本發(fā)明涉及一種取代苯酞類化合物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)：

5-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮是增加內(nèi)源性促紅細胞生成素含氮雜芳基化合物的一種重要中間體，國內(nèi)外目前報道的合成方法并不多。目前報道的方法都是以5-溴苯酞為起始原料，與苯酚發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到：

5-溴苯酞作為合成5-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的關(guān)鍵中間體，其合成方法主要有以下幾種：

一、鄰苯二甲酰亞胺法

該路線以鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，經(jīng)過硝化，還原，選擇性還原成酯后，再重氮化得到5-溴苯酞。該路線步驟較長，三廢排放很多，收率較低，成本過高，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

二、4-溴苯酐法還原法

該路線以4-溴鄰苯二甲酸酐為起始原料，經(jīng)選擇性還原得到5-溴苯酞，雖然步驟較短，但是反應(yīng)中4-溴苯酐還原選擇性很低，在oren等報到的文獻中目標化產(chǎn)物和異構(gòu)體的比例僅為6∶4，導(dǎo)致第一步收率僅有38％。因此該方法的經(jīng)濟效益有限，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

三、鄰二甲苯法

該路線以鄰二甲苯為起始原料，經(jīng)溴代，氧化后關(guān)環(huán)得到5-溴苯酞，溴代反應(yīng)中，存在異構(gòu)體難分離，收率不高，第二步反應(yīng)中用冰乙酸和水做溶劑，醋酸鈷和醋酸錳催化，三廢很多，收率較低，不適宜放大生產(chǎn)。

四、4-溴-2-甲基苯甲酸法

該路線4-溴-2-甲基苯甲酸為起始原料，雖然步驟較短，但起始原料昂貴，反應(yīng)時間過長，三廢很多。該路線現(xiàn)有的文獻報道工藝經(jīng)濟效益有限，不適合大規(guī)模制備生產(chǎn)。

總之，現(xiàn)有的制備5-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的工藝都是以5-溴苯酞為起始原料的，而作為關(guān)鍵中間體的5-溴苯酞的合成存在著工藝復(fù)雜，三廢過多，成本過高，不適合進行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷。

因此，本領(lǐng)域亟需一種工藝簡單，成本較低，三廢較少的新的制備5-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的問題是為了克服現(xiàn)有的5-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮制備方法的工藝復(fù)雜、三廢過多、成本過高等缺陷，而提供了一種取代苯酞類化合物的制備方法及其中間體，該方法不以5-溴苯酞為中間體、工藝簡單、成本較低、三廢較少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種如式a所示的取代苯酞類化合物的制備方法，其包括下述步驟：在水中，在酸性條件下，將化合物b進行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物a即可；

其中，r¹為氫或堿金屬。

在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的堿金屬可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬，例如鈉或鉀。

在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的水與所述的化合物b的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類環(huán)合反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如0.5～1.3l/mol(再例如0.65l/mol、1.0l/mol、1.05l/mol或1.1l/mol)。

在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的酸性條件可為本領(lǐng)域該類環(huán)合反應(yīng)常規(guī)的酸性條件，例如反應(yīng)體系的ph≤2(再例如ph≤1)。所述的酸性條件可通過加入酸獲得。所述的酸可為本領(lǐng)域該類環(huán)合反應(yīng)常規(guī)的酸，例如硫酸或hcl。所述的酸與所述的化合物b的摩爾比可為本領(lǐng)域該類環(huán)合反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如1.5～3.0)，較佳地為1.5～2.0。

在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類環(huán)合反應(yīng)常規(guī)的溫度(例如50～100℃)，較佳地為70～100℃，更佳地為80～95℃。

在所述的環(huán)合反應(yīng)中，所述的環(huán)合反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物b不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間可為1h～2h。

所述的化合物a的制備方法，還可包括下述步驟：在水中，在堿和鋅的存在下，將化合物c進行水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可；

其中，所述的r²為氫或c1～c4的烷基。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的c1～c4的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如甲基。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的水與所述的化合物c的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類水解反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如0.8～1.1l/mol(再例如1.0～1.05l/mol)。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域該類水解反應(yīng)常規(guī)的堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的堿與所述的化合物c的摩爾比可為本領(lǐng)域該類水解反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.1～6.0(再例如1.4、1.5、2、2.5、3、3.5或4.5)。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的鋅可為鋅粉的形式。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的鋅與所述的化合物c的摩爾比可為本領(lǐng)域該類水解反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如3.0～5.0(再例如4.5～4.8)。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的水解/還原反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類水解反應(yīng)常規(guī)的溫度，例如50～100℃(再例如80℃、85℃、95℃)。

在所述的水解/還原反應(yīng)中，所述的水解/還原反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物c不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間可為5h～17h。

在所述的化合物a的制備方法中，較佳地，所述的水解/還原反應(yīng)完成后，所述的化合物b不經(jīng)分離(即，不分離純化化合物b、或者、獲得含有化合物b的混合物；例如，水解/還原反應(yīng)的反應(yīng)液不經(jīng)后處理，或者，水解/還原反應(yīng)的反應(yīng)液進行簡單后處理等，獲得含有化合物b的混合物；所述的簡單后處理可以為過濾、ph調(diào)節(jié)等)，再進行所述的環(huán)合反應(yīng)；例如，所述的水解/還原反應(yīng)的反應(yīng)液經(jīng)過濾(可包含洗滌濾餅)、調(diào)節(jié)反應(yīng)液為酸性條件后，直接進行所述的環(huán)合反應(yīng)。

所述的化合物a的制備方法，還可包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物d和鋅進行還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；

其中，r³為氫或堿金屬。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的堿金屬可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬，例如鈉或鉀。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的水與所述的化合物d的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類還原反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如0.7～1.1l/mol(再例如0.8～1.0l/mol)。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域該類還原反應(yīng)常規(guī)的堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的堿與所述的化合物d的摩爾比可為本領(lǐng)域該類還原反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.1～6.0(再例如1.4、1.5、1.8、2、2.4、2.5、3、3.5或4.5)。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的鋅與所述的化合物d的摩爾比可為本領(lǐng)域該類還原反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如3～10(再例如4、5、5.5、6或7)。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的還原反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類還原反應(yīng)常規(guī)的溫度，例如50～75℃(再例如55℃、65℃或70℃)。

在所述的還原反應(yīng)中，所述的還原反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物d不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間可為5h。

在所述的化合物a的制備方法中，較佳地，所述的還原反應(yīng)完成后，化合物c不經(jīng)分離(即，不分離純化化合物c、或者、獲得含有化合物c的混合物；例如，還原反應(yīng)的反應(yīng)液不經(jīng)后處理，或者，還原反應(yīng)的反應(yīng)液進行簡單后處理等，獲得含有化合物c的混合物；所述的簡單后處理可以為過濾等)，再進行所述的水解/還原反應(yīng)；例如，所述的還原反應(yīng)的反應(yīng)液直接進行所述的水解/還原反應(yīng)。更佳地，所述的還原反應(yīng)投料完畢后，物料在90～100℃下進行還原反應(yīng)，和上述的水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可(即)。

所述的化合物a的制備方法，還可包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物e進行開環(huán)反應(yīng)，得到所述的化合物d即可；

在所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的水與所述的化合物e的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類開環(huán)反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如0.5～0.8l/mol(又例如0.55～0.60l/mol)。

在所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域該類開環(huán)反應(yīng)常規(guī)的堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。

在所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的堿與所述的化合物e的摩爾比可為本領(lǐng)域該類開環(huán)反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.5～6.0(再例如1.8、2、2.4、2.5、3、3.5或4.5)。

在所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的開環(huán)反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類開環(huán)反應(yīng)常規(guī)的溫度，例如-5～70℃(再例如0℃、5℃、15℃、20℃、25℃、30℃或40℃)。

在所述的開環(huán)反應(yīng)中，所述的開環(huán)反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物e不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間可為1～5h(例如2h)。

在所述的化合物a的制備方法中，較佳地，所述的開環(huán)反應(yīng)完成后，化合物d不經(jīng)分離(即，不分離純化化合物d、或者、獲得含有化合物d的混合物；例如，開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液不經(jīng)后處理，或者，開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液進行簡單后處理等，獲得含有化合物d的混合物；所述的簡單后處理可以為加入鋅、加入水等)，再進行所述的還原反應(yīng)；例如，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液加入鋅和/或水后，直接在50～70℃下進行所述的還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；又例如，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液加入鋅和/或水后，直接在90～100℃下進行所述的還原反應(yīng)，和上述的水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可。更佳地，所述的鋅粉和/或水在所述的開環(huán)反應(yīng)投料時加入，用量參照所述的還原反應(yīng)，而后直接在50～70℃下進行所述的開環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可(即)；或者，所述的鋅粉和/或水在所述的開環(huán)反應(yīng)投料時加入，用量參照所述的還原反應(yīng)，而后直接在90～100℃下進行所述的開環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)，和上述的水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可(即)。

在所述的化合物a的制備方法中，較佳地，所述的鋅可在進行所述的開環(huán)反應(yīng)之前加入(即鋅不影響開環(huán)反應(yīng))，所述的開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液只加入水(或不加入水)即可直接進行所述的還原反應(yīng)。

所述的化合物a的制備方法，還可包括下述步驟：在有機溶劑中，在亞銅鹽和配體的存在下，將化合物f和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；所述的配體為l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一種或多種；

其中，x為溴或氯，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿的存在下進行。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的堿金屬可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬，例如鈉或鉀。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的有機溶劑，例如乙腈、四氫呋喃、聚乙二醇、1，4-二氧六環(huán)、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜中的一種或多種，較佳地為1，4-二氧六環(huán)。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的有機溶劑的水分含量可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)的有機溶劑的常規(guī)水分含量，例如小于等于500ppm。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的有機溶劑與所述的化合物f的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如0.45l/mol

在所述的取代反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和磷酸氫二鉀中的一種或多種，較佳地為碳酸鉀。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的堿與所述的化合物f的摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如1～3)，較佳地為1.2～1.5。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的亞銅鹽可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的亞銅鹽，例如氯化亞銅、溴化亞銅和碘化亞銅中的一種或多種，較佳地為碘化亞銅或溴化亞銅。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的亞銅鹽與所述的化合物f的摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.05～0.2)，較佳地為0.07～0.15，更佳地為0.1～0.12。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的配體較佳地為n，n-二甲基甘氨酸。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的配體與所述的化合物f的摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.05～0.2)，較佳地為0.07～0.15(例如0.075或0.1)。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的化合物h與所述的化合物f的摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如1.0～2.5)，較佳地為1.5～2.0。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的取代反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的溫度，例如60～100℃(再例如75℃、80℃、85℃或95℃)。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物f不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間可為24h。

所述的化合物a的制備方法，還可包括下述步驟：在極性溶劑中，將化合物g和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；

其中，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿存在的條件下進行。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的取代反應(yīng)較佳地在保護氣體的保護下進行。所述的保護氣體為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的保護氣體，例如氮氣。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的堿金屬可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿金屬，例如鈉或鉀。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的極性溶劑可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的有機溶劑，例如二甲亞砜、n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、叔丁醇和聚乙二醇中的一種或多種。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的極性溶劑的水分含量可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)的極性溶劑的常規(guī)水分含量，例如小于等于500ppm。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的極性溶劑與所述的化合物g的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如0.40l/mol。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的堿可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的堿，較佳地為無機堿。所述的無機堿可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的無機堿，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、磷酸氫二鉀、磷酸鉀和氟化鉀中的一種或多種。所述的堿可以先與所述的化合物h反應(yīng)(例如苯酚氟化鉀絡(luò)合物、苯酚鈉或苯酚鉀)。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的堿與所述的化合物g的摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的化合物h與所述的化合物g的摩爾比可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比(例如0.5～4.0)，較佳地為1.0～2.5(例如1.4、1.8或2.0)。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的取代反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域該類取代反應(yīng)常規(guī)的溫度，例如80～140℃(再例如90℃、100℃或120℃)。

在所述的取代反應(yīng)中，所述的取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)測，一般以化合物g不再反應(yīng)時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間可為24h。

較佳地，所述的化合物a的制備路線如下所示：

本發(fā)明還提供了一種如式b所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在水中，在堿和鋅的存在下，將化合物c進行水解/還原反應(yīng)，得到化合物b即可；

其中，r¹為氫或堿金屬，r²為氫或c1～c4的烷基。

所述的水解/還原反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

所述的化合物b的制備方法，還可包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物d和鋅進行還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；

其中，r³為氫或堿金屬。

所述的還原反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

在所述的化合物b的制備方法中，較佳地，所述的還原反應(yīng)完成后，化合物c不經(jīng)分離(即，不分離純化化合物c、或者、獲得含有化合物c的混合物；例如，還原反應(yīng)的反應(yīng)液不經(jīng)后處理，或者，還原反應(yīng)的反應(yīng)液進行簡單后處理等，獲得含有化合物c的混合物；所述的簡單后處理可以為過濾等)，再進行所述的水解/還原反應(yīng)；例如，所述的還原反應(yīng)的反應(yīng)液直接進行所述的水解反應(yīng)。更佳地，所述的還原反應(yīng)投料完畢后，物料在90～100℃下進行還原反應(yīng)，和上述的水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可。

所述的化合物b的制備方法，還可包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物e進行開環(huán)反應(yīng)，得到所述的化合物d即可；

所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

在所述的化合物b的制備方法中，較佳地，所述的開環(huán)反應(yīng)完成后，化合物d不經(jīng)分離(即，不分離純化化合物d、或者、獲得含有化合物d的混合物；例如，開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液不經(jīng)后處理，或者，開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液進行簡單后處理等，獲得含有化合物d的混合物；所述的簡單后處理可以為加入鋅、加入水等)，再進行所述的還原反應(yīng)；例如，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液加入鋅和/或水后，直接在50～70℃下進行所述的還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；又例如，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液加入鋅和/或水后，直接在90～100℃下進行所述的還原反應(yīng)，和上述的水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可。更佳地，所述的鋅粉和/或水在所述的開環(huán)反應(yīng)投料時加入，用量參照所述的還原反應(yīng)，而后直接在50～70℃下進行所述的開環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可；或者，所述的鋅粉和/或水在所述的開環(huán)反應(yīng)投料時加入，用量參照所述的還原反應(yīng)，而后直接在90～100℃下進行所述的開環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)，和上述的水解/還原反應(yīng)，得到所述的化合物b即可。

在所述的化合物b的制備方法中，較佳地，所述的鋅可在進行所述的開環(huán)反應(yīng)之前加入(即鋅不影響開環(huán)反應(yīng))，所述的開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液只加入水即可直接進行所述的還原反應(yīng)。

所述的化合物b的制備方法，還可包括下述步驟：在有機溶劑中，在亞銅鹽和配體的存在下，將化合物f和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；所述的配體為l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一種或多種；

其中，x為溴或氯，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿的存在下進行。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

所述的化合物b的制備方法，還可包括下述步驟：在極性溶劑中，將化合物g和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；

其中，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿存在的條件下進行。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

較佳地，所述的化合物b的制備路線如下所示：

本發(fā)明還提供了一種如式c所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物d和鋅進行還原反應(yīng)，得到化合物c即可；

其中，r²為氫或c1～c4的烷基，r³為氫或堿金屬。

所述的還原反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

所述的化合物c的制備方法，還可包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物e進行開環(huán)反應(yīng)，得到所述的化合物d即可；

所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

在所述的化合物c的制備方法中，較佳地，所述的開環(huán)反應(yīng)完成后，化合物d不經(jīng)分離(即，不分離純化化合物d、或者、獲得含有化合物d的混合物；例如，開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液不經(jīng)后處理，或者，開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液進行簡單后處理等，獲得含有化合物d的混合物；所述的簡單后處理可以為加入鋅、加入水等)，再進行所述的還原反應(yīng)；例如，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液加入鋅和/或水后，直接在50～70℃下進行所述的還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可。更佳地，所述的鋅粉和/或水在所述的開環(huán)反應(yīng)投料時加入，用量參照所述的還原反應(yīng)，而后直接在50～70℃下進行所述的開環(huán)反應(yīng)、還原反應(yīng)，得到所述的化合物c即可。

在所述的化合物c的制備方法中，較佳地，所述的鋅可在進行所述的開環(huán)反應(yīng)之前加入(即鋅不影響開環(huán)反應(yīng))，所述的開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)液只加入水即可直接進行所述的還原反應(yīng)。

所述的化合物c的制備方法，還可包括下述步驟：在有機溶劑中，在亞銅鹽和配體的存在下，將化合物f和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；所述的配體為l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一種或多種；

其中，x為溴或氯，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿的存在下進行。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

所述的化合物c的制備方法，還可包括下述步驟：在極性溶劑中，將化合物g和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；

其中，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿存在的條件下進行。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

較佳地，所述的化合物c的制備路線如下所示：

本發(fā)明還提供了一種如式d所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物e進行開環(huán)反應(yīng)，得到化合物d即可；

其中，r²為氫或c1～c4的烷基，r³為氫或堿金屬。

所述的開環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

所述的化合物d的制備方法，還可包括下述步驟：在有機溶劑中，在亞銅鹽和配體的存在下，將化合物f和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；所述的配體為l-脯氨酸、乙酰丙酮、n-甲基甘氨酸和n，n-二甲基甘氨酸中的一種或多種；

其中，x為溴或氯，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿的存在下進行。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

所述的化合物d的制備方法，還可包括下述步驟：在極性溶劑中，將化合物g和化合物h進行取代反應(yīng)，得到所述的化合物e即可；

其中，r⁴為氫或堿金屬；當所述的r⁴為氫時，所述的取代反應(yīng)在堿存在的條件下進行。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)條件如上所述。

較佳地，所述的化合物d的制備路線如下所示：

本發(fā)明還提供了如式b、c或d所示的化合物，

其中，r¹、r²和r³的定義均如前所述。

研究中還發(fā)現(xiàn)，如果將化合物e中苯氧基換成其他基團，如甲基、甲氧基等進行類似反應(yīng)時收率明顯降低。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：該制備方法工藝簡單、成本較低、三廢較少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

本發(fā)明實施例中室溫是指15～30℃。

實施例14-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中，室溫氮氣保護下加入200ml二甲亞砜(水份＜500ppm)，然后再加入100g4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和121g苯酚鈉，加熱至120℃反應(yīng)24小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢加入到600ml冰水中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水100ml*3洗滌，濾餅取出烘干得產(chǎn)物119g，收率96％，hplc純度97％。(ms：m/z＝240(m+h)

實施例24-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中，室溫氮氣保護下加入200mldmf(水份＜500ppm)，然后再加入100g4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和121g苯酚鈉，加熱至120℃反應(yīng)24小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢加入到600ml冰水中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水100ml*3洗滌，濾餅取出烘干得產(chǎn)物113g，收率91％，hplc純度96％。(ms：m/z＝240(m+h)

實施例34-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中，室溫氮氣保護下加入200mldmf(水份＜500ppm)，然后再加入100g4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和159g苯酚氟化鉀絡(luò)合物，加熱至120℃反應(yīng)24小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢加入到600ml冰水中國，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水100ml*3洗滌，濾餅取出烘干得產(chǎn)物111g，收率89％，hplc純度97％。(ms：m/z＝240(m+h)

實施例44-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中依次加入100g4-溴鄰苯二甲酰亞胺、62g苯酚、92g碳酸鉀、6.5g溴化亞銅、7gn，n-二甲基甘氨酸、200ml1，4-二氧六環(huán)，在n2保護下，升高體系溫度到85℃反應(yīng)，24小時后原料反應(yīng)完全，減壓蒸除二氧六環(huán)；加入300ml二氯甲烷溶解產(chǎn)品后，硅膠過濾；蒸干濾液后，加入100ml甲醇，升溫到40℃攪拌1小時；降低體系溫度到-5-0℃，攪拌5小時后，過濾，烘干，得到白色結(jié)晶狀固體85g，收率80％，hplc純度98％。(ms：m/z＝240(m+h)

實施例54-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中依次加入100g4-溴鄰苯二甲酰亞胺、62g苯酚、92g碳酸鉀、9.5g碘化亞銅、7gn，n-二甲基甘氨酸、200ml1，4-二氧六環(huán)，在n2保護下，升高體系溫度到85℃反應(yīng)，24小時后原料反應(yīng)完全，減壓蒸除二氧六環(huán)；加入300ml二氯甲烷溶解產(chǎn)品后，硅膠過濾；蒸干濾液后，加入100ml甲醇，升溫到40℃攪拌1小時；降低體系溫度到-5-0℃，攪拌5小時后，過濾，烘干，得到白色結(jié)晶狀固體88g，收率83％，hplc純度97％。(ms：m/z＝240(m+h)

實施例6n-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中，室溫氮氣保護下加入300ml二甲亞砜(水份＜500ppm)，然后再加入150gn-甲基-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和169g苯酚鈉，加熱至120℃反應(yīng)24小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢加入到900ml冰水中國，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水150ml*3洗滌，濾餅取出烘干得產(chǎn)物171g，收率93％，hplc純度98％。(ms：m/z＝254(m+h)

實施例7n-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中，室溫氮氣保護下加入300ml二甲亞砜(水份＜500ppm)，然后再加入150gn-甲基-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和221g苯酚氟化鉀絡(luò)合物，加熱至120℃反應(yīng)24小時。冷卻至室溫，將反應(yīng)液慢慢加入到900ml冰水中國，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用水150ml*3洗滌，濾餅取出烘干得產(chǎn)物175g，收率95％，hplc純度96％。(ms：m/z＝254(m+h)

實施例8n-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中，室溫氮氣保護下加入300ml叔丁醇(水份＜500ppm)，然后再加入150gn，-甲基-4-硝基鄰苯二甲酰亞胺和221g苯酚氟化鉀絡(luò)合物，加熱至120℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去溶劑，殘留物加入到300ml水中，攪拌2小時，過濾，濾餅用水150ml*3洗滌，濾餅取出烘干得產(chǎn)物155g，收率84％，hplc純度95％。(ms：m/z＝254(m+h)

實施例9n-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中依次加入106gn-甲基-4-溴鄰苯二甲酰亞胺、62g苯酚、92g碳酸鉀、6.5g溴化亞銅、7gn，n-二甲基甘氨酸、200ml1，4-二氧六環(huán)，在n2保護下，升溫至85℃反應(yīng)，24小時后原料反應(yīng)完全，減壓蒸除二氧六環(huán)；加入300ml二氯甲烷溶解產(chǎn)品后，鋪硅膠過濾；蒸干濾液后，加入100ml甲醇，升溫到40℃攪拌1小時；降低體系溫度到-5℃-0℃，攪拌5小時后，過濾，烘干，得到白色結(jié)晶狀固體98g，收率87％，hplc純度98％。(ms：m/z＝254(m+h)

實施例102-(甲基氨基甲酰基)-5-苯氧基苯甲酸的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入47g氫氧化鈉，加入400ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將200g上步制得的中間體n-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加鹽酸調(diào)ph＝4～5，過濾，濾餅用水100ml洗滌，抽干后加入到350ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物203g，收率95％，hplc純度98％。(ms：m/z＝272(m+h)

實施例112-氨基甲?；?5-苯氧基苯甲酸的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入47g氫氧化鈉，加入400ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將189g上步制得的中間體4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加鹽酸調(diào)ph＝4～5，過濾，濾餅用水100ml洗滌，抽干后加入到350ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物191g，收率94％，hplc純度98％。(ms：m/z＝258(m+h)

實施例122-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲醛的合成

室溫下在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入120g4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺，然后加入300ml水，然后加入160g30％氫氧化鈉溶液，攪拌均勻，然后加入130g活化鋅粉，室溫下反應(yīng)一小時，然后加熱至70℃，保溫5h。薄層色譜跟蹤至原料消失后降至室溫，加鹽酸調(diào)ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，過濾，濾液靜置分層后分出有機相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得產(chǎn)物103g，收率85％，hplc純度93％.(ms：m/z＝242(m+h)

實施例132-(甲基氨基甲?；?-5-苯氧基苯甲醛的合成

室溫下在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入127gn-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺，然后加入300ml水，然后加入160g30％氫氧化鈉溶液，攪拌均勻，然后加入130g活化鋅粉，加熱至70℃，保溫5h。薄層色譜跟蹤至原料消失后降至室溫，加鹽酸調(diào)ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，過濾，濾液靜置分層后分出有機相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得產(chǎn)物108g，收率84％，hplc純度95％.(ms：m/z＝256(m+h)

實施例142-氨基甲?；?5-苯氧基苯甲醛的合成

室溫下在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入129g2-氨基甲?；?5-苯氧基苯甲酸，然后加入300ml水，然后加入120g30％氫氧化鈉溶液，攪拌均勻，然后加入130g活化鋅粉，加熱至70℃，保溫5h。薄層色譜跟蹤至原料消失后降至室溫，加鹽酸調(diào)ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，過濾，濾液靜置分層后分出有機相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得產(chǎn)物110g，收率92％，hplc純度94％.(ms：m/z＝242(m+h)

實施例152-(甲基氨基甲?；?-5-苯氧基苯甲醛的合成

室溫下在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入136g2-氨基甲?；?5-苯氧基苯甲酸，然后加入300ml水，然后加入120g30％氫氧化鈉溶液，攪拌均勻，然后加入130g活化鋅粉，加熱至70℃，保溫5h。薄層色譜跟蹤至原料消失后降至室溫，加鹽酸調(diào)ph＝7～8，加入800ml二氯甲烷，過濾，濾液靜置分層后分出有機相，水相再用二氯甲烷400ml萃取一次，合并二氯甲烷，加硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得產(chǎn)物116g，收率91％，hplc純度96％.(ms：m/z＝256(m+h)

實施例162-羥甲基-4-苯氧基苯甲酸的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入80g氫氧化鈉，加入400ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將200g上步制得的中間體n-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加入258g鋅粉和400ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，加入500ml二氯甲烷，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷50ml*2洗滌。濾液靜置分液，水相用二氯甲烷100ml再萃取一次，合并二氯甲烷，濃縮得產(chǎn)物。粗產(chǎn)物加入到150ml甲醇中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得165g，hplc收率86％。(ms：m/z＝245(m+h)

實施例172-羥甲基-4-苯氧基苯甲酸的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入80g氫氧化鈉，加入400ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將189g上步制得的中間體4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加入258g鋅粉和400ml水，升溫至100℃，保溫反應(yīng)17h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，加入500ml二氯甲烷，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷50ml*2洗滌。濾液靜置分液，水相用二氯甲烷100ml再萃取一次，合并二氯甲烷，濃縮得產(chǎn)物。粗產(chǎn)物加入到150ml甲醇中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得167g，收率87％，hplc純度97％。(ms：m/z＝245(m+h)

實施例182-羥甲基-4-苯氧基苯甲酸的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入40g氫氧化鈉，加入200ml水溶解，然后將95g上步制得的中間體4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺一次性投入，升溫至90℃，保溫1-2h，薄層色譜跟蹤至原料消失后加入129g鋅粉和200ml水，保溫反應(yīng)17h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，加入250ml二氯甲烷，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用二氯甲烷30ml*2洗滌。濾液靜置分液，水相用二氯甲烷60ml再萃取一次，合并二氯甲烷，濃縮得產(chǎn)物。粗產(chǎn)物加入到80ml甲醇中，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得85g，收率88％，hplc純度97％。(ms：m/z＝245(m+h)

實施例195-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入40g氫氧化鈉，加入200ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將100g上步制得的中間體n，-甲基-4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加入130g鋅粉和200ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用50ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至室溫，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到150ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物75g，收率85％，hplc純度99％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

實施例205-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入40g氫氧化鈉，加入200ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將94g上步制得的中間體4-苯氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加入130g鋅粉和200ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用50ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到150ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物74g，收率83％，hplc純度98％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

實施例215-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入22g氫氧化鈉，室溫下加入200ml水溶解，然后加入100g2-(甲基氨基甲?；?-5-苯氧基苯甲酸和120g鋅粉和200ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用50ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到150ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物74g，收率89％，hplc純度99％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

實施例225-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入23g氫氧化鈉，室溫下加入200ml水溶解，然后加入100g2-氨基甲酰基-5-苯氧基苯甲酸和127g鋅粉和200ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用50ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到150ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物76g，收率87％，hplc純度98％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

實施例235-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入22g氫氧化鈉，室溫下加入200ml水溶解，然后加入127g2-(甲基氨基甲?；?-5-苯氧基苯甲醛和98g鋅粉和200ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用50ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到150ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物103g，收率91％，hplc純度99％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

實施例245-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入22g氫氧化鈉，室溫下加入200ml水溶解，然后加入120g2-氨基甲?；?5-苯氧基苯甲醛和98g鋅粉和200ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用50ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到150ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物104g，收率92％，hplc純度98％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

實施例255-苯氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入200ml水，然后加入100g2-羥甲基-5-苯氧基苯甲酸和68ml濃鹽酸，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到180ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物89g，收率95％，hplc純度99％。ms：m/z＝227(m+h)，¹hnmr(cdcl3)δ：5.21(s，2h)，6.92(s，1h)，7.11(m，3h)，7.22(t，1h，j＝7.6hz)，7.43(m，2h)，7.81(d，1h，j＝8.4hz)

對比例15-甲氧基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入50g氫氧化鈉，加入250ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將94gn-甲基-5-甲氧基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加入162g鋅粉和250ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用70ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至室溫，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到200ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇30ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物45g，收率56％，hplc純度99％。m/z＝165(m+h)1h-nmr(dmso-d6)δ：3.85(s，3h，)，5.35(s，2h)，7.29(s，1h)，7.33(d，j＝8.3hz)，7.57(d，1h，j＝8.3hz)

對比例25-甲基異苯并呋喃-1-(3h)-酮的合成

在裝有攪拌的三口反應(yīng)瓶中加入60g氫氧化鈉，加入300ml水溶解，降溫至0-5℃，然后將123gn-甲基-5-甲基-鄰苯二甲酰亞胺分批次投入，約1h投畢，0-5℃保溫1-2h。薄層色譜跟蹤至原料消失后加入195g鋅粉和300ml水，升溫至90℃，保溫反應(yīng)5h，保溫結(jié)束后降溫至室溫，過濾，濾餅用100ml*2洗滌。濾液加鹽酸調(diào)ph＝1，升溫至80℃，保溫1-2h，保溫結(jié)束后降至室溫，用30％的氫氧化鈉調(diào)ph至5-7，過濾，濾餅用水洗滌，抽干后加入到250ml甲醇中室溫攪拌半小時，過濾，濾餅用甲醇50ml*2洗滌，取出烘干得產(chǎn)物53g，收率51％，hplc純度99％m/z＝149(m+h)¹hnmr(cdcl3)：δ：7.81(d，j＝7.6hz，1h)，7.36(d，j＝7.6hz，1h)，7.31(s，1h)，5.29(s，2h)，2.52(s，3h)。