本發(fā)明涉及一種硝基取代化合物的合成方法，更特別地涉及一種硝基取代磺酰類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
在有機(jī)化學(xué)尤其是藥物中間體的合成領(lǐng)域中，同時(shí)含有硝基和砜類結(jié)構(gòu)的化合物是一類重要的化合物和中間體，其也普遍存在于各類藥物化合物之中，同時(shí)在構(gòu)型轉(zhuǎn)換中也被廣泛應(yīng)用。例如，硝基烷烴用于Henry反應(yīng)和Michael反應(yīng)中，芳基砜類是Julia烯烴化反應(yīng)、aldol反應(yīng)以及Michael反應(yīng)的底物前體等。正是基于如此原因，發(fā)展構(gòu)建包含硝基烷烴和芳基砜類結(jié)構(gòu)的方法將對(duì)有機(jī)、藥物合成領(lǐng)域產(chǎn)生積極的影響。但迄今為止，目前硝基取代的磺酰類化合物的合成方法仍比較鮮見，因?yàn)閷?duì)于合成該類化合物的新型方法，仍存在迫切的需求和需要，這也正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和基礎(chǔ)所倚。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了開發(fā)硝基取代磺酰類化合物的新型合成方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作藥物中間體的下式(III)所示硝基取代磺酰類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中，于催化劑、硝基源化合物、堿和氧化促進(jìn)劑存在下，下式式(I)化合物和下式(II)化合物在70-90℃下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為4-7小時(shí)，結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；X為鹵素。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為乙酰丙酮鐵(Fe(acac)3)、環(huán)辛四烯三羰基鐵、十二羰基三鐵或1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀中的任意一種，最優(yōu)選為1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述硝基源化合物為硝酸鐵、硝酸鈰、硝酸銨或硝酸鈰銨中的任意一種，最優(yōu)選為硝酸鈰銨。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸氫鈉、乙醇鈉、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)中的任意一種，最優(yōu)選為1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化促進(jìn)劑為乙酸銀或三氟乙酸銀，最優(yōu)選為三氟乙酸銀。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、甲苯、苯、1,4-二氧六環(huán)、1,2-二氯乙烷(DCE)或乙腈中的任意一種，最優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:0.4-0.8，例如可為1:0.4、1:0.6或1:0.8。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾為1:0.06-0.1，例如可為1:0.06、1:0.08或1:0.1。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與硝基源化合物的摩爾比為1:1.4-1.8，例如可為1:1.4、1:1.6或1:1.8。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與氧化促進(jìn)劑的摩爾比為1:0.2-0.5，例如可為1:0.2、1:0.3、1:0.4或1:0.5。在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理為常規(guī)處理方法，例如可具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液，充分振蕩，再加入乙酸乙酯萃取分層，分出上層有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到所述式(III)化合物。綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的硝基取代磺酰類化合物的合成方法，所述方法通過合適反應(yīng)底物、催化劑、硝基源化合物、堿、氧化促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在工業(yè)上具有良好的應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。具體實(shí)施方式下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。實(shí)施例1室溫下，向適量有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、6mmol催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀、140mmol硝基源化合物硝酸鈰銨、100mmol堿DABCO和20mmol氧化促進(jìn)劑三氟乙酸銀，然后升溫至70℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)7小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液，充分振蕩，再加入乙酸乙酯萃取分層，分出上層有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.8％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,1H),2.48(s,3H),2.38(s,3H)。實(shí)施例2室溫下，向適量有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀、160mmol硝基源化合物硝酸鈰銨、150mmol堿DABCO和35mmol氧化促進(jìn)劑三氟乙酸銀，然后升溫至80℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液，充分振蕩，再加入乙酸乙酯萃取分層，分出上層有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為96.1％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.41(s,1H),3.83(s,3H),2.45(s,3H)。實(shí)施例3室溫下，向適量有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀、180mmol硝基源化合物硝酸鈰銨、200mmol堿DABCO和50mmol氧化促進(jìn)劑三氟乙酸銀，然后升溫至90℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液，充分振蕩，再加入乙酸乙酯萃取分層，分出上層有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.7％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,4H),6.43(s,1H)。實(shí)施例4室溫下，向適量有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)中，加入100mmol上式(I)化合物、50mmol上式(II)化合物、9mmol催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀、170mmol硝基源化合物硝酸鈰銨、120mmol堿DABCO和25mmol氧化促進(jìn)劑三氟乙酸銀，然后升溫至75℃，并在該溫度下充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)6小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，加入飽和碳酸鈉水溶液，充分振蕩，再加入乙酸乙酯萃取分層，分出上層有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和氯仿的混合物進(jìn)行洗脫，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為96.4％。1HNMR(CDCl3,500MHz):δ7.62(d,J＝6.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),6.96(d,J＝6.8Hz,2H),6.89(d,J＝6.8Hz,2H),6.41(s,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。實(shí)施例5-16實(shí)施例5-8：除將催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀替換為乙酰丙酮鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例5-8。實(shí)施例9-12：除將催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀替換為環(huán)辛四烯三羰基鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例9-12。實(shí)施例13-16：除將催化劑1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀替換為十二羰基三鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例13-16。結(jié)果見下表1。表1由此可見，在所有的催化劑中，1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀具有最好的催化效果，而其它催化劑均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低。實(shí)施例17-28實(shí)施例17-20：除將硝基源化合物硝酸鈰銨替換為硝酸鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例17-20。實(shí)施例21-24：除將硝基源化合物硝酸鈰銨替換為硝酸鈰外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例21-24。實(shí)施例25-28：除將硝基源化合物硝酸鈰銨替換為硝酸銨外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例25-28。結(jié)果見下表2。表2由此可見，在所有的硝基源化合物中，硝酸鈰銨具有最好的效果，其它化合物即便是與其非常類似的硝酸鈰或者硝酸銨，都將導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的技術(shù)方案中，硝酸鈰銨不但起到了提供硝基的作用，而且同時(shí)起到了氧化效果，如此的雙重效果的相互促進(jìn)，從而可以取得最好的產(chǎn)物產(chǎn)率，這是意想不到的。實(shí)施例29-48實(shí)施例29-32：除將堿DABCO替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例29-32。實(shí)施例33-36：除將堿DABCO替換為碳酸氫鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例33-36。實(shí)施例37-40：除將堿DABCO替換為乙醇鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例37-40。實(shí)施例41-44：除將堿DABCO替換為DMPA外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例41-44。實(shí)施例45-48：除將堿DABCO替換為DBU外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例45-48。結(jié)果見下表3。表3由此可見，在所有的堿中，DABCO具有最好的效果，而其它堿則均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是NaOH和乙醇鈉。實(shí)施例49-56實(shí)施例49-52：除將氧化促進(jìn)劑三氟乙酸銀替換為乙酸銀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例49-52。實(shí)施例53-56：除將氧化促進(jìn)劑三氟乙酸銀予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例53-56。結(jié)果見下表4。表4由此可見，當(dāng)使用三氟乙酸銀作為氧化促進(jìn)劑時(shí)(進(jìn)一步促進(jìn)和協(xié)同了硝酸鈰銨的氧化效果)，能夠顯著地提高產(chǎn)物產(chǎn)率，而當(dāng)使用與其非常類似的乙酸銀時(shí)，產(chǎn)率有著顯著的降低。更為意料的是，當(dāng)不使用任何氧化促進(jìn)劑時(shí)，產(chǎn)物產(chǎn)率與使用乙酸銀時(shí)相差無幾，這證明乙酸銀并未起到任何正面的促進(jìn)和改善效果。實(shí)施例57-80實(shí)施例57-60：除將有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為DMF外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例57-60。實(shí)施例61-64：除將有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為DMSO外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例61-64。實(shí)施例65-68：除將有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為甲苯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例65-68。實(shí)施例69-72：除將有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為苯外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例69-72。實(shí)施例73-76：除將有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為1,2-二氯乙烷外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例73-76。實(shí)施例77-80：除將有機(jī)溶劑1,4-二氧六環(huán)替換為乙腈外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-4，順次得到實(shí)施例77-80。結(jié)果見下表5。表5由此可見，在所有的有機(jī)溶劑中，1,4-二氧六環(huán)具有最好的技術(shù)效果，而其它有機(jī)溶劑均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是DMSO。綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的硝基取代磺酰類化合物的合成方法，所述方法通過合適反應(yīng)底物、催化劑、硝基源化合物、堿、氧化促進(jìn)劑和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在工業(yè)上具有良好的應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。