手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工藝技術(shù)領(lǐng)域該專利涉及有機合成、藥物合成、有機化工領(lǐng)域，具體的講，就是在銅鹽存在下從手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓鹽一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工藝。

背景技術(shù)：
N-芳基氨基酸酰胺是Loviride等多種藥物的核心結(jié)構(gòu)[WO2012/61418A2,2012；Eur.J.Med.Chem.,2003,38,1001-1004],[US4246429A1,1981],usefulasleadcompoundsforanti-cancerdrugsorpharmaceuticalagents[J.Med.Chem.,2011,54,2902–2914；WO2012/129452A2,2012],anti-HIVdrugs[ProcNatlAcadSciUSA,1993,90,1711–1715；US5556886A1,1996；Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2001,11,2225-2228]。也有幾種N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺結(jié)構(gòu)的藥物或者臨床中的藥物[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11,2225-2228]。而且，像Loviride這類N-芳基氨基酸酰胺藥物的手性對生物活性有顯著的影響[ProcNatlAcadSciUSA,1993,90,1711–1715]。因此，合成N-芳基氨基酸酰胺具有重要意義。消旋的N-芳基氨基酸酰胺可以通過四組分Ugi反應一步合成[J.Med.Chem.,2011,54(8),2902–2914]；或者通過a-酮酸和苯胺縮合、還原來合成[Tetrahedron,2006,62,6774–6781]；或者通過水解N-芳基氨基腈來合成[US4246429A1,1981；J.IndianChem.Soc.,1976,53,307]。但是，要合成手性的、非消旋的N-芳基氨基酸酰胺，Ugi等合成工藝就不適用。手性對N-芳基氨基酸酰胺類藥物的生物活性影響很大，R和S兩種構(gòu)型中的某一種，經(jīng)常具有比相應消旋體高得多的生物活性[ProcNatlAcadSciUSA,1993,90,1711–1715]。要合成手性N-芳基氨基酸酰胺，也可以從手性氨基酸出發(fā)來合成，(1)手性氨基酸和鄰二鹵代芳烴的C-N偶聯(lián)合成N-鄰鹵芳基氨基酸[Synlett,2007,(12),1836–1842]，(2)再把N-芳基氨基酸的羧基在乙氧羰基氯活化下與氨水反應生成N-芳基氨基酸酰胺[US5556886A1,1996]。對于特殊結(jié)構(gòu)的鹵代芳烴，例如，硝基、氰基等氟代芳烴，可以直接通過芳香親核取代(SNAr)與手性氨基酸酰胺的脂肪氨基反應而生成手性N-芳基氨基酸酰胺[US5556886A1,1996；Chem.Lett.,1997,(2),109-110；WO2012/61418A2,2012；ChineseJ.Chem.,2011,29,983-990]。但是，至今未見二芳基碘鎓鹽和手性氨基酸酰胺一步合成N-芳基氨基酸酰胺的文獻報道。我們前面的研究發(fā)現(xiàn)，不管是用鈀還是用銅作催化劑，不能直接從氨基酸酰胺鹵素取代的芳烴一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。我們發(fā)現(xiàn)，用CuI催化氨基酸酰胺和鹵代芳烴得到氨基酸芳酰胺[申請?zhí)朇N201210285571.5，申請日20120813]。后來，我們從氨基酸酰胺和鄰二鹵代芳烴一步合成了N-鄰鹵芳基氨基酸酰胺(TetrahedronLett.2013,54,6045-6048)。我們進一步研究發(fā)現(xiàn)，用二芳基碘鎓鹽取代鹵代芳烴作為親電試劑與手性氨基酸酰胺反應，可以一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。這構(gòu)成本專利的主要內(nèi)容。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種手性N-芳基氨基酸酰胺的合成工藝。本發(fā)明公開的手性N-芳基氨基酸酰胺的合成方法由一步完成，即在銅鹽催化下，手性氨基酸酰胺和二芳基碘鎓鹽在適當溫度下發(fā)生C-N偶聯(lián)反應，一步合成手性N-芳基氨基酸酰胺。通用實驗操作程序：將二芳基碘鎓鹽、氨基酸酰胺、銅鹽、堿(可選)稱量加入磨口試管，加入溶劑，蓋上翻口橡膠塞密封，用氬氣置換，在氬氣保護和適當溫度下反應一段時間。經(jīng)過后處理得到手性N-芳基氨基酸酰胺。結(jié)合下面的實施例更詳細地闡述本發(fā)明，并不認為它們是對本發(fā)明范圍的限制。具體實施方式實施例一在含有磁力攪拌子的干燥試管中，依次加入將1.0mmol二苯基碘鎓三氟甲磺酸鹽、0.5mmolL-苯丙氨酰胺、0.10mmol無水乙酸銅，1.0mmol無水磷酸鉀和5mL二氧六環(huán)。該試管蓋上翻口橡膠塞，用氬氣置換三次，在氬氣保護下，在室溫下攪拌24小時。然后，加水淬滅反應，加入飽和食鹽水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮濾液得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析進行純化，用石油醚和乙酸乙酯混合溶液梯度洗脫，得到L...