本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種重乙?；嗡匦揎椢锛捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用。

背景技術(shù)：

臨床上許多難溶性藥物具有顯著的藥理活性，但是由于水溶性差，進入人體生物利用度低，同時產(chǎn)生很高的毒副作用。做為用于增加藥物水溶性的乳化劑多選擇人體內(nèi)源性化合物比如：卵磷脂、膽酸；或者人工合成的可生物降解的高分子乳化劑。肝素屬于硫酸化糖胺聚糖，可以被廣泛的疏水化修飾，這種多糖乳化劑可以作為難溶性藥物的載體。這種載體藥物能改變藥物在人體的吸收、分布，控制藥物的釋放速度，成為當(dāng)今理想的藥物輸送載體。本發(fā)明重乙?；嗡匦揎椢锞哂写_切的抗腫瘤作用，可以單獨或者聯(lián)合給藥，用于多種腫瘤疾病的治療，同時，可以作為載體，裝載喜樹堿及其衍生物抗腫瘤藥物，用于多種腫瘤疾病的治療，這種重乙?；嗡匦揎椢锱c重乙?；嗡匦揎椢镙d體藥物，還未見有資料記載。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個目的是提供一系列重乙?；嗡匦揎椢?，

所述重乙?；嗡匦揎椢锔嗡厥菍Φ涂鼓愿嗡叵冗M性n位脫硫酸化，再以乙酐為?；瘎?，以二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)為脫水劑，對低抗凝血性n位脫硫酸化肝素n位，6位，末端羥基進行乙?；?，同時對6位羧基用n，n-二環(huán)己基脲(dcu)修飾得到的，所述重乙?；嗡匦揎椢锏姆肿恿吭?k-50k之間。所述重乙?；嗡匦揎椢?位的羧基與dcu以羧基脲的形式連接，具有自乳化性和螯合作用，可以作為載體單獨載藥。

本發(fā)明的第二個目的是提供上述重乙?；嗡匦揎椢锏闹苽浞椒?，所述制備方法的步驟及反應(yīng)歷程為：

(1)制備低抗凝血性肝素：將肝素先經(jīng)高碘酸鈉氧化，然后再經(jīng)硼氫化鈉還原得到所述低抗凝血性肝素；也可以經(jīng)亞硝酸降解先制備低分子肝素，再經(jīng)高碘酸鈉氧化，硼氫化鈉還原制備低抗凝血性低分子肝素。

(2)制備n位脫硫酸化低抗凝血性肝素：將上述低抗凝血性肝素溶于水，加二甲基亞砜(dmso)調(diào)整：水與dmso體積比在1∶(5-99)，于10-80℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)時間為0-120分鐘，制備不同脫硫酸化程度的n位脫硫酸化低抗凝血性肝素。

(3)制備重乙?；嗡匦揎椢铮涸谌軇┲?，所述n脫硫酸化低抗凝血性肝素與二環(huán)己基碳二亞胺、乙酸酐按照重量比為20∶(1～10)∶(0.1～5)發(fā)生反應(yīng)，得到所述重乙?；嗡匦揎椢?。優(yōu)選地，先將所述n位脫硫酸化低抗凝血性肝素進行預(yù)處理，所述預(yù)處理為：將n位脫硫酸化低抗凝血性肝素溶于水中，過離子交換柱，以去離子水為洗脫液，收集洗脫液，并向所述洗脫液中加入堿成鹽，冷凍后減壓干燥即得；優(yōu)選地，所述堿為三丁胺。優(yōu)選地，步驟(3)的具體操作為：按照低抗凝血性肝素與二環(huán)己基碳二亞胺的重量比為20∶(1～10)∶(0.1～5)計，將所述低抗凝血性肝素溶于溶劑中，向所述溶劑中加入二環(huán)己基碳二亞胺和乙酸酐，在10-80℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入水，過濾去除二環(huán)己基脲固體及雜質(zhì)，得濾液，向所述濾液中加入醇類溶劑析出固體，所述固體即為重乙?；嗡匦揎椢?。其中，所述溶劑為二甲基甲酰胺或二氯甲烷。所述醇類溶劑為乙醇。

本發(fā)明的第三個目的是提供上述重乙?；嗡匦揎椢镒鳛榭鼓[瘤藥物及抗 腫瘤藥物載體的應(yīng)用。所述重乙酰化肝素修飾物適用于抗腫瘤藥物單獨或者聯(lián)合給藥。也可以單獨作為易溶性或難溶性藥物的載體。

進一步優(yōu)選地，所述重乙酰化肝素修飾物特別適合于單獨作為喜樹堿及其衍生物類藥物的載體。

本發(fā)明的第四個目的是提供一種以上述任一重乙?；嗡匦揎椢镏苽漭d體藥物的方法：將喜樹堿或喜樹堿衍生物與所述重乙?；嗡匦揎椢镌趬A性水溶液中進行超聲處理，得混合溶液；將所述混合溶液微孔過濾，中和至ph：7.4，冷凍干燥，即得所述載體藥物。也可以用常規(guī)乳化方法替代超聲處理。

優(yōu)選地，所述喜樹堿或喜樹堿衍生物與所述重乙?；嗡匦揎椢锏闹亓勘葹?∶1-1∶20，優(yōu)選為1∶1-1∶10。

優(yōu)選地，所述超聲處理采用頻率為20-60khz的超聲波，超聲處理直至溶液成載藥狀態(tài)。

優(yōu)選地，所述微孔過濾采用0.1-0.3μm的微孔過濾濾膜。優(yōu)選地，冷凍干燥在溫度-40-0℃，真空條件下進行。進一步優(yōu)選地，將所述載體藥物在-20℃條件下冷凍干燥處理直至水被全部蒸干為止。本發(fā)明提供一種較佳的以上述任一重乙?；嗡匦揎椢餅檩d體制備載體藥物的方法：按照喜樹堿或喜樹堿衍生物與重乙酰化肝素修飾物的重量比為1∶1-1∶10計，先將喜樹堿或喜樹堿衍生物溶于ph值為9-12的堿液中，然后加入重乙?；嗡匦揎椢?，在10-80℃條件下使用20-60khz的超聲波超聲處理直至形成載體藥物，得混合溶液；將所述混合溶液采用0.1-0.3μm的微孔過濾濾膜過濾，將溶液中和至ph：7.4并在-20℃條件下冷凍干燥處理直至水被全部蒸干為止，即得所述載體藥物。

附圖說明

圖1為實施例2所述的重乙酰化肝素修飾物的氫譜。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。

實施例1低抗凝血性肝素的制備方法

一種低抗凝血性肝素的制備方法，所述制備方法具體為：將肝素鈉20g(分子量1.2-2.8道爾頓)溶于175ml去離子水，加1nnaoh、100ml于4℃反應(yīng)4h，用1nhcl將溶液ph調(diào)整為5，加入高碘酸鈉(naio4)15g，用去離子水將溶液調(diào)整為500ml，用1nhcl調(diào)整溶液ph至5于4℃反應(yīng)24h。用去離子水透析，得透析液1.5l，加10nnaoh水溶液32ml，室溫下于暗處反應(yīng)3h。然后加硼氫化鈉(nabh4)1g，于室溫下反應(yīng)4h后，將溶液中和至ph7.0。加2.54l乙醇。靜止3h，析出沉淀，用乙醇重新精制，減壓干燥得低抗凝血性肝素。

實施例2低抗凝血性肝素的制備方法

將肝素鈉20g溶于去離子水，加亞硝酸鈉5g，用1nhcl調(diào)整ph至5于4℃反應(yīng)10h，用去離子水透析，得透析液1.5l，減壓濃縮至180ml，加1nnaoh、100ml于4℃反應(yīng)4h，用1nhcl將溶液ph調(diào)整為5，加入高碘酸鈉(naio4)5g，用去離子水將溶液調(diào)整為500ml，用1nhcl調(diào)整溶液ph至5于4℃反應(yīng)3h。用去離子水透析，得透析液1.5l，加10nnaoh水溶液32ml，然后加硼氫化鈉(nabh4)1g，于室溫下反應(yīng)4h后，將溶液中和至ph7.0。加2.54l乙醇。靜止3h，析出沉淀，用乙醇重新精制，減壓干燥得低抗凝血性肝素。

實施例3n位脫硫酸化低抗凝血性肝素的制備

將上述低抗凝血性肝素200mg溶于1ml水，加dmso10ml，于40℃條件下反應(yīng)， 反應(yīng)時間為50分鐘，加水終止反應(yīng)，透析、冷凍干燥得n位脫硫酸化低抗凝血性肝素。

實施例4以n位脫硫酸化低抗凝血性肝素為原料制備重乙?；嗡匦揎椢锏姆椒ǎ簩嵤├?制備得到的n位脫硫酸化低抗凝血性肝素200mg溶于10ml水中，過離子交換柱，以去離子水為洗脫液，收集洗脫液，并向所述洗脫液中加入1ml三丁胺成鹽，將所述鹽在-80℃條件下冷凍50min，得冷凍產(chǎn)品，然后將所述冷凍產(chǎn)品在100kpa，-10℃條件下干燥10h得白色固體肝素鹽；然后將所述肝素鹽溶于10mldmf中，加入50mg二環(huán)己基碳二亞胺、1ml乙酸酐，在10℃條件下反應(yīng)1h，反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加20ml水溶液，過濾去除dcu固體，使用1000ml去離子水進行透析去除雜質(zhì)，得透析液，然后向所述透析液中加入500ml乙醇，析出的物質(zhì)即為所述重乙?；嗡匦揎椢锔嗡?。本實施例制備得到的重乙?；嗡匦揎椢锏姆肿恿繛?.3萬道爾頓，譜圖請參考圖1，(400mhz，d2o)

δ：1.112-1.14，3.57-3.69(cyclohexyl)；2.05-2.15(acetyl)。

實施例5載體藥物的制備

本實施例提供以實施例4制備得到的重乙?；嗡匦揎椢餅檩d體，制備載體藥物的方法，所述方法為：將4mg喜樹堿溶于1mlph11的naoh水溶液中，加入8mg重乙?；嗡匦揎椢铮?5℃，20khz超聲波條件下超聲乳化10min得混合溶液；將所述混合溶液過0.22μm的微孔慮膜過濾，將溶液中和至ph：7.4，在-20℃條件下冷凍干燥，即得喜樹堿載體藥物凍干粉。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。比如，可以用常規(guī)乳化方法代替超聲乳化。

因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。