本發(fā)明涉及一種抗生素，具體涉及一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉。

背景技術(shù)：
頭孢孟多酯鈉是1972年美國禮來公司研發(fā)的一種第二代頭孢菌素，國外于1978年應(yīng)用于臨床，國內(nèi)于1979年研制成功。頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，抗菌活性雖然為頭孢孟多的1/5～1/10，但是頭孢孟多酯鈉進入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多，因此兩者在體內(nèi)的抗菌作用基本相同。頭孢孟多對多數(shù)革蘭陽性球菌有較強的抗菌作用，其活性與頭孢噻吩和頭孢唑啉相仿，腸球菌屬和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對本品耐藥。本品對白喉桿菌和革蘭陽性厭氧菌(厭氧球菌和梭狀芽孢桿菌)均有良好作用，對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌和普魯威登菌均對本品敏感。傷寒沙門菌、志賀菌屬、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌對本品也甚敏感，對脆弱擬桿菌的抗菌作用差。沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬和銅綠假單胞菌對本品耐藥。作用機制是通過與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；?，從而抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。頭孢孟多酯鈉的化學(xué)名稱為：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式：C19H18N6NaO6S2，分子量：512.50，其結(jié)構(gòu)式如下：頭孢孟多酯鈉原料藥的合成路線有多種，主要是以7-氨基頭孢烷酸或7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸為起始原料，通過活性酯或酰氯方法所得的產(chǎn)物反應(yīng)來合成，例如扁桃酸和甲酸反應(yīng)制備甲?；馓宜?，然后草酰氯反應(yīng)制備甲?；馓宜狨Ｂ?，再和7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸反應(yīng)制備頭孢孟多酯。該合成路線中用到的草酰氯價格高、毒性大、不穩(wěn)定，并且使用草酰氯使得手性碳原子產(chǎn)生外消旋體，所得產(chǎn)物中含有另外一種沒有抗菌活性的構(gòu)象異構(gòu)體。US4351947中公開了一種頭孢孟多酯鈉的合成方法，以甲?；馓宜崤c1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)制成活性酯，再與7-ACA或7-ATCA反應(yīng)，得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng)成鹽反應(yīng)得到頭孢孟多酯鈉，此種方法工藝復(fù)雜，且合成收率不高，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。CN101475580A公開了一種頭孢孟多酯鈉化合物及其合成方法，先合成甲?；馓宜?即D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸)，再將甲?；馓宜崤c氯甲酸異丙酯、N-甲基哌啶在有機溶劑中反應(yīng)得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯，然后將D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯與7-ATCA反應(yīng)得到頭孢孟多酯酸，最后根據(jù)需要轉(zhuǎn)化成頭孢孟多酯鈉。該方法工藝復(fù)雜，且使用到了分子篩，分子篩不僅價格昂貴而且會吸附反應(yīng)產(chǎn)物，盡管是吸附分子直徑小于等于的反應(yīng)產(chǎn)物，但也會導(dǎo)致產(chǎn)物收率降低；再者反應(yīng)結(jié)束后需要除去分子篩，如除去不完全，也會造成最后總產(chǎn)物的純度不理想。2001年12月“β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)的研究”獲得國家科學(xué)進步獎證，獲獎單位：中國藥品生物制品研究所(現(xiàn)更名：中國食品藥品檢驗研究院)。我公司于2015年與中國食品藥品檢驗研究院化學(xué)室達成合作協(xié)議應(yīng)用“β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏反應(yīng)的研究”中的技術(shù)改進生成工藝，降低頭孢類抗生素雜質(zhì)，達到提高產(chǎn)品質(zhì)量降低頭孢類抗生素過敏反應(yīng)的目的，對頭孢孟多酯鈉的合成工藝進行了改進，從而實現(xiàn)了本發(fā)明。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉。本發(fā)明的另一個目的是提供一種減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉的制備方法，其特征在于，(1)將甲?；馓宜崛苡谟袡C溶劑，加入五氟苯酚和DCC進行縮合反應(yīng)，制備得到活性酯；(2)將7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸溶于有機溶液中，加入上述活性酯進行反應(yīng)，制備得到頭孢孟多酸；(3)將頭孢孟多酸的有機溶液與有機酸鈉鹽反應(yīng)，反應(yīng)完全后析出晶體，過濾，洗滌，干燥得到頭孢孟多酯鈉固體。步驟(1)的甲?；馓宜帷⑽宸椒雍虳CC的摩爾比為1：1-1.1：1-1.05。步驟(1)的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、甲醇或乙醇的一種或多種。步驟(2)的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、甲醇或乙醇的一種或多種。步驟(3)的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、甲醇或乙醇的一種或多種，優(yōu)選乙酸乙酯和甲基異丁酮3：1的混合溶液。步驟(3)的有機酸鈉鹽是C2-8羧酸鈉鹽，優(yōu)選戊酸鈉。步驟(3)的反應(yīng)溫度是0-5℃，反應(yīng)時間是8-12小時。本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉的藥物制劑，通過上述方法制備減少過敏反應(yīng)的頭孢孟多酯鈉，然后和藥學(xué)上可接受的載體混合制備藥物制劑。本發(fā)明的反應(yīng)原料的用量沒有特別的限制，一般根據(jù)化學(xué)反應(yīng)計量進行。在本發(fā)明的技術(shù)方案中，采用五氟苯酚來制備活性酯，能夠生成定量的活性酯，形成的苯酯具有較高的反應(yīng)活性，容易和氨基進行反應(yīng)，另外，在成鹽的步驟中采用乙酸乙酯和甲基異丁酮的混合溶劑，使得最終產(chǎn)物容易結(jié)晶。本發(fā)明的反應(yīng)工藝簡單，產(chǎn)品收率高、雜質(zhì)含量低，反應(yīng)結(jié)束后無需進一步的純化步驟就能得到高純度的頭孢孟多酯鈉，非常適合于工業(yè)化的生產(chǎn)。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式不限于此。下述實施例中所用方法如無特別說明均為常規(guī)方法。實施例1：(1)將甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L丙酮，加入1.84kg五氟苯酚和2.06kgDCC，在室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)至完全，冷卻至0℃，除去溶劑得到活性酯。(2)將7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L乙醇中，再加入步驟(1)得到的活性酯，在室溫下攪拌反應(yīng)10小時，TLC檢測反應(yīng)至完全，除去溶劑得到頭孢孟多酯。(3)將步驟(2)制備得到的頭孢孟多酯溶于由15L乙酸乙酯和5L甲基異丁酮組成的混合溶液，然后加入1.24kg戊酸鈉，冷卻至0℃反應(yīng)12小時，過濾得到晶體，洗滌，真空干燥得到頭孢孟多酯鈉5.02kg，收率為97.9％。含量測定：按照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠作為填充劑，以1％三乙胺溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.5)-乙腈(70：30)為流動相，柱溫為25℃；檢測波長為254nm，流速為每分鐘1.0ml。取頭孢孟多酯鈉對照品適量，加流動相溶解并稀釋成1ml中約含50μg的溶液，置60℃水浴中加熱30分鐘，取出，放冷，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，頭孢孟多峰和頭孢孟多酯鈉峰的分離度均應(yīng)符合要求，理論板數(shù)按頭孢孟多酯鈉峰計算不低于2000。對實施例1的頭孢孟多酯鈉按照上述條件進行含量測定，其中頭孢孟多酯鈉的含量為97.5％，雜質(zhì)1的含量是0.8％，雜質(zhì)2的含量是1.7％。雜質(zhì)1和雜質(zhì)2的結(jié)構(gòu)如下：實施例2：(1)將甲?；馓宜?.8kg溶于10L甲醇，加入1.93kg五氟苯酚和2.06kgDCC，在室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)至完全，冷卻至0℃，除去溶劑得到活性酯。(2)將7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L丙酮中，再加入步驟(1)得到的活性酯，在室溫下攪拌反應(yīng)9小時，TLC檢測反應(yīng)至完全，除去溶劑得到頭孢孟多酯。(3)將步驟(2)制備得到的頭孢孟多酯溶于由12L乙酸乙酯和4L甲基異丁酮組成的混合溶液，然后加入1.25kg戊酸鈉，冷卻至5℃反應(yīng)8小時，過濾得到晶體，洗滌，真空干燥得到頭孢孟多酯鈉5.00kg，收率為97.5％。對實施例2的頭孢孟多酯鈉按照上述條件進行含量測定，其中頭孢孟多酯鈉的含量是97.3％，雜質(zhì)1的含量是1.1％，雜質(zhì)2的含量是1.6％。實施例3：(1)將甲?；馓宜?.8kg溶于10L乙酸乙酯，加入2.02kg五氟苯酚和2.16kgDCC，在室溫下攪拌反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)至完全，冷卻至0℃，除去溶劑得到活性酯。(2)將7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L甲醇中，再加入步驟(1)得到的活性酯，在室溫下攪拌反應(yīng)10小時，TLC檢測反應(yīng)至完全，除去溶劑得到頭孢孟多酯。(3)將步驟(2)制備得到的頭孢孟多酯溶于由18L乙酸乙酯和6L甲基異丁酮組成的混合溶液，然后加入1.23kg戊酸鈉，冷卻至0℃反應(yīng)10小時，過濾得到晶體，洗滌，真空干燥得到頭孢孟多酯鈉4.96kg，收率為96.8％。對實施例3的頭孢孟多酯鈉按照上述方法進行含量測定，其中頭孢孟多酯鈉的含量為97.8％，雜質(zhì)1的含量是0.9％，雜質(zhì)2的含量是1.3％。實施例4：注射用頭孢孟多酯鈉粉針劑的制備將100g頭孢孟多酯鈉和40g無水碳酸鈉均勻混合，按照每瓶1g有效成分進行分裝，制備得到頭孢孟多酯鈉粉針劑。通過實施例1-3可以看出，本發(fā)明的方法制備得到的頭孢孟多酯鈉收率和純度都很高，經(jīng)過分析其中只有含有雜質(zhì)1和2，和現(xiàn)有技術(shù)的其他方法相比，雜質(zhì)的種類和含量都大大降低，在產(chǎn)品的穩(wěn)定性、制劑的減少過敏反應(yīng)方面以及臨床應(yīng)用方面都具有重大的進步。