本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體為苯并噁嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，前藥和溶劑合物及其制備方法和用途，以及包含這些物質(zhì)的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
：慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，copd)簡稱慢阻肺，是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。我國對7個地區(qū)20245名成年人的調(diào)查資料顯示，我國40歲以上人群中慢阻肺患病率高達(dá)8.2％。世界銀行/世界衛(wèi)生組織的資料表明，至2020年慢阻肺將位居世界疾病經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的第5位、全球死亡原因的第3位。每位慢阻肺患者每年發(fā)生0.5～3.5次急性加重，慢阻肺急性加重(aecopd)是慢阻肺患者死亡的重要因素之一，也是慢阻肺患者醫(yī)療費用居高不下的主要原因。aecopd對患者的生活質(zhì)量、肺功能、疾病進(jìn)程和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。因此，預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和科學(xué)治療aecopd是臨床上的一項重大和艱巨的醫(yī)療任務(wù)。目前臨床治療慢性阻塞性肺疾病的藥物主要為腎上腺素受體激動劑,抗膽堿能藥，皮質(zhì)類固醇和磷酸二酯酶-4抑制劑。腎上腺素受體激動劑包括非選擇性的腎上腺素β受體激動劑如異丙腎上腺素及選擇性心臟β1受體激動劑如多巴酚丁胺，選擇性β2受體激動劑如沙丁胺醇、叔丁、喘寧等。β2受體激動劑通過興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的β2受體，舒張氣道平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒及其介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等緩解哮喘癥狀。此類藥物較多，可分為短效(作用維持4～6h)和長效(維持12h)β2受體激動劑。后者又可分為速效(數(shù)分鐘起效)和緩慢起效(半小時起效)兩種。已上市的藥物有奧達(dá)特羅(olodaterol)和維蘭特羅(vilanterol)等。由于β2受體激動劑藥物可以松弛支氣管平滑肌，這類藥物也被用于治療哮喘。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的在于提供一種由以下式1表示的苯并噁嗪化合物，該苯并噁嗪化合物可以作為β2受體激動劑。由于只需每天用藥1次，故能提高患者的依從性，可以作為一種長效、速效的β2受體激動劑使用：其中r為c6-c12芳基c1-c4亞烷基或r1取代的氧基c1-c4亞烷基，即所述r1取代的氧基c1-c4亞烷基可以為n＝1、2、3或4，其中，c6-c12芳基和c1-c4亞烷基可分別由一個或多個鹵素原子取代，所述取代基r1選自由一個或多個鹵素原子取代的或未取代的c6-c12芳基c1-c4亞烷基，由一個或多個鹵素原子取代的或未取代的含有選自o、s、n中一個或多個雜原子的五元或六元雜芳基c1-c4亞烷基，其中，鹵素原子選自f、cl和br；優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物，所述r為c6-c12芳基c1-c3亞烷基或r1取代的氧基c1-c3亞烷基，其中，c6-c12芳基和c1-c3亞烷基可分別由一個或多個鹵素原子取代，所述取代基r1選自由1、2或3個鹵素原子取代的或未取代的c6-c12芳基c1-c3亞烷基，由1、2或3個鹵素原子取代的或未取代的含有選自o、s、n中一個雜原子的五元或六元雜芳基c1-c3亞烷基；更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物，所述r為苯基c1-c2亞烷基或其中，苯基c1-c2亞烷基中的c1-c2亞烷基可由1或2個鹵素原子取代，所述取代基r1選自由1、2或3個鹵素原子取代的或未取代的苯基c1-c2亞烷基，由1、2或3個鹵素原子取代的或未取代的含有s原子的五元雜芳基c1-c2亞烷基；進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物，所述r為苯基c1-c2亞烷基或其中，苯基c1-c2亞烷基中的c1-c2亞烷基可由1或2個鹵素原子取代，所述取代基r1選自由1、2或3個鹵素原子取代的或未取代的苯基亞甲基，由1、2或3個鹵素原子取代的或未取代的噻吩基亞甲基，所述鹵素原子為f或cl；進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物為選自以下化合物中的一種：本發(fā)明的另一個目的在于提供由式1表示的化合物的制備方法，所述方法選自以下路線之一：路線一：步驟1：將化合物碳酸鉀溶于丙酮并加熱，繼續(xù)加入芐基溴，回流反應(yīng)，然后冷卻反應(yīng)液至室溫，過濾，濃縮，繼續(xù)加入乙酸乙酯，依次用冷氫氧化鈉水溶液，水和飽和食鹽水萃洗，有機相干燥，過濾，濃縮，甲醇重結(jié)晶得到黃色固體產(chǎn)品步驟2：冰浴條件下，向化合物的乙酸溶液中滴加硝酸，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)，向體系中加入冰水，冰浴條件下繼續(xù)攪拌，過濾，用水淋洗，干燥固體得到黃色固體產(chǎn)品步驟3：將化合物催化劑加入到溶劑中，置換氫氣，室溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后過濾，濃縮得到黃色固體產(chǎn)品直接用于下一步反應(yīng)；步驟4：冰浴條件下，向化合物碳酸鉀的乙腈溶液中滴加氯乙酰氯，室溫下反應(yīng)，然后繼續(xù)加熱至回流反應(yīng)，趁熱過濾，濃縮濾液加入冰水中，冰浴條件下繼續(xù)攪拌，過濾，淋洗，干燥，所得固體濃縮后重結(jié)晶，過濾得到淺棕色固體產(chǎn)品步驟5：向化合物的二氧六環(huán)溶液中加入四丁基三溴化銨的二氧六環(huán)/甲醇溶液，反應(yīng)完畢后向體系中加入水，冰浴條件下繼續(xù)攪拌，過濾，淋洗，干燥固體得到淺黃色固體產(chǎn)品步驟6：向化合物的四氫呋喃溶液中滴加(-)-b-二異松蒎基氯硼烷，滴加完畢后反應(yīng)，繼續(xù)加入氫氧化鈉水溶液，繼續(xù)反應(yīng)，用鹽酸調(diào)整體系ph至約為8，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水萃洗，有機相干燥，過濾，濃縮，重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)品步驟7：化合物和氨的甲醇飽和溶液，室溫反應(yīng)，濃縮，純化得到白色固體產(chǎn)品步驟8：向化合物的甲醇溶液中加入濃鹽酸和催化劑，氫氣置換，室溫下反應(yīng)，濃縮得到淺棕色固體產(chǎn)品步驟9：氮氣保護(hù)下，氫氧化鈉溶于c1-c4烷二醇(如乙二醇)中，根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)物加入相應(yīng)的起始化合物r1cl反應(yīng)，二氯甲烷萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾，濃縮，得到產(chǎn)物；步驟10：氮氣保護(hù)，將步驟9中得到的化合物溶于c1-c6亞烷基二溴(如1,6-二溴己烷)中，加入四丁基溴化銨(tbab)和氫氧化鈉水溶液，室溫反應(yīng)。二氯甲烷萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機相干燥，過濾，濃縮，純化得到產(chǎn)物r1取代的氧基c1-c4亞烷氧基c1-c6亞烷基溴；步驟11：向步驟8中制備的化合物的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺和步驟10中制備的化合物，加熱反應(yīng)，加入二氯甲烷，依次用水和飽和食鹽水萃洗，有機相干燥，過濾，濃縮，純化得到最終產(chǎn)品，其中，所述取代基r1的定義如上所述。路線二：步驟1至8與路線一中相同。步驟9：向根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)物加入相應(yīng)的起始化合物乙酸c6-c12芳基c1-c4亞烷基酯(其中，c6-c12芳基和c1-c4亞烷基可分別由一個或多個鹵素原子取代)的乙醇溶液中加入硼氫化鈉，然后室溫反應(yīng)，加入乙酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水萃洗，有機相干燥，過濾，濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品；步驟10：向步驟9中得到的化合物的c1-c6亞烷基二溴(如1,6-二溴己烷)溶液中加入四丁基溴化銨和氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，加入二氯甲烷，依次用水和飽和食鹽水萃洗，有機相干燥，過濾，濃縮、純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品；步驟11：向步驟8中制備的化合物的n,n-二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺和步驟10中制備的化合物，加熱反應(yīng)，過濾，濃縮，純化得到淺黃色膠狀最終產(chǎn)品。其中，在路線一和二中所用的催化劑可為rh/c、pd/c等，所用溶劑可以為甲醇、乙醇等。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的所述化合物作為活性成分。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包括根據(jù)本發(fā)明的所述化合物以及一種或多種其它治療成分作為活性成分。根據(jù)本發(fā)明的所述聯(lián)合藥物，其中所述其它治療成分為皮質(zhì)類固醇，抗膽堿能藥，或磷酸二酯酶-4抑制劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療呼吸疾病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防和/或治療呼吸疾病的藥物中的用途，其中所述呼吸疾病選自哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道感染、成人呼吸窘迫綜合征、肺水腫和上呼吸道疾病。優(yōu)選地，所述呼吸疾病為哮喘或慢性阻塞性肺病。所述“藥學(xué)上可接受的鹽”為由式1表示的化合物與無機酸或有機酸反應(yīng)形成的常規(guī)的無毒鹽。例如，所述常規(guī)的無毒鹽可通過由式1表示的化合物與無機酸或有機酸反應(yīng)制得，所述無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有機酸包括檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、撲酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、對胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羥乙磺酸等；或者由式1表示的化合物與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再與無機堿形成的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽或銨鹽；或者通式(i)化合物與有機堿形成的甲胺鹽、乙胺鹽或乙醇胺鹽；或者由式1表示的化合物與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸形成酯后再與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的對應(yīng)的無機酸鹽或與甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的對應(yīng)的有機酸鹽。本發(fā)明所提供的化合物和藥物組合物可以制成多種形式，如粉劑、溶液狀、懸浮液和氣霧劑等，并可以存在于適宜的固體或液體的載體或稀釋液中以及適宜的用于吸入或噴霧的消毒器具中。本發(fā)明的藥物組合物的各種劑型可按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)制備方法制備。其制劑配方的單位劑量中包含0.05-200mg由式1表示的化合物，優(yōu)選地，制劑配方的單位劑量中包含0.1mg-100mg由式1表示的化合物。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可對哺乳動物臨床使用，包括人和動物，可以通過口、鼻、肺吸入等的給藥途徑。最佳優(yōu)選日劑量為0.05-200mg，一次性服用，或0.05-2000mg分次服用。本發(fā)明中，術(shù)語“有效量”可指為實現(xiàn)預(yù)期的效果所需的劑量和時段的有效的量。此有效量可能因某些因子而產(chǎn)生不同的變化，如疾病的種類或治療時疾病的病癥、被施用的特定標(biāo)的器官的構(gòu)造、病人個體大小、或疾病或癥狀的嚴(yán)重性。本領(lǐng)域具有通常知識者不需要過度實驗即可憑經(jīng)驗決定特定化合物的有效量。有益效果根據(jù)本發(fā)明的所述式1表示的苯并噁嗪化合物可以用作β2-腎上腺能受體激動劑，由于只需每天用藥1次，故能提高患者的依從性，從而作為一種速效、長效β2-腎上腺能受體激動劑為以治療氣道阻塞為特征的疾病治療提供一種新的選擇。由于該類藥物的給藥通常是可吸入的噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑直接作用于呼吸道，因此，為了降低由肺部吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，本發(fā)明的藥物具有更快的肝臟代謝速度，從而可以減少藥物進(jìn)入體循環(huán)引起的副作用。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解為，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在不偏離本發(fā)明的實質(zhì)和構(gòu)思的范圍內(nèi)的修改均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商提供或所建設(shè)的條件。除另外定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用于與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。此外任何與記載內(nèi)容相似或均等的方法與材料皆可用于本發(fā)明方法中。實施例1步驟1：化合物1-2的合成100ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，氫氧化鈉(960mg，24mmol)溶于乙二醇(20.2g，320mmol)中，加入化合物1-1(4g，20mmol)，升至80℃反應(yīng)1小時。二氯甲烷(100ml)萃取，依次用水(100ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，有機相干燥，過濾，濃縮，得到淺黃色油狀物3g。步驟2：化合物1-3的合成100ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物1-2(3g，13.5mmol)溶于1,6-二溴己烷(9.7g，40.5mmol)中，加入四丁基溴化銨(432mg，1.35mmol)和50％氫氧化鈉溶液(2.5g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)16小時。二氯甲烷(50ml)萃取，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)洗滌，有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/12)純化得到淺黃色油狀物3g。步驟3：化合物1-5的合成1000ml三口瓶中，將化合物1-4(44g，290mmol)，碳酸鉀(44g，319mmol)溶于丙酮(750ml)，加熱到60℃，繼續(xù)加入芐基溴(57.7g，304.5mmol)，回流反應(yīng)16h。冷卻反應(yīng)液至室溫，濾除體系中的固體，濃縮，繼續(xù)加入乙酸乙酯(400ml)，依次用冷氫氧化鈉水溶液(1m，50ml)，水(200ml)和飽和食鹽水(200ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。甲醇重結(jié)晶得到黃色固體產(chǎn)品49g。步驟4：化合物1-6的合成1000ml三口瓶中，冰浴條件下，向化合物1-5(49g，202mmol)的乙酸(300ml)溶液中滴加硝酸(21.5g，222mmol，65％的水溶液)，保持體系溫度小于20℃。滴加完畢后繼續(xù)在該溫度下反應(yīng)1.5h。向體系中加入1.5l冰水，冰浴條件下繼續(xù)攪拌1h，過濾，用水淋洗，干燥固體得到黃色固體產(chǎn)品45.6g。步驟5：化合物1-7的合成1000ml單口瓶中，將化合物1-6(45.6g，159mmol)，負(fù)載型催化劑rh/c(9g，20％，w/w)加入到甲醇(600ml)中，置換氫氣3次，室溫反應(yīng)16h。過濾，濃縮得到黃色固體產(chǎn)品(直接用于下一步反應(yīng))。步驟6：化合物1-8的合成1000ml三口瓶中，冰浴條件下，向化合物1-7(159mmol)，碳酸鉀(65.8g，477mmol)的乙腈(700ml)溶液中滴加氯乙酰氯(27g，238mmol)，室溫反應(yīng)4h，繼續(xù)加熱至回流反應(yīng)16h。趁熱過濾，將濾液濃縮至200ml，加入到1l冰水中，冰浴條件下繼續(xù)攪拌1h，過濾，用水淋洗，干燥。所得固體用硅膠柱純化(二氯甲烷:甲醇＝99:1)，濃縮后用異丙醇/甲基環(huán)己烷重結(jié)晶，過濾得到淺棕色固體產(chǎn)品17.53g。步驟7：化合物1-9的合成50ml單口瓶中，向化合物1-8(1.16g，3.9mmol)的二氧六環(huán)(10ml)溶液中加入四丁基三溴化銨(2.35g，4.88mmol)的二氧六環(huán)(5ml)/甲醇(1.5ml)溶液，保持體系溫度為20℃，反應(yīng)2h。向體系中加入60ml水，冰浴條件下繼續(xù)攪拌1h，過濾，依次用乙醇、水淋洗，干燥固體得到淺黃色固體產(chǎn)品1.03g。步驟8：化合物1-10的合成50ml三口瓶中，-30℃條件下，向化合物1-9(750mg，2mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中滴加(-)-b-二異松蒎基氯硼烷(2.35ml，4mmol，65％的正己烷溶液)，滴加完畢后反應(yīng)1h，自然升溫至0℃。繼續(xù)加入氫氧化鈉水溶液(4.5ml，9mmol，2m)，保持體系溫度為20℃，反應(yīng)1h。用1m鹽酸調(diào)整體系ph至約為8，加入乙酸乙酯(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。叔丁基甲基醚重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)品469mg。步驟9：化合物1-11的合成向封管反應(yīng)瓶加入化合物1-10(300mg，1mmol)和氨的甲醇飽和溶液(100ml)，室溫反應(yīng)72h。濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇＝7/1)純化得到白色固體產(chǎn)品300mg。步驟10：化合物1-12的合成50ml單口瓶中，向化合物1-11(300mg，0.95mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入1滴濃鹽酸和負(fù)載型催化劑pd/c(30mg，10％，w/w)，置換氫氣3次，室溫反應(yīng)2h。濃縮得到淺棕色固體產(chǎn)品260mg。步驟11：化合物1的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(80mg，0.3mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(125mg，1.24mmol)和化合物1-3(118mg，0.3mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：8/1)純化得到白色固體產(chǎn)品26mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):527.1[m+h]+.98％ee.hplc(手性ic)；檢測λ＝218nm,ν＝1.0ml.min-1,己烷(0.1％dea)/乙醇＝50/50.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.38-7.36(m，2h),7.29-7.25(m，1h),6.65(d,j＝2.8hz,1h),6.34(d,j＝2.8hz,1h),5.17-5.14(m,1h),4.80(s,2h),4.54-4.45(m,2h),3.69-3.67(m,2h),3.60-3.57(m,2h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.12-3.11(m,1h),2.96-2.91(m,3h),1.71-1.55(m,4h),1.43-1.38(m,4h).實施例2步驟1:化合物2-2的合成100ml單口瓶中，0℃條件下，向化合物2-1(1.8g，9mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硼氫化鈉(513mg，13.5mmol)，室溫反應(yīng)1h。加入乙酸乙酯(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品1.8g。步驟2:化合物2-3的合成100ml單口瓶中，室溫條件下，向化合物2-2(474mg，3mmol)的1,6-二溴己烷(2.9g，12mmol)溶液中加入四丁基溴化銨(32mg，0.01mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(1ml)，反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品760mg。步驟3:化合物2的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(110mg，0.42mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(127mg，1.26mmol)和化合物2-3(134mg，0.42mmol)，熱至60℃反應(yīng)16h。過濾，濃縮，反相制備色譜純化得到淺黃色膠狀產(chǎn)品16mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):465.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.50-7.42(m,5h),6.65(d,j＝2.8hz,1h),6.35(d,j＝2.8hz,1h),5.18-5.15(m,1h),4.54-4.45(m,2h),3.85(t,j＝13.2hz,2h),3.49(t,j＝6.4hz,2h),3.22-3.18(m,1h),2.99-2.94(m,3h),1.65-1.64(m,2h),1.53-1.50(m,2h),1.34-1.33(m,4h).19fnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ-104.85，-77.20.實施例3步驟1：化合物3-2的合成50ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物3-1(684mg，6mmol)溶于四氫呋喃(5ml)中，反應(yīng)置于冰水浴中，加入二氯亞砜(849mg，7.2mmol)，轉(zhuǎn)至50℃反應(yīng)3小時。濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品790mg。步驟2：化合物3-3的合成50ml單口瓶中，冰水浴條件下，將乙二醇(893mg,14.4mmol)溶于二甲基亞砜(10ml)中，加入叔丁醇鉀(437mg，3.9mmol)，反應(yīng)0.5小時，繼續(xù)加入四丁基碘化銨(223mg，0.6mmol)。向上述反應(yīng)液中滴加化合物3-2(396mg，3mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)3h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品320mg。步驟3：3-4的合成100ml單口瓶中，室溫條件下，向化合物3-3(80mg，0.5mmol)的1,6-二溴己烷(968mg，4mmol)溶液中加入四丁基溴化銨(16mg，0.05mmol)和50％的氫氧化鈉水溶液(0.3ml)，反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品100mg。步驟4：化合物3的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(80mg，0.3mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(125mg，1.24mmol)和化合物3-4(128mg，0.4mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：8/1)純化得到淺黃色固體產(chǎn)品30mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):465.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33(dd,j＝5.2hz,1.2hz，1h),7.01-6.99(m,1h),6.95-6.93(m,1h),6.66(dd,j＝2.8hz,0.8hz，1h),6.35(d,j＝2.8hz,1h),5.19-5.16(m,1h),4.68(d,j＝0.8hz,2h),4.55-4.45(m,2h),3.61-3.54(m,4h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.22-3.18(m,1h),3.02-2.94(m,3h),1.71-1.67(m,2h),1.59-1.54(m,2h),1.43-1.39(m,4h).實施例4步驟1：化合物4-1的合成100ml單口瓶中，冰水浴條件下，將乙二醇(3g，48mmol)溶于二甲基亞砜(40ml)中，加入叔丁醇鉀(1460mg，13mmol)，反應(yīng)0.5小時，繼續(xù)加入四丁基碘化銨(740mg，2mmol)。向上述反應(yīng)液中滴加芐氯(1260mg，10mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)3h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品650mg。步驟2：化合物4-2的合成100ml單口瓶中，室溫條件下，向化合物4-1(610mg，4mmol)的1,6-二溴己烷(1.94g，8mmol)溶液中加入四丁基溴化銨(260mg，0.8mmol)和50％的氫氧化鈉水溶液(1.6g，40mmol)，反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品600mg。步驟3：化合物4的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(60mg，0.23mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(93mg，0.92mmol)和化合物4-2(72mg，0.23mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：8/1)純化得到白色固體產(chǎn)品4.6mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):459.2[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.33-7.28(m，4h),7.26-7.24(m，1h),6.66(d,j＝2.8hz,1h),6.35(d,j＝2.8hz,1h),5.17(dd,j＝10.0hz,2.8hz,1h),4.58-4.46(m,4h),3.62-3.57(m,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.18(dd,j＝12.4hz,3.2hz,1h),3.01-2.93(m,3h),1.70-1.65(m,2h),1.62-1.56(m,2h),1.42-1.40(m,4h).實施例5步驟1：化合物5-2的合成50ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物5-1(2000mg，13.7mmol)溶于甲醇(30ml)中，加入硼氫化鈉(520mg，13.7mmol)，室溫反應(yīng)1小時。滴加水(50ml)淬滅，乙酸乙酯(50ml)萃取，干燥，濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品1600mg。步驟2：化合物5-3的合成50ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物5-2(1600mg，10.8mmol)溶于氯仿(30ml)中，反應(yīng)置于冰水浴中，加入二氯亞砜(1920mg，16.2mmol)，加熱至60℃反應(yīng)2小時。反應(yīng)液濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品1300mg。步驟3：化合物5-4的合成50ml單口瓶中，冰水浴條件下，將乙二醇(2400mg，39mmol)溶于二甲基亞砜(10ml)中，加入叔丁醇鉀(1100mg，10.1mmol)，反應(yīng)0.5小時，繼續(xù)加入四丁基碘化銨(570mg，1.5mmol)。向上述反應(yīng)液中滴加化合物5-3(1300mg,7.8mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液，然后轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)3h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品500mg步驟4：化合物5-5的合成100ml單口瓶中，室溫條件下，向化合物5-4(200mg，1.0mmol)的1,6-二溴己烷(726mg，3.0mmol)溶液中加入四丁基溴化銨(64mg，0.2mmol)和50％的氫氧化鈉水溶液(400mg，10mmol)，反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品150mg。步驟5：化合物5的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(60mg，0.23mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(93mg，0.92mmol)和化合物5-5(82mg，0.23mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：8/1)純化得到白色固體產(chǎn)品9.5mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):499.1[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ7.43(d,j＝5.2hz,1h),6.91(d,j＝5.2hz,1h),6.66(d,j＝2.8hz,1h),6.36(d,j＝2.8hz,1h),5.19(dd,j＝10.0hz,2.8hz1h),4.67(s,2h),4.56-4.47(m,2h),3.64-3.62(m,2h),3.59-3.56(m,2h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.23-3.19(m,1h),3.04-2.96(m,3h),1.72-1.69(m,2h),1.60-1.56(m,2h),1.42-1.40(m,4h).實施例6步驟1：化合物6-2的合成0℃條件下，向化合物6-1(2g，13.6mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入硼氫化鉀(739mg，13.6mmol)，緩慢升溫至室溫，室溫下攪拌2小時，tlc板監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入氯化銨水溶液(20ml)，乙酸乙酯(100ml)萃取，有機相用飽和食鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品硅膠柱純化(流動相,石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到1.52g黃色液體。步驟2：化合物6-3的合成0℃氮氣保護(hù)條件下,向化合物6-2(500mg，3.37mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加氯化亞砜(482mg，4.05mmol)，滴加完畢后，50℃加熱攪拌3小時，tlc板監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸去溶劑，得到480mg黃色液體(收率：85.5％)，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3：化合物6-4的合成0℃條件下，向乙二醇(860mg，13.87mmol)的二甲基亞砜(10ml)溶液中加入叔丁醇鉀(421mg，3.75mmol)，室溫下攪拌1小時，然后冷到0℃后依次加入四丁基碘化銨(214mg，0.57mmol)和化合物6-3(480mg，2.89mmol)，升至室溫后繼續(xù)攪拌3小時，tlc板監(jiān)測到反應(yīng)結(jié)束，向體系中加入水(50ml)，二氯甲烷(50ml)萃取，有機層用飽和食鹽水(50ml)洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品硅膠柱純化(流動相，石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到370mg黃色液體。步驟4：化合物6-5的合成室溫條件下，向化合物6-4(140mg，0.72mmol)，1,6-二溴乙烷(527mg，2.18mmol)和四丁基溴化銨(47mg，0.14mmol)的混合物中加入氫氧化鈉水溶液(50％)(583mg，7.2mmol)，室溫下攪拌過夜。tlc板監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，向體系中加入水(20ml)，二氯甲烷(20ml)萃取，有機層用飽和食鹽水(20ml)洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)品制備板純化(流動相，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到223mg黃色液體。步驟5：化合物6的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(62mg,0.23mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(120mg,1.19mmol)和化合物6-5(84mg,0.23mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：10/1)純化得到黃色固體產(chǎn)品10mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):499.1[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ6.83-6.80(m,2h),6.66(dd,j＝2.8hz,0.4hz,1h),6.35(d,j＝2.8hz,1h),5.17(dd,j＝10.0hz,2.8hz,1h),4.60(s,2h),4.55-4.46(m,2h),3.61-3.55(m,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.20(dd,j＝12.4hz,2.8hz,1h),3.02-2.95(m,3h),1.70-1.67(m,2h),1.60-1.56(m,2h),1.44-1.38(m,4h)。實施例7步驟1：化合物7-2的合成250ml三口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物7-1(4.2g，19mmol)溶于乙醚(140ml)，降溫至零下78℃，加入正丁基鋰(2.5m，8.3ml，20.9mmol)的正己烷溶液，-78℃攪拌40分鐘，然后滴加n,n-二甲基甲酰胺(2.8g,38mmol)的乙醚溶液(10ml)，升至室溫反應(yīng)2小時。飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅，乙酸乙酯(150ml)萃取，有機相依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗，干燥，濃縮得到淺黃色油狀物4g。步驟2：化合物7-3的合成250ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物7-2(4g，18.6mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入硼氫化鉀(1g，18.6mmol)，室溫反應(yīng)3小時。飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅，乙酸乙酯(150ml)萃取，有機相依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗，干燥，濃縮，正庚烷(20ml)結(jié)晶得到淺黃色固體產(chǎn)品3.2g。步驟3：化合物7-4的合成100ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物7-3(800mg，3.6mmol)溶于氯仿(30ml)中，反應(yīng)置于冰水浴中，加入二氯亞砜(570mg，4.8mmol)，加熱至70度反應(yīng)2小時。反應(yīng)液濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品820mg。步驟4：化合物7-5的合成50ml單口瓶中，冰水浴條件下，將乙二醇(1g，17.5mmol)溶于二甲基亞砜(10ml)中，加入叔丁醇鉀(510mg，4.5mmol)，反應(yīng)0.5小時，繼續(xù)加入四丁基碘化銨(260mg,0.7mmol)，向上述反應(yīng)液中滴加化合物7-4(820mg,3.5mmol)的二甲基亞砜(5ml)溶液，然后轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品250mg。步驟5：化合物7-6的合成100ml單口瓶中，室溫條件下，向化合物7-5(160mg，0.62mmol)的1,6-二溴己烷(1.19g，4.92mmol)溶液中加入四丁基溴化銨(19mg，0.06mmol)和50％的氫氧化鈉水溶液(0.2ml)，反應(yīng)48h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚:石油醚/乙酸乙酯＝8/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品240mg。步驟6：化合物7的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(65mg，0.25mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(101mg，1.0mmol)和化合物7-6(106mg，0.25mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：9/1)純化得到淺黃色固體產(chǎn)品18.72mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):567.0[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ6.65(d,j＝2.8hz，1h),6.34(d,j＝2.8hz,1h),5.17-5.14(m,1h),4.68(s,2h),4.54-4.45(m,2h),3.67-3.65(m,2h),3.59-3.57(m,2h),3.46(t,j＝6.4hz,2h),3.15-3.11(m,1h),2.96-2.89(m,3h),1.68-1.56(m,4h),1.41-1.39(m,4h).實施例8步驟1：化合物8-2的合成50ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物8-1(3g，20.4mmol)溶于甲醇(30ml)中，加入硼氫化鈉(773mg，20.4mmol)，室溫反應(yīng)2小時。滴加水(50ml)淬滅，乙酸乙酯(50ml)萃取，干燥，濃縮,硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品2.5g。步驟2：化合物8-3的合成50ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物8-2(2.3g，15.4mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入n-氯代丁二酰亞胺(2.2g，17mmol)，室溫反應(yīng)2小時。滴加水(50ml)淬滅，乙酸乙酯(50ml)萃取，干燥，濃縮,硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品1.6g。步驟3：化合物8-4的合成50ml單口瓶中，氮氣保護(hù)下，將化合物8-3(800mg，4.4mmol)溶于氯仿(80ml)中，反應(yīng)置于冰水浴中，加入二氯亞砜(1.3g，10.9mmol)，加熱至70℃反應(yīng)2小時。反應(yīng)液濃縮得到淺黃色油狀產(chǎn)品860mg。步驟4：化合物8-5的合成50ml單口瓶中，冰水浴條件下，將乙二醇(1.32g，21.mmol)溶于二甲基亞砜(15ml)中，加入叔丁醇鉀(621mg，5.55mmol)，反應(yīng)0.5小時，繼續(xù)加入四丁基碘化銨(315mg，0.85mmol)。向上述反應(yīng)液中滴加化合物8-4(860mg，4.27mmol)的二甲基亞砜(5ml)溶液，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)3h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品460mg。步驟5：化合物8-6的合成50ml單口瓶中，室溫條件下，向化合物8-5(250mg，1.3mmol)的1,6-二溴己烷(629mg，2.6mmol)溶液中加入四丁基溴化銨(84mg，0.26mmol)和50％氫氧化鈉水溶液(520mg，13mmol)，反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮。硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)純化得到淺黃色油狀產(chǎn)品200mg。步驟6：化合物8的合成50ml單口瓶中，向化合物1-12(65mg，0.25mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(101mg，1.0mmol)和化合物8-6(97mg，0.25mmol)，加熱至60℃反應(yīng)16h。加入二氯甲烷(50ml)，依次用水(50ml)和飽和食鹽水(50ml)萃洗。有機相干燥，過濾，濃縮，硅膠板(二氯甲烷/甲醇：9/1)純化得到白色固體產(chǎn)品22.16mg。分析數(shù)據(jù)解析：lcms(es,m/z):533.1[m+h]+.hnmr(400mhz,cd3od,ppm):δ6.87(s,1h),6.65(d,j＝2.8hz，1h),6.34(d,j＝2.8hz,1h),5.15(dd,j＝10.0hz,j＝2.8hz,1h),4.63(s,2h),4.54-4.45(m,2h),3.65-3.56(m,4h),3.47(t,j＝6.4hz,2h),3.17-3.11(m,1h),2.98-2.91(m,3h),1.67-1.56(m,4h),1.41-1.39(m,4h)實驗實施例1：β2受體激動劑的生物活性本實驗使用perkinelmer的ultralancecamp測試的試劑盒(cat#ad0264)。實驗步驟：按下列配方配制15ml激動緩沖液:75ulhepes,30ul250mmibmx(sigma,cat#i5879),200ul7.5％bsa穩(wěn)定劑(perkinelmer,cat#cr84-100),14ml1xhank’sbuffersalinesolution(hbss，hank’s緩沖鹽溶液)；用配制的激動緩沖液將穩(wěn)定表達(dá)beta2受體的hek293細(xì)胞稀釋至100,000細(xì)胞/ml的細(xì)胞液。在384-孔的反應(yīng)板每孔中加入100nl不同濃度的實施例1至8中制備的化合物1-8以及現(xiàn)有的olodaterol(事先配在dmso中)。反應(yīng)時加入：10ul穩(wěn)定表達(dá)beta2受體的hek293細(xì)胞液(1000細(xì)胞)，將反應(yīng)板在離心機上用600轉(zhuǎn)速度離心3分鐘，在室溫保溫一個小時。然后加入5ul4xeu-camptracer溶液，5ul4xulighttm-anti-camp溶液，再次將反應(yīng)板在離心機上用600轉(zhuǎn)速度離心3分鐘，在室溫保溫一個小時。然后在envision(perkinelmer)上讀板,記入讀數(shù)。按照以下公式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析：其中，最小值為加dmso的信號值，也即陰性對照(只有dmso，沒有化合物)。最大值為加陽性藥的信號值，也即陽性對照。ec50用graphpadprismv5.0軟件計算得到：s曲線劑量效應(yīng)(斜率可變)。其中活性分級i表示ec50值在小于等于10pm的范圍；ii表示ec50值在大于10pm的范圍。表1化合物編號β2受體激動劑的ec50活性分級olodateroli1ii2i3i4i5i6ii7ii8ii根據(jù)如上表1中列出的實驗數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的化合物相對于現(xiàn)有藥物olodaterol具有更佳或相似的ec50值，由此表明本發(fā)明的所述化合物具有較好的β2受體激動劑活性，可以作為新型高效慢性阻塞性肺病，成人呼吸窘迫綜合征和哮喘的藥物。實驗實施例2：人體肝細(xì)胞代謝2.1材料實施例2、4和5中制備的化合物2、4和5，olodaterol，以及購買于corning公司的混合的人肝微粒體(貨號：452117；批號：38291)。人肝微粒體貯存在-80℃冰箱備用，其他試劑均為市售可得產(chǎn)品。2.2實驗設(shè)計主要反應(yīng)體系的配置見表2。表2.主要反應(yīng)體系的配置向由上述成分構(gòu)成的反應(yīng)體系中加入10μl的20mg/ml肝微粒體和40μl的10mmnadph溶液，肝微粒體和nadph的最終濃度分別為0.5mg/ml和1mm。將該反應(yīng)體系放在37℃水浴中預(yù)孵育5分鐘。另外，用40μl超純水代替nadph溶液，形成反應(yīng)體系作為陰性對照，陰性對照的作用是排除化合物自身化學(xué)穩(wěn)定性的影響。分別加入4μl的200μm的實施例2、4和5中制備的化合物2、4和5以及市售olodaterol化合物溶液來啟動反應(yīng)，然后將其置于37℃水浴中使其開始反應(yīng)，各個實驗化合物在反應(yīng)體系中的終濃度是2μm。在0，15，30，45和60分鐘分別取出50μl反應(yīng)樣品，用4倍體積的含有內(nèi)標(biāo)(200nm丙咪嗪(imipramine)，200nm柳胺芐心定(labetalol)和2μm苯酮苯并酸(ketoprofen))的乙腈淬滅。樣品在3220g轉(zhuǎn)速下離心40分鐘。取90μl上清液和90μl超純水混勻用于lc-ms/ms分析檢測。2.3lc-ms/ms分析方法lc-ms/ms裝置液相部分為島津高效液相色譜系統(tǒng)，包括dgu-20a3脫氣機、lc-20ad溶液輸送單元、cbm-20a系統(tǒng)控制單元及cto-10asvp柱溫箱。進(jìn)樣器為ctcanalyticshtcpal自動進(jìn)樣系統(tǒng)。質(zhì)譜為ab公司的api4000型電噴霧質(zhì)譜。通過ab公司的analyst1.5軟件進(jìn)行系統(tǒng)控制及數(shù)據(jù)處理。色譜條件1)色譜條件色譜柱：phenomenexgemini-nx3μc18110a(2.0×50mm)前端連接預(yù)柱使用流動相：a，水(0.1％甲酸)；b，乙腈(0.1％甲酸)時間(min)00.30.81.21.52.0流動相a的百分比(％)5510010055流速：0.60ml/min柱溫：室溫進(jìn)樣量：3μl2)質(zhì)譜條件離子源：turbospray電離模式：電噴霧掃描模式：mrm碰撞氣：10l/min；氣簾氣：30l/min；噴霧氣：50l/min；輔助氣：50l/min；溫度：500℃；噴霧電壓：+4500v(正極mrm)或者-4500v(負(fù)極mrm)。2.4數(shù)據(jù)分析所有的數(shù)據(jù)計算均通過microsoftexcel軟件進(jìn)行。母藥剩余百分?jǐn)?shù)的自然對數(shù)和孵育時間作圖，得到斜率k。峰面積從離子色譜圖中得到。體外半衰期由斜率計算得到：半衰期＝﹣(0.693/k)通過半衰期計算得到體外清除率的公式如下：體外清除率＝(0.693/半衰期)×(孵育體積/蛋白含量)通過半衰期計算得到放大清除率的公式如下：體外清除率＝(0.693/半衰期)×(孵育體積/蛋白含量)×放大系數(shù)通過放大清除率計算得到肝提取率的公式如下：e＝放大清除率/(肝血流量+放大清除率)通過放大清除率計算得到肝清除率的公式如下：肝清除率＝(肝血流量×fu/rb×放大清除率)/(肝血流量+fu/rb×放大清除率)fu(血漿游離分?jǐn)?shù))和rb(全血-血漿分配系數(shù))均假定為1。表3根據(jù)如上表3中列出的實驗數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明的化合物相對于現(xiàn)有藥物olodaterol具有更快的人體肝臟代謝的速度，由此表明本發(fā)明的所述化合物可能具有更少的毒副作用。本文所述的實施例及實施方案僅出于說明性目的，且向本領(lǐng)域技術(shù)人員提出的各種修改及改變將包括在本申請的精神及范圍內(nèi)及隨附權(quán)利要求書的范疇內(nèi)。當(dāng)前第1頁12