3-醇相關(guān)的合成方法，反應(yīng)路線如下所示：

該文獻(xiàn)方法成本太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專利wo03022853a1公開了更為簡潔的合成方法，此方法以價(jià)格低廉的以異vc為起始原料經(jīng)過多步反應(yīng)合成地瑞拉韋中間體，反應(yīng)路線如下所示：

但是該專利方法原子經(jīng)濟(jì)性差，由于需要用到價(jià)格較高的高碘酸和硼氫化鋰，導(dǎo)致產(chǎn)品的原料成本較高，尚有一定的改善空間。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)制備地瑞那韋中間體(3r，3as，6ar)-羥基六氫呋喃并［2，3-b］呋喃-3-醇的缺陷，公開了一種簡潔、經(jīng)濟(jì)的制備方法，該方法以價(jià)廉易得的氯乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過4步反應(yīng)得到地瑞那韋的關(guān)鍵中間體式i化合物(3r，3as，6ar)-羥基六氫呋喃并［2，3-b］呋喃-3-醇。

具體發(fā)明內(nèi)容如下：

1．本發(fā)明涉及一種式i化合物的制備方法，包括以下步驟：

（1）以氯乙酰乙酸乙酯為原料，反應(yīng)得到化合物iv；

（2）式iv化合物與氯乙醇反應(yīng)，制備得到化合物iii；

（3）式iii化合物制備得到化合物ii；

（4）式ii化合物制備得到化合物i；

。

2.如1所述的方法，其中步驟（2）是在一種催化劑和堿存在的條件下反應(yīng)。催化劑優(yōu)選為為ki，所述的堿為碳酸鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的一種或一種以上的混合堿。

3.如1所述的方法，其中步驟（3）在催化劑存在條件下進(jìn)行不對(duì)稱催化反應(yīng)，制備得到化合物ii。其中所述的催化劑為[(s)-binap]rucl2、[(s)-binap]ru(oac)2、[(r,r)-meo-biphep]ru(oac)2、[(r)-segphos]ru(oac)2或(r)-ru(h8-binap)(oac)2中的一種或一種以上的混合催化劑。

4.如1所述的方法，其中步驟（4）在還原劑存在的條件下制備得到化合物i。其中所述的還原劑為紅鋁、lialh(otbu)3、dibal-h中的一種或一種以上的混合還原劑。

實(shí)施例

通過下列非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步舉例說明。

實(shí)施例1化合物iv的合成

將醋酸鉀45g(3eq)，120ml乙酸加入到三口瓶中，再加入25g（0.3mol,1eq）氯乙酰乙酸乙酯；將上述混合液加熱到80-90℃反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，收集濾液。向?yàn)V液中加入200ml10%鹽酸溶液，在15-20℃反應(yīng)48小時(shí)。減壓蒸餾除去大部分醋酸，余下的溶液用600ml乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液，蒸餾除去溶劑，得化合物iv,重量13.5g，收率45%。

實(shí)施例2化合物iii的合成

將25g(0.25mol,1eq)化合物iv，69g(2.0eq)碳酸鉀，2.6g（0.05eq）碘化鉀加入到反應(yīng)瓶中，加入200mln,n-二甲基甲酰胺。將混和液加熱到40-50℃反應(yīng)30分鐘，然后滴加氯乙醇30g(1.5eq),加完畢后，保溫40-50℃反應(yīng)24小時(shí)。過濾，收集濾液，減壓蒸餾，向蒸餾殘余物中加入100ml水，100ml乙酸乙酯,攪拌30min，靜置后分層，水相用2×100ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)相依次用60ml飽和食鹽水，60ml蒸餾水洗滌，靜置后分層，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，過濾，濾液濃縮后得化合物iii,重27g,收率75%。

實(shí)施例3化合物iii的合成

將20g(0.20mol,1eq)化合物iv，甲醇鈉10.8g(1.1eq)，1.5g(0.05eq)碘化鉀加入到反應(yīng)瓶中，加入100ml四氫呋喃。將混和液加熱到20-30℃反應(yīng)30分鐘，然后滴加25g(1.5eq)氯乙醇,升溫至40-50℃反應(yīng)24小時(shí)。用2n稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph=4-5，分出有機(jī)層，水層用200ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并無水硫酸鎂干燥2小時(shí)，過濾，濾液濃縮后得化合物iii,重30g,收率83.3%。

實(shí)施例4化合物iii的合成

將20g(0.20mol,1eq)化合物iv，1.7g（0.05eq）碘化鉀，17.5g(1.05eq)氯乙醇加入到反應(yīng)瓶中,冷卻至0-5℃。向上述混和液中滴加60ml20%甲醇鈉的甲醇溶液，滴加畢后，保溫反應(yīng)6h,然后升溫到30-40℃反應(yīng)8h,用2n稀鹽酸中和反應(yīng)液至ph=4-5，減壓蒸餾除去甲醇，向蒸餾剩余物中加入100ml乙酸乙酯，攪拌30min,分出有機(jī)層，水層用100ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥1小時(shí)，過濾，濾液濃縮后得化合物iii,重31g,收率86.0%。

實(shí)施例5化合物ii的合成

將5.04g(0.035mol)化合物iii,加入到100ml高壓釜中，加入50ml甲醇，攪拌溶解。用高純氮?dú)廪D(zhuǎn)換釜內(nèi)空氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向釜內(nèi)加入0.14g(0.005eq)[(s)-binap]rucl2，用高純氫氣置換釜內(nèi)空氣三次，充氫氣至6.0mpa,加熱至80-90℃反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，小心排放釜內(nèi)空氣，取出反應(yīng)液，濃縮后得化合物ii,轉(zhuǎn)化率90%，光學(xué)純度85%。

實(shí)施例6化合物ii的合成

將5.76g(0.04mol)化合物iii,加入到100ml高壓釜中，加入60ml甲醇，攪拌溶解。用高純氮?dú)廪D(zhuǎn)換釜內(nèi)空氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向釜內(nèi)加入0.17g(0.005eq)[(s)-binap]ru(oac)2，用高純氫氣置換釜內(nèi)空氣三次，充氫氣至6.0mpa,加熱至60-70℃反應(yīng)30小時(shí)。冷卻至室溫，小心排放釜內(nèi)空氣，取出反應(yīng)液，濃縮后得化合物ii,轉(zhuǎn)化率95%，光學(xué)純度87%。

實(shí)施例7化合物ii的合成

將5.76g(0.04mol)化合物iii,加入到100ml高壓釜中，加入60ml甲醇，攪拌溶解。用高純氮?dú)廪D(zhuǎn)換釜內(nèi)空氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向釜內(nèi)加入0.17g(0.005eq)[[(r,r)-meo-biphep]ru(oac)2,用高純氫氣置換釜內(nèi)空氣三次，充氫氣至3.0mpa,加熱至60-70℃反應(yīng)30小時(shí)。冷卻至室溫，小心排放釜內(nèi)空氣，取出反應(yīng)液，濃縮后得化合物ii,轉(zhuǎn)化率95%，光學(xué)純度88%。

實(shí)施例8化合物ii的合成

將5.76g(0.04mol)化合物iii,加入到100ml高壓釜中，加入60ml甲醇，攪拌溶解。用高純氮?dú)廪D(zhuǎn)換釜內(nèi)空氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向釜內(nèi)加入0.17g(0.005eq)[(r)-segphos]ru(oac)2，用高純氫氣置換釜內(nèi)空氣三次，充氫氣至4.0mpa,加熱至50-60℃反應(yīng)36小時(shí)。冷卻至室溫，小心排放釜內(nèi)空氣，取出反應(yīng)液，濃縮后得化合物ii,轉(zhuǎn)化率100%，光學(xué)純度92%。

實(shí)施例9化合物ii的合成

將5.76g(0.04mol)化合物iii,加入到100ml高壓釜中，加入60ml甲醇，攪拌溶解。用高純氮?dú)廪D(zhuǎn)換釜內(nèi)空氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向釜內(nèi)加入0.17g(0.005eq)(r)-ru(h8-binap)(oac)2，用高純氫氣置換釜內(nèi)空氣三次，充氫氣至2.5mpa,加熱至30-40℃反應(yīng)72小時(shí)。冷卻至室溫，小心排放釜內(nèi)空氣，取出反應(yīng)液，濃縮后得化合物ii,轉(zhuǎn)化率100%，光學(xué)純度95%。

實(shí)施例10化合物i的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向500ml四口瓶中加入120.0g(1.49eq)68%紅鋁溶液，再加入228.0g甲苯，冷卻到-10~-20℃后滴加40.5g（1.49eq）三氟乙醇,滴加完畢后升溫至20-30℃反應(yīng)1-2小時(shí)。加入含有39.2g(1.00eq)化合物ii的100ml甲苯溶液,控制溫度在20~30℃反應(yīng)至原料ii消失。控制溫度在-20-15℃，將反應(yīng)液加入到200.0g16%的鹽酸中，攪拌30min后靜置分層，收集有機(jī)相，水相用100g甲苯萃取，合并甲苯層，向甲苯層中加入1.5g對(duì)甲苯磺酸，加熱至回流并分水到反應(yīng)完全，反應(yīng)液用5%碳酸氫鈉洗滌，再用水洗滌，靜置后分層，有機(jī)相減壓濃縮，得粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯、正庚烷重結(jié)晶后得固體29.5g,收率84.5%。

實(shí)施例11化合物i的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向四口瓶中加入42g(1.00eq)化合物ii和的300ml甲苯,攪拌，冷卻至-20~-15℃，分批次加76.5g(1.05eq)lialh(otbu)3，保溫反應(yīng)到原料ii消失。將反應(yīng)液加入到120.0g16%的鹽酸中，攪拌30min后靜置分層，收集有機(jī)相，水相用100g甲苯萃取，合并甲苯層，向甲苯層中加入1.0g對(duì)甲苯磺酸，加熱至回流并分水到反應(yīng)完全，反應(yīng)液用5%碳酸氫鈉洗滌，再用水洗滌，靜置后分層，有機(jī)相減壓濃縮，得粗產(chǎn)品33.1g,94.6%。

實(shí)施例12化合物i的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向四口瓶中加入73g(1.00eq)化合物ii和的260ml甲苯,攪拌，冷卻至-50~-40℃，滴加315g(1.1eq)dibal-h的25%甲苯溶液，保溫反應(yīng)到原料ii消失。將反應(yīng)液加入到200.0g16%的鹽酸中，攪拌30min后靜置分層，收集有機(jī)相，水相用150g甲苯萃取，合并甲苯層，向甲苯層中加入2.0g對(duì)甲苯磺酸，加熱至回流并分水到反應(yīng)完全，反應(yīng)液用5%碳酸氫鈉洗滌，再用水洗滌，靜置后分層，有機(jī)相減壓濃縮，得粗產(chǎn)品61.7g,95%，粗品用乙酸乙酯、正庚烷重結(jié)晶得到白色固體56.4g。