一種DPPIV抑制劑馬來酸鹽的多晶型及其制備方法與流程
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一種(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型，以及新晶型的制備方法和用途。
背景技術：
糖尿病(diabetesmellitus，dm)是一種遺傳因素和環(huán)境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病。糖尿病的并發(fā)癥可分為急性并發(fā)癥和慢性并發(fā)癥，其中，急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、各種急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治療過程中出現的低血糖癥也是最常見的急性并發(fā)癥之一；慢性并發(fā)癥包括糖尿病眼病、糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病心腦肢體大血管病變、糖尿病足部及皮膚病變等。糖尿病的主要臨床表現為多飲、多尿、多食和體重下降等。
糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus，iddm，即i型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmellitus，niddm，即ii型糖尿病)，其中ii型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90％以上。i型糖尿病確切的病因及發(fā)病機制尚不十分清楚，其病因由遺傳和環(huán)境因素的共同參與，主要是由于體內胰島β細胞損傷，導致體內無法產生胰島素，病人需要每天注射胰島素以控制其血液中的胰島素水平。ii型糖尿病是一類由于不能控制體內血糖水平的代謝綜合癥，主要特征是高血糖、胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏。ii型糖尿病病因主要是由于胰島素抵抗，使得機體不能有效地利用胰島素，或胰島素分泌的減少無法滿足身體所需等。由于這類糖尿病患者能夠分泌胰島素，一般無需采用胰島素治療，僅用飲食調整或口服降糖藥即可控制血糖。
目前適用于ii型糖尿病治療的藥物主要包括胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，glp-1)類似物、二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidaseiv，dppiv)抑制劑等。雖然現有藥物能控制血糖水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生幾率，但大多數具有比較嚴重的副作用，例如：胃腸道毒性、體重增加、水腫、低血糖等。因此，ii型糖尿病的治療仍然是一個難題，尋找和開發(fā)具有新型作用機制、毒副作用小的治療藥物,已成為學術界和工業(yè)界共同關注和期待解決的熱點問題。
dppiv抑制劑能夠顯著降低體內的血糖濃度、增加葡萄糖耐受、促進胰島素分泌、降低胰高血糖素水平、延緩胰島素抵抗、提高ii型糖尿病病人血糖增加時胰島素的應答水平。dppiv抑制劑與現有的口服糖尿病藥物相比較，具有如下特點：(1)dppiv抑制劑無需注射，通過口服給藥方式持續(xù)降低糖基化血紅蛋白水平；(2)dppiv抑制劑長期應用具有良好的耐藥性；(3)可以增強胰島素分泌并提高胰高血糖素的釋放；(4)改善胰島素敏感性，同時增加胰島β細胞功能；(5)低血糖發(fā)生率較低，不會引起體重增加，不會出現惡心嘔吐及胃腸道功能不良；(6)dppiv抑制劑與其它ii型糖尿病藥物聯合使用具有協同作用。
(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式i化合物)為新型dppiv抑制劑，具有較強的體內降糖活性。但是，現有的游離堿的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的綜合性能不盡人意。
因此，本領域迫切需要開發(fā)一種高效、低毒、長效的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來酸鹽(式i化合物)的多晶型物，要求制備方法簡單，熱穩(wěn)定性好，吸濕性低，可規(guī)?；a，以獲得具有更優(yōu)性能的藥物活性成分。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種高效、低毒、長效的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來酸鹽(式i化合物)的多晶型。
本發(fā)明第一方面，提供一種式i所示化合物的晶型，所述晶型為高穩(wěn)定性和低吸濕性的晶體，并且所述的晶型選自晶型a、晶型b和晶型c
在另一優(yōu)選例中，所述的“低吸濕性”指所述晶型a、晶型b或所述晶型c放置于溫度為80℃，濕度為80％的干燥器中24小時后取出，計算增重≤1％。
在另一優(yōu)選例中，所述增重≤0.5％，更佳地≤0.3％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，較佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在118±5℃范圍內具有特征峰。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的差示掃描量熱法分析圖譜在118.37℃存在特征吸收峰。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖3所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的熱重分析圖譜包括3個或3個以上選自下組的特征吸收峰：63±5℃、184±5℃、215±5℃、287±5℃、325±5℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的熱重分析圖譜包括3個或3個以上選自下組的特征吸收峰：62.6℃、184.3℃、214.9℃、286.6℃、324.6℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的熱重分析圖譜(tg圖)基本如圖2所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a在400℃的熱失重為47-48wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a在400℃的熱失重為47.97wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的吸熱轉變溫度的起始值為115±2℃，較佳地為115.04℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的吸濕性≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a具有基本如圖4所示的dvs圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的拉曼光譜圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：2226±2cm-1、1716±2cm-1、1689±2cm-1、1604±2cm-1、1566±2cm-1、1536±2cm-1、1486±2cm-1、1393±2cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的拉曼光譜圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：2226cm-1、1716cm-1、1689cm-1、1604cm-1、1566cm-1、1536cm-1、1486cm-1、1393cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a具有基本如圖5所示的拉曼光譜圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的ir圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3435±2cm-1、2952±2cm-1、2225±2cm-1、1718±2cm-1、1685±2cm-1、1558±2cm-1、1531±2cm-1、1452±2cm-1、1234±2cm-1、1064±2cm-1、862±2cm-1、756±2cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的ir圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3435cm-1、2952cm-1、2225cm-1、1718cm-1、1685cm-1、1558cm-1、1531cm-1、1452cm-1、1234cm-1、1064cm-1、862cm-1、756cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a具有基本如圖6所示的ir圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，較佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在137±5℃范圍內具有特征峰。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在136.77℃范圍內具有特征峰。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖9所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的吸熱轉變溫度的起始值為127±2℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的吸熱轉變溫度的起始值為127.14℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的熱重分析圖譜包括3個或3個以上選自下組的特征吸收峰：119±5℃、202±5℃、284±5℃、318±5℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的熱重分析圖譜包括3個或3個以上選自下組的特征吸收峰：118.7℃、202.5℃、283.7℃、317.9℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的熱重分析圖譜基本如圖8所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b在400℃的熱失重為51-52wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b在400℃的熱失重為51.38wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的吸濕性≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b具有基本如圖10所示的dvs圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的拉曼光譜圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：2234±2cm-1、1718±2cm-1、1693±2cm-1、1607±2cm-1、1565±2cm-1、1536±2cm-1、1476±2cm-1、1386±2cm-1、1349±2cm-1、1216±2cm-1、1174±2cm-1、1047±2cm-1、813±2cm-1、730±2cm-1、690±2cm-1、641±2cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的拉曼光譜圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：2234cm-1、1718cm-1、1693cm-1、1607cm-1、1565cm-1、1536cm-1、1476cm-1、1386、1349cm-1、1216cm-1、1174cm-1、1047cm-1、813cm-1、730cm-1、690cm-1、641cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b具有基本如圖11所示的拉曼光譜圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的ir圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3404±2cm-1、2954±2cm-1、2222±2cm-1、1718±2cm-1、1678±2cm-1、1558±2cm-1、1531±2cm-1、1369±2cm-1、1290±2cm-1、1219±2cm-1、1063±2cm-1、862±2cm-1、775±2cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的ir圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3404cm-1、2954cm-1、2222cm-1、1718cm-1、1678cm-1、1558cm-1、1531cm-1、1369cm-1、1290cm-1、1219cm-1、1063cm-1、862cm-1、775cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b具有基本如圖12所示的ir圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜基本如圖13所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜的用2θ值表示的特征吸收峰存在±0.5的偏差，較佳地存在±0.3的偏差，更佳地存在±0.1的偏差。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的差示掃描量熱法分析圖譜(dsc圖)在161±5℃范圍內具有特征峰。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的dsc圖在160.90℃存在特征吸收峰。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的吸熱轉變溫度的起始值為147±2℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的吸熱轉變溫度的起始值為147.02℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖15所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的熱重分析圖譜包括選自下組的特征吸收峰：183±5℃、212±5℃、289±5℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的熱重分析圖譜包括選自下組的特征吸收峰：183.3℃、212.4℃、288.8℃。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的熱重分析圖譜基本如圖14所表征。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c在400℃的熱失重為46-47wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c在400℃的熱失重為46.30wt％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的吸濕性≤3％，較佳地≤1％，更佳地≤0.5％，最佳地≤0.3％。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c具有基本如圖16所示的dvs圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的拉曼光譜圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3383±2cm-1、3378±2cm-1、3370±2cm-1、3288±2cm-1、3163±2cm-1、2963±2cm-1、2230±2cm-1、1719±2cm-1、1558±2cm-1、1478±2cm-1、662±2cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的拉曼光譜圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3383cm-1、3378cm-1、3370cm-1、3288cm-1、3163cm-1、2963cm-1、2230cm-1、1719cm-1、1558cm-1、1478cm-1、662cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c具有基本如圖17所示的拉曼光譜圖。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的ir圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3428±2cm-1、2936±2cm-1、1640±2cm-1、1514±2cm-1、1463±2cm-1、1418±2cm-1、1385±2cm-1、1272±2cm-1、1136±2cm-1、1022±2cm-1、874±2cm-1、766±2cm-1、599±2cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的ir圖包括用波長λ表示的以下特征吸收峰：3428cm-1、2936cm-1、1640cm-1、1514cm-1、1463cm-1、1418cm-1、1385cm-1、1272cm-1、1136cm-1、1022cm-1、874cm-1、766cm-1、599cm-1。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c具有基本如圖18所示的ir圖。
本發(fā)明第二方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的晶型a的方法，包括步驟：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l(較佳地為1g/l-90g/l，更佳地為10g/l-60g/l，最佳地為15g/l-40g/l)；
(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在0-50℃下，析晶，從而得到晶型a。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-飽和濃度。
在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c4醇、c2-c8酮類(較佳地為c3-c5酮類)、c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯，更佳地為c1-c5酯)、鹵代c1-c6烷烴、水、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c1-c10醚類(較佳地為c1-c8醚類，更佳地為c1-c6醚類)、c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10烷烴，更佳地為c4-c8烷烴)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c8酮類選自下組：丙酮、甲乙酮、異丁醇丁酮、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴選自下組：二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，較佳地為二氯甲烷。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無定型物。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：(3)過濾和/或干燥步驟(2)所得晶型a。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的時間為5-150小時，較佳地為30-100小時，更佳地為60-80小時。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的產率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度＞1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在0-50℃下進行，較佳地為0-40℃，更佳地為20-30℃。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在攪拌下進行。
本發(fā)明第三方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的晶型b的方法，包括步驟：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；
(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型b。
在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯，更佳地為c1-c5酯)、c5-c10芳香烴(較佳地為c5-c6的芳香烴)、c1-c10醚類(較佳地為c1-c8的醚，更佳地為c1-c6的醚類)、鹵代c1-c6烷烴、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c5-c10芳香烴類選自下組：苯、甲苯、呋喃、噻吩、萘、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10醚類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，較佳地為二氯甲烷。
在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無定形物。
在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10的烷烴，更佳地為c4-c8的烷烴)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：
(3)過濾和/或干燥步驟(2)所得晶型b。
在另一優(yōu)選例中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。
在另一優(yōu)選例中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。
在另一優(yōu)選例中，所述干燥的時間為5-150小時，較佳地為30-100小時，更佳地為60-80小時。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的產率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為＞1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-50℃下進行。
在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-40℃下進行，較佳地為20-30℃下進行；優(yōu)選為室溫。
在另一優(yōu)選例中，所述析晶在攪拌下進行。
本發(fā)明第四方面，提供一種制備如本發(fā)明第一方面所述的晶型c的方法，包括步驟：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；
(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型c。
在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c10腈類(較佳地為c1-c8腈類，更佳地為c1-c5腈類)、c2-c8酮類(較佳地為c3-c5酮類)、c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯類，更佳地為c1-c5酯類)、鹵代c1-c6烷烴、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10烷烴，更佳地為c4-c8烷烴)、c1-c10醚類(較佳地為c1-c8醚類，更佳地為c1-c6醚類)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10腈類選自下組：甲腈、乙腈、正丙腈、異丙腈、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c8酮類選自下組：丙酮、甲乙酮、異丁醇丁酮、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10醚類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，優(yōu)選為二氯甲烷。
在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無定形物。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：
(3)過濾和/或干燥步驟(2)所得晶型c。
在另一優(yōu)選例中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。
在另一優(yōu)選例中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。
在另一優(yōu)選例中，所述干燥的時間為5-150小時，較佳地為30-100小時，更佳地為60-80小時。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的產率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為＞1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-50℃下進行。
在另一優(yōu)選例中，所述析晶在0-40℃下進行，較佳地為20-30℃下進行；更佳地為室溫。
在另一優(yōu)選例中，所述析晶在攪拌下進行。
本發(fā)明第五方面，提供一種藥物組合物，所述的組合物包含：
(a)本發(fā)明第一方面所述的晶型a、b或c，以及
(b)藥學上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述藥學上可接受的載體選自下組：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述填充劑選自下組：淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述崩解劑選自下組：羧甲基纖維素及其鹽、交聯羧甲基纖維素及其鹽、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述粘合劑選自下組：聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述潤滑劑選自下組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其組合。
本發(fā)明第六方面，提供一種如本發(fā)明第一方面所述的晶型或如本發(fā)明第五方面所述的藥物組合物的用途，用于制備預防和/或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。
在另一優(yōu)選例中，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥選自下組：冠狀動脈性疾病、中風、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經性疾病、視網膜病。
本發(fā)明第七方面，提供一種治療或預防ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的方法，向患者給予治療有效量的本發(fā)明第一方面所述的晶型，或本發(fā)明第五方面所述的藥物組合物。
應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附圖說明
圖1是本發(fā)明實施例1晶體的晶型a的xrd圖。
圖2是本發(fā)明實施例1晶體的晶型a的tg圖。
圖3是本發(fā)明實施例1晶體的晶型a的差示掃描量熱分析(dsc)圖。
圖4是本發(fā)明實施例1晶體的晶型a的吸濕性分析(dvs)圖。
圖5是本發(fā)明實施例1晶體的晶型a的拉曼光譜(raman)圖。
圖6是本發(fā)明實施例1晶體的晶型a的紅外光譜(ir)圖。
圖7是本發(fā)明實施例4晶體的晶型b的xrd圖。
圖8是本發(fā)明實施例4晶體的晶型b的tg圖。
圖9是本發(fā)明實施例4晶體的晶型b的差示掃描量熱分析(dsc)圖。
圖10是本發(fā)明實施例4晶體的晶型b的吸濕性分析(dvs)圖。
圖11是本發(fā)明實施例4晶體的晶型b的拉曼光譜(raman)圖。
圖12是本發(fā)明實施例4晶體的晶型b的紅外光譜(ir)圖。
圖13是本發(fā)明實施例7晶體的晶型c的xrd圖。
圖14是本發(fā)明實施例7晶體的晶型c的tg圖。
圖15是本發(fā)明實施例7晶體的晶型c的差示掃描量熱分析(dsc)圖。
圖16是本發(fā)明實施例7晶體的晶型c的吸濕性分析(dvs)圖。
圖17是本發(fā)明實施例7晶體的晶型c的拉曼光譜(raman)圖。
圖18是本發(fā)明實施例7晶體的晶型c的紅外光譜(ir)圖。
具體實施方式
本發(fā)明人經過長期而深入的研究，意外地發(fā)現了一種具有更優(yōu)藥學性能的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸晶體馬來酸鹽的多晶型物即晶型a、b和c。，均具備良好的熱穩(wěn)定性和非吸濕性，且制備工藝簡單高效，重復性好，可實現規(guī)?；I(yè)生產。在此基礎上，完成了本發(fā)明。
術語說明
除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。
如本文所用，在提到具體列舉的數值中使用時，術語“約”意指該值可以從列舉的值變動不多于1％。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。
式i化合物
本發(fā)明所述的式i化合物即(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸。
(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式i)為新型dppiv選擇性、可逆競爭型抑制劑，具有較強的體內降糖活性。其抑制活性達納摩爾級，體外dppiv抑制活性和選擇性優(yōu)于上市藥物西他列汀和維格列汀。
在動物體內，式i化合物能有效抑制正常小鼠和大鼠血漿中dppiv活性，其dppiv抑制活性優(yōu)于上市藥物阿格列汀。式i化合物可以劑量依賴性地提高正常icr小鼠的口服糖耐量，起效劑量僅為0.1mg/kg，效果優(yōu)于阿格列?。辉摶衔锫越o藥ob/ob小鼠，能有效地降低ob/ob小鼠的空腹血糖，優(yōu)于陽性對照藥阿格列汀；該化合物慢性給藥降低基因缺陷型db/db小鼠的空腹血糖，與陽性對照藥阿格列汀相當。
藥代動力學和安全性研究結果表明，式i化合物在大鼠和犬的藥代動力學性質以及安全性良好，在大鼠和犬中的半衰期和auc0-t優(yōu)于上市藥物阿格列汀。該化合物安全性良好，icr小鼠急性毒性實驗表明，300mg/kg給藥組未見動物死亡；比格犬急性毒性實驗表明，1g/kg給藥組未見動物死亡；大鼠亞急性毒性實驗表明，大鼠經口給予150mg/kg組無明顯的毒性反應。
綜合體外藥效學評價、體內藥理學評價、藥代動力學研究、以及安全性評價等研究結果，該化合物體內降糖作用優(yōu)于目前臨床使用的dppiv抑制劑。
多晶型物
藥物多晶型(drugpolymorphism)是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態(tài)。對于固體化學藥物，由于其分子的排列形式以及對稱規(guī)律不同，同一種藥物可以形成多種不同的晶型固體物質狀態(tài)。
采用專利申請?zhí)朿n201210262331.3中所述制備方法制得無定形(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸粉末。1hnmr(cdcl3):δ7.76(s,1h),7.610(d,1h),7.493(t,1h),7.320(t,1h),7.180(d,1h),5.500(quartet,2h),3.895(s,3h),3.680(d,2h),3.355(m,1h),3.010(m,2h),2.150(m,1h),1.894(m,2h),1.644(m,1h)；lc-msm/z424.1[m+h]+。
如本發(fā)明所用，“晶型a”、“(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來酸鹽的晶型a”、“式i化合物的晶型a”可互換使用?！熬蚥”、“(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來酸鹽的晶型b”、“式i化合物的晶型b”可互換使用?！熬蚦”、“(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的馬來酸鹽的晶型c”、“式i化合物的晶型c”可互換使用。
晶型a
所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、21.59±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：3.72±0.2°、7.47±0.2°、10.74±0.2°、11.44±0.2°、12.28±0.2°、14.30±0.2°、15.20±0.2°、17.11±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.22±0.2°、21.59±0.2°、23.15±0.2°、25.76±0.2°、28.02±0.2°、32.82±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的x射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
晶型b
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：5.37±0.2°、7.85±0.2°、11.20±0.2°、12.01±0.2°、14.93±0.2°、16.04±0.2°、20.09±0.2°、22.10±0.2°、22.61±0.2°、24.19±0.2°、30.16±0.2°、32.12±0.2°、32.39±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型b的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所表征。
晶型c
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、11.16±0.2°、17.06±0.2°、19.46±0.2°、20.84±0.2°、25.74±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：6.63±0.2°、8.67±0.2°、11.16±0.2°、11.64±0.2°、15.24±0.2°、16.43±0.2°、17.06±0.2°、17.41±0.2°、18.00±0.2°、18.61±0.2°、18.90±0.2°、19.46±0.2°、19.96±0.2°、20.84±0.2°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7±0.2°、25.18±0.2°、25.74±0.2°、27.62±0.2°、28.32±0.2°、31.17±0.2°。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型c的x射線粉末衍射圖譜基本如圖13所表征。
制備方法
本發(fā)明還提供所述晶型的制備方法。
本發(fā)明所述的晶型a的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l(較佳地為1g/l-90g/l，更佳地為10g/l-60g/l，最佳地為15g/l-40g/l)；
(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在0-50℃下，析晶，從而得到晶型a。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-飽和濃度。
在另一優(yōu)選例中，所述第一溶劑選自下組：c1-c4醇、c2-c8酮類(較佳地為c3-c5酮類)、c1-c10酯類(較佳地為c1-c7酯，更佳地為c1-c5酯)、鹵代c1-c6烷烴、水、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述第二溶劑選自下組：c1-c10醚類(較佳地為c1-c8醚類，更佳地為c1-c6醚類)、c2-c15烷烴(較佳地為c3-c10烷烴，更佳地為c4-c8烷烴)、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c8酮類選自下組：丙酮、甲乙酮、異丁醇丁酮、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸異丁酯、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述鹵代c1-c6烷烴選自下組：二氯甲烷、三氯甲烷、或其組合，較佳地為二氯甲烷。
在另一優(yōu)選例中，所述c1-c10酯類選自下組：石油醚、叔丁基甲基醚、乙醚、異丙醚、二乙醚、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述c2-c15烷烴選自下組：正戊烷、正己烷、正庚烷、或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述式i化合物為無定型物。
在另一優(yōu)選例中，在步驟(2)之后還包括如下步驟：(3)過濾和/或干燥步驟(2)所得晶型a。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的溫度為10-70℃，較佳地為20-80℃，更佳地為25-40℃。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的壓力為0-20kpa，較佳地為0-10kpa，更佳地為5-10kpa。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)中，所述干燥的時間為5-150小時，較佳地為30-100小時，更佳地為60-80小時。
在另一優(yōu)選例中，所述晶型a的產率為50％-99％，較佳地為75％-99％，更佳地為85％-99％。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度為0.1g/l-1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，在所述第一溶液中，式i化合物的濃度＞1000g/l。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在0-50℃下進行，較佳地為0-40℃，更佳地為20-30℃。
在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述析晶在攪拌下進行。
本發(fā)明所述的晶型b的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；
(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型b。
本發(fā)明所述的晶型c的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
(1)提供第一溶液，所述第一溶液含有第一溶劑和式i化合物，式i化合物與第一溶劑的重量體積比為0.1g/l-100g/l，較佳地為1g/l-900g/l，更佳地為10g/l-600g/l，最佳地為50g/l-400g/l；
(2)將第二溶劑與所述第一溶液混合，在5-80℃下，析晶，從而得到晶型c。
藥物組合物和應用
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含安全有效量范圍內的活性成分，以及藥學上可接受的載體。
本發(fā)明所述的“活性成分”是指本發(fā)明所述的晶型a、b、或c。
本發(fā)明所述的“活性成分”和藥物組合物用于制備預防和/或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。
在另一優(yōu)選例中，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥選自下組：冠狀動脈性疾病、中風、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經性疾病、視網膜病。
應理解，在本發(fā)明中，所述藥學上可接受的載體沒有特別限制，可以選用本領域常規(guī)材料，或用常規(guī)方法制得，或從市場購買得到。
代表性地，所述藥學上可接受的載體包括(但并不限于)：填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、或其組合。
代表性地，所述填充劑包括(但并不限于)：淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、甘露醇、氧化鎂、硫酸鈣、或其組合。
代表性地，所述崩解劑包括(但并不限于)：羧甲基纖維素及其鹽、交聯羧甲基纖維素及其鹽、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或其組合。
代表性地，所述粘合劑包括(但并不限于)：聚維酮、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、或其組合。
代表性地，所述潤滑劑包括(但并不限于)：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其組合。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明顯改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg活性成分/劑，更佳地，含有10-200mg活性成分/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能和本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如
本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制。本發(fā)明的活性成分或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)等。本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥?？梢赃x用與常規(guī)(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸相同或相近的給藥方式，其中包括(但并不限于)：口服、經皮、靜脈內、肌內、局部給藥等。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。
在這些固體劑型中，活性成分與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。
所述的固體劑型還可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性成分的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實例是聚合物質和蠟類物質。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性成分外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性成分外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，隨患者的年齡，性別，種族，病情等的不同而不同。對于60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000mg，優(yōu)選20～500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內的。
用途
本發(fā)明中還提供了一種所述的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型a、晶型b和晶型c或所述的藥物組合物的用途，用于制備預防和/或治療ii型糖尿病和/或ii型糖尿病的并發(fā)癥的藥物。
代表性地，所述ii型糖尿病的并發(fā)癥包括(但并不限于)：冠狀動脈性疾病、中風、高血壓、腎病、周圍血管性疾病、神經性疾病、視網膜病。
與現有技術相比，本發(fā)明具有以下主要優(yōu)點：
(1)本發(fā)明的晶型具有更高的純度；
(2)本發(fā)明的晶型具有更優(yōu)的穩(wěn)定性，尤其是熱穩(wěn)定性；
(3)本發(fā)明的晶型具有更低的吸濕性，當相對濕度rh小于50％時，所述晶型的吸濕性小于0.3％；
(4)本發(fā)明的晶型在常規(guī)條件下不易降解；
(5)本發(fā)明的晶型的制備方法操作簡單，容易控制，重現性好，適合工業(yè)化生產；
(6)本發(fā)明的晶型具有更優(yōu)的口服降糖活性；
(7)本發(fā)明的晶型能夠提高化合物的溶解性，增強口服吸收能力，提高生物利用度，預防或治療ii型糖尿病方面效果更佳。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
通用測試方法和測試參數
在本發(fā)明中，對所述晶體進行如下一系列通用測試。
粉末x射線衍射分析(x-raydiffraction,xrd)是利用晶體形成的x射線衍射，對物質進行內部原子在空間分布狀況的結構分析方法。將具有一定波長的x射線照射到結晶性物質上時，x射線因在結晶內遇到規(guī)則排列的原子或離子而發(fā)生散射，散射的x射線在某些方向上相位得到加強，從而顯示與結晶結構相對應的特有的衍射現象。
在本發(fā)明中，xrd的測試參數如下：儀器型號：brukerd8advance；靶：cu-kα(40kv，40ma)；樣品到檢測器距離：30cm；掃描范圍：3°～40°(2theta值)；掃描步徑：0.1s。
熱重分析法(thermogravimetricanalysis,tga)是在程序控溫條件下，測定物質的質量隨溫度變化的一種分析技術。熱重分析法可獲得樣品熱變化產生的熱量，適用于檢查晶型物質中的結晶溶劑或結晶水分子的喪失或樣品升華、分解的過程和量值，也可有效區(qū)分物質是否含有結晶溶劑或結晶水成分。
在本發(fā)明中，tga的測試參數如下：儀器型號：netzschtg209f3；坩鍋：氧化鋁坩堝；溫度范圍：30～400℃；掃描速率：10k/min；吹掃氣：25ml/min；保護氣：15ml/min。
差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimeter,dsc)是采用程序控制升溫或降溫，測量樣品與惰性參比物(常用α-al2o3)之間的熱量差隨溫度變化的技術。dsc檢測適用于分析樣品的熔融分解狀態(tài)、混晶物質狀態(tài)、轉晶物質狀態(tài)等。
在本發(fā)明中，dsc的測試參數如下：儀器型號：perkinelmerdsc8500；坩鍋：鋁坩堝；在氮氣吹掃下以10℃/min的升溫速率，從50℃掃描到280℃。
拉曼光譜(ramanspectroscopy,rm)是以拉曼效應為基礎研究分子震動的一種方法，與紅外吸收光譜相反，拉曼光譜是研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率。一般紅外吸收不明顯的非極性基團拉曼光譜吸收很明顯。
在本發(fā)明中，rm的測試參數如下：儀器型號：thermodxrramanmicroscope共聚焦顯微拉曼光譜儀；激光波長：532nm；曝光時間：1.0sec；曝光次數：10。
紅外光譜(infra-redspectrometry,ir)是最早用于晶型物質識別與鑒定的分析方法。由于不同晶型分子共價鍵的電環(huán)境不一樣，共價鍵強度也可能會有變化，共價鍵強度的改變必然會導致不同晶型的ir光譜的不同。
在本發(fā)明中，ir的測試參數如下：儀器型號：nicolet6700型傅里葉變換紅外光譜儀；單點atr方法，分辨率4.0cm-1。
動態(tài)蒸汽吸收(dvs)測試/吸水性測試是通過快速測量設定了相對濕度(rh)的流動載氣所引起的樣品水分的增加和流失，樣品置于自懸掛狀態(tài)下的高靈敏度，高穩(wěn)定性的數字微量天平上，然后，通過測量材料質量的增加/減少來檢測水蒸氣的吸附/解吸附，從而確定樣品的吸濕性。
在本發(fā)明中，dvs的測試參數如下：儀器型號：smsdvsintrinsic；無水合物：0～95％-0％rh；溫度：25℃；水合物：40～95％-0％rh，溫度：25℃。
實施例1
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型a(no.1)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽溶于10ml乙醇中，室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，析晶時間約為2小時。過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽晶體的晶型a110mg。
結果
對實施例1所制得晶體的晶型a進行xrd、tga、dsc、dvs、raman和ir等測試。
圖1為實施例1的晶型a的xrd圖，從圖1中可以看出晶型a在3.72°、7.47°、10.74°、11.44°、12.28°、14.30°、15.20°、17.11°、17.32°、18.16°、19.22°、21.59°、23.15°、25.76°、28.02°、32.82°處有吸收峰。
圖2為實施例1的晶型a的tg圖，從圖2中可以看出晶型a在210-400℃有47.97％的失重。
圖3為實施例1的晶型a的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖3中可以看出晶型a對應的dsc顯示熔點為118.37℃。
圖4為實施例1的晶型a的吸濕性分析(dvs)圖，從圖4中可以看出晶型a略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內，濕度變化幅度小，小于2.0％。
圖5為實施例1的晶型a的拉曼光譜(raman)圖，從圖5可以看出晶型a在2226cm-1、1716cm-1、1689cm-1、1604cm-1、1566cm-1、1536cm-1、1486cm-1、1393cm-1處有特征吸收峰。
圖6為實施例1的晶型a的紅外光譜(ir)圖，從圖6中可以看出晶型a在3435cm-1、2952cm-1、2225cm-1、1718cm-1、1685cm-1、1558cm-1、1531cm-1、1452cm-1、1234cm-1、1064cm-1、862cm-1、756cm-1處有特征吸收峰。
實施例2
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型a(no.2)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml水中，室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型a100mg。
所得產物的xrd結果基本同實施例1。
實施例3
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型a(no.3)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml甲醇中，室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型a100mg。
所得產物的xrd結果基本同實施例1。
實施例4
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型b(no.4)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽溶于10ml乙酸乙酯中，室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，析晶時間約為2小時。過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的b晶體110mg。
結果
對實施例4所制得晶體的晶型b進行xrd、tga、dsc、dvs、raman和ir等測試。
圖7為實施例4的晶型b的xrd圖，從圖7中可以看出晶型b在5.37°、7.85°、11.20°、12.01°、14.93°、16.04°、20.09°、22.10°、22.61°、24.19°、30.16°、32.12°、32.39°處有吸收峰。
圖8為實施例4的晶型b的tg圖，從圖8中可以看出晶型b在210-400℃有51.38％的失重。
圖9為實施例4的晶型b的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖9中可以看出晶型b對應的dsc顯示熔點為136.77℃。
圖10為實施例4的晶型b的吸濕性分析(dvs)圖，從圖10中可以看出晶型b略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內，濕度變化幅度小，小于2.0％。
圖11為實施例4的晶型b的拉曼光譜(raman)圖，從圖11可以看出晶型b在2234cm-1、1718cm-1、1693cm-1、1607cm-1、1565cm-1、1536cm-1、1476cm-1、1386、1349cm-1、1216cm-1、1174cm-1、1047cm-1、813cm-1、730cm-1、690cm-1、641cm-1處有特征吸收峰。
圖12為實施例1的晶型b的紅外光譜(ir)圖，從圖12中可以看出晶型b在3404cm-1、2954cm-1、2222cm-1、1718cm-1、1678cm-1、1558cm-1、1531cm-1、1369cm-1、1290cm-1、1219cm-1、1063cm-1、862cm-1、775cm-1處有特征吸收峰。
實施例5
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型b(no.5)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml甲苯中，室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型b120mg。
所得產物的xrd結果基本同實施例4。
實施例6
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型b(no.6)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸溶于10ml甲基叔丁基醚中，室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型b100mg。
所得產物的xrd結果基本同實施例4。
實施例7
制備(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的晶型c(no.7)
將200mg的(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽溶于10ml乙腈中，加入正己烷12ml,室溫攪拌下析晶，至不再有固體析出，析晶時間約為2小時。過濾，將所得固體物料置于真空干燥箱中，于25℃、5kpa條件下真空干燥70個小時，得到(r)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-4-羰基-3,4-二氫噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸馬來酸鹽的c晶體110mg。
結果
對實施例7所制得晶體的晶型c進行xrd、tga、dsc、dvs、raman和ir等測試。
圖13為實施例7的晶型c的xrd圖，從圖13中可以看出晶型c在6.63°、8.67°、11.16°、11.64°、15.24°、16.43°、17.06°、17.41°、18.00°、18.61°、18.90°、19.46°、19.96°、20.84°、21.35±0.2°、22.81±0.2°、23.11±0.2°、23.59±0.2°、24.7°、25.18°、25.74°、
圖14為實施例7的晶型c的tg圖，從圖14中可以看出晶型c在210-400℃有46.30％的失重。
圖15為實施例7的晶型c的差示掃描量熱分析(dsc)圖，從圖15中可以看出晶型a對應的dsc顯示熔點為160.90℃。
圖16為實施例7的晶型c的吸濕性分析(dvs)圖，從圖16中可以看出晶型c略有引濕性，在常規(guī)儲存濕度范圍內，濕度變化幅度小，小于2.0％。
圖17為實施例7的晶型c的拉曼光譜(raman)圖，從圖17可以看出晶型c在3383cm-1、3378cm-1、3370cm-1、3288cm-1、3163cm-1、2963cm-1、2230cm-1、1719cm-1、1558cm-1、1478cm-1、662cm-1處有特征吸收峰。
圖18為實施例7的晶型c的紅外光譜(ir)圖，從圖18中可以看出晶型c在3428cm-1、2936cm-1、1640cm-1、1514cm-1、1463cm-1、1418cm-1、1385cm-1、1272cm-1、1136cm-1、1022cm-1、874cm-1、766cm-1、599cm-1處有特征吸收峰。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
- 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！