發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的酰胺類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為gcgr拮抗劑的用途。

發(fā)明背景

胰高血糖素(glucagon)是胰島α細(xì)胞分泌的由29個(gè)氨基酸組成的直鏈多肽，分子量為3485；在血清中的濃度為50-100ng/l，在血漿中的半衰期為5～10分鐘。胰高血糖素通過與肝腎等靶細(xì)胞表面的b型g蛋白偶聯(lián)受體(胰高血糖素受體，gcgr)進(jìn)行特異性結(jié)合，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮生理效應(yīng)。其與胰島素的作用相反，是一種促進(jìn)分解代謝的激素，具有很強(qiáng)的促進(jìn)糖原分解和糖異生作用，使血糖明顯升高。1mol/l的激素可使3×10⁶mol/l的葡萄糖迅速從糖原分解出來(johnson等，j.biol.chem.1972，247，3229-3235)。

胰高血糖素受體位于細(xì)胞表面，具有7個(gè)跨膜序列的g-蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于肝臟，另外在腎臟、心臟、肌肉等也有分布。

胰高血糖素作用的主要靶器官是肝臟。當(dāng)與受體結(jié)合后，與鳥嘌呤核苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白gs相互作用，使gs的a亞單位釋放激活腺苷酸環(huán)化酶，催化atp轉(zhuǎn)化為camp發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。藥理劑量的胰高血糖素可使心肌細(xì)胞內(nèi)camp含量增加，心肌收縮增強(qiáng)。胰高血糖素受體拮抗劑可與胰高血糖素競爭該受體，從而阻斷其作用。

糖尿病為一種由血漿葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖癥與微血管和大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，所述的疾病包括腎病、視網(wǎng)膜病變、高血壓、中風(fēng)和心臟病。葡萄糖動態(tài)平衡的控制為治療糖尿病的主要方法。已在健康動物以及i型和ii型糖尿病的動物模型中研究表明：用選擇性和特異性抗體除去循環(huán)中的胰高血糖素導(dǎo)致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖異常的疾病的一種潛在治療方法為胰高血糖素受體拮抗劑阻斷胰高血糖素受體以提高胰島素應(yīng)答、以減少糖異生速率和/或以通過減少患者中肝葡萄糖輸出速率來降低血漿葡萄糖水平。

目前已經(jīng)公開了一系列的gcgr拮抗劑的文獻(xiàn)，包括wo2008042223、wo2010098994a1、wo2015066252、wo2012009226a1、wo2012009226a1等，并不是所有作為gcgr拮抗劑的化合物都具有成為有用的治療藥物的特性。這些特性中的一些包括對胰高血糖素受體的高親和力、受體活化作用的持續(xù)時(shí)間、口服生物利用度和穩(wěn)定性(例如制劑或結(jié)晶的能力、貯藏壽命)。這類特性可導(dǎo)致安全性、耐受性、有效性、治療指數(shù)、患者順應(yīng)性、成本效益性、制備容易性等提高。令人意想不到地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物的特定立體化學(xué)和官能團(tuán)表現(xiàn)出這些所需特性中的一種或多種，包括顯著改進(jìn)的受體結(jié)合性質(zhì)、口服生物利用度和/或其它增強(qiáng)其用于治療用途的合適性的有利特征。目前在研的gcgr拮抗劑藥物包括：處于臨床ii期的pf-06291874(輝瑞)和lgd-6972(ligand)，同時(shí)默克公司曾研發(fā)mk-3577。本發(fā)明提供一種新的gcgr受體拮抗劑，設(shè)計(jì)具有通式(i)所示的化合物，本發(fā)明化合物同現(xiàn)有技術(shù)中具體公開的化合物相比，具有較大的結(jié)構(gòu)差異，且表現(xiàn)出優(yōu)異的抗糖尿病效果和作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(i)所示的一類新的酰胺類衍生物，以及它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、對映體、非對映體或其可藥用的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥：

其中：

a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立選自cr⁵或n，條件是a1、a2、a3和a4中不超過兩個(gè)為n；其中，a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立優(yōu)選為cr⁵；

b1、b2、b3和b4各自獨(dú)立地選自cr⁶或n，條件是b1、b2、b3和b4中不超過兩個(gè)為n；其中，b1、b2、b3和b4各自獨(dú)立優(yōu)選為cr⁶；

l1選自ch2、o或nh，優(yōu)選為o；

r¹和r²與相連接的n或c原子一起形成4～8元雜環(huán)基，優(yōu)選為5～7元，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)n、o、s(o)m原子，且所述的雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、＝o、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸的取代基所取代；

r³選自烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、＝o、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸的取代基所取代；

r⁴選自芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

r⁵各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸，其中所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸的取代基所取代；

r⁶各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸，其中所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸的取代基所取代；

r⁷和r⁸各自獨(dú)立地選自氫原子或烷基，其中所述烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、-nr¹⁰r¹¹、-c(o)r¹⁰r¹¹、-c(o)r¹²、-so2r¹²、-c(o)or¹²或-nr¹⁰c(o)r¹¹ 的取代基所取代；

或者，r⁷和r⁸與相連接的n原子一起形成4～8元雜環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)n、o、s(o)m原子，且所述的雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-nr¹⁰r¹¹、-c(o)r¹⁰r¹¹、-c(o)r¹²、-so2r¹²、-c(o)or¹²或-nr¹⁰c(o)r¹¹的取代基所取代；

r⁹選自氫原子或烷基，其中所述烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、硝基、氰基、烷氧基、-nr¹⁰r¹¹、-c(o)r¹⁰r¹¹、-c(o)r¹²、-so2r¹²、-c(o)or¹²或-nr¹⁰c(o)r¹¹的取代基所取代；

r¹⁰、r¹¹和r¹²各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；

m選自0、1或2；且n選自0、1或2。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，

其中：a1～a4、b1～b4、l1、r¹～r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其為通式(iii)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，

其中：a1～a4、b1～b4、l1、r³和r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其為通式(iv)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，

其中：a1～a4、b1～b4、l1、r³和r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中r³選自c3-6烷基，優(yōu)選為正丙基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中r⁴選自5～6元雜芳基，其中所述的雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，其中r⁴選自吡唑基，其中所述的吡唑基任選進(jìn)一步被三氟甲基或三氟甲氧基所取代。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中r⁵各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基或鹵素，其中所述的鹵素優(yōu)選為f、cl或br。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中r⁶各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基或鹵素，其中所述的鹵素優(yōu)選為f、cl或br。

本發(fā)明的優(yōu)選方案，一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，其中：

a1、a2、a3和a4各自獨(dú)立選自cr⁵；

b1、b2、b3和b4各自獨(dú)立選自cr⁶；

l1選自o；

r¹和r²與相連接的n或c原子一起形成4～8元雜環(huán)基，優(yōu)選為5～7元；其中所述的雜環(huán)基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)n、o、s(o)m原子，且所述的雜環(huán)基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；優(yōu)選為f、cl或br，更優(yōu)選為f；

r³選自烷基，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或-nr⁷r⁸的取代基所取代；

r⁴選自芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、羥基、氰基、硝基、烷氧基、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

r⁵各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基或鹵素，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

r⁶各自獨(dú)立地選自氫原子、烷基或鹵素，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；且

r⁷～r⁹和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括但不限于：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽。

進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種通式(i)所述的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

通式(ia)化合物在堿性條件下水解，得到通式(ib)化合物；通式(ib)化合物或其鹽與通式(ic)化合物或其鹽在縮合試劑存在下，優(yōu)選為雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二異丙基乙胺條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式(id)化合物；通式(id)化合物與通式(ie)化合物在脫水試劑和膦配體存在下進(jìn)行mistunobu反應(yīng)，優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下反應(yīng)，得到通式(ia)化合物；通式(ia)化合物在堿性條件下水解，得到通式(i)化合物。

其中：

r^a和r^b各自獨(dú)立為烷基，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

l1為o；且

a1～a4、b1～b4、r¹～r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明提供一種通式(ii)所述的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

通式(iia)化合物在堿性條件下水解，得到通式(iib)化合物；通式(iib)化合物或其鹽與通式(ic)化合物或其鹽在縮合試劑存在下，優(yōu)選為雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二異丙基乙胺條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式(iic)化合物；通式(iic)化合物與通式(ie)化合物在脫水試劑和膦配體存在下進(jìn)行mistunobu反應(yīng)，優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下反應(yīng)，得到通式(iia)化合物；通式(iia)化合物在堿性條件下水解，得到通式(ii)化合物。

其中：

r^a和r^b各自獨(dú)立為烷基，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

l1為o；且

a1～a4、b1～b4、r¹～r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明提供一種通式(iii)所述的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

通式(ib)化合物或其鹽與通式(iiia)化合物或其鹽在縮合試劑存在下，優(yōu)選為雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二異丙基乙胺條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式(iiib)化合物；通式(iiib)化合物與通式(ie)化合物在脫水試劑和膦配體存在下進(jìn)行mistunobu反應(yīng)，優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下反應(yīng)，得到通式(iiia)化合物；通式(iiia)化合物在堿性條件下水解，得到通式(iii)化合物。

其中：

r^b為烷基，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

l1為o；且

a1～a4、b1～b4、r¹～r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

本發(fā)明提供一種通式(iv)所述的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

通式(iib)化合物或其鹽與通式(iiia)化合物或其鹽在縮合試劑存在下，優(yōu)選為雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯和n,n-二異丙基乙胺條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式(iva)化合物；通式(iva)化合物與通式(ie)化合物在脫水試劑和膦配體存在下進(jìn)行mistunobu反應(yīng)，優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦存在下進(jìn)行mistunobu反應(yīng)，得到通式(iva)化合物；通式(iva)化合物在堿性條件下水解，得到通式(iv)化合物。

其中：

r^b為烷基，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

l1為o；且

a1～a4、b1～b4、r¹～r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

上述制備方法中，堿性條件由有機(jī)堿或無機(jī)堿提供，有機(jī)堿優(yōu)選自二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、三乙胺、哌啶、n-甲基哌嗪、4-二甲氨吡啶，更優(yōu)選為二異丙胺和三乙胺；無機(jī)堿優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀，更優(yōu)選為氫氧化鋰。

進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種通式(ia)～(iva)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽：

其中：

r^b為烷基，其中所述的烷基任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素所取代；

a1～a4、b1～b4、l1、r¹～r⁴和n的定義如通式(i)中所述。

通式(ia)～(ia)的優(yōu)選化合物包括，但不限于：

或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽。

更進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有有效劑量的通式(i)～(iv)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，及可藥用的載體、賦形劑或它們的組合。

本發(fā)明提供一種體外抑制胰高血糖素受體的方法，該方法包括將所述的胰高血糖素受體與通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物相接觸。

本發(fā)明提供一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備i型糖尿病、ii型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥的藥物中的用途。

本發(fā)明提供一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑中的用途。

本發(fā)明提供一種通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物在制備治療高脂血癥、血脂障礙、血膽固醇過多癥、動脈粥樣硬化、代謝綜合證的藥物中的用途。

本發(fā)明通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽、或其藥物組合物可以體外抑制胰高血糖素受體，因此可以用于制備胰高血糖素受體拮抗劑或反向激動劑，同時(shí)本發(fā)明進(jìn)一步提供了可以用于治療i型糖尿病、ii型糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、高脂血癥、血脂障礙、血膽固醇過多癥、動脈粥樣硬化或代謝綜合證的方法，所述方法包括對動物施用治療有效量的本發(fā)明通式(i)～(iv)任一項(xiàng)所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽，或其藥物組合物的步驟。

發(fā)明的詳細(xì)說明

除非有相反陳述，否則本發(fā)明在說明書和權(quán)利要求書中所使用的部分術(shù)語定義如下：

“烷基”當(dāng)作一基團(tuán)或一基團(tuán)的一部分時(shí)是指包括c1-c20直鏈或者帶有支鏈的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)選為c1-c10烷基，更優(yōu)選為c1-c6烷基。烷基基團(tuán)的實(shí)施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是任選取代或未取代的。

“炔基”作為一基團(tuán)或一基團(tuán)的一部分時(shí)是指含有一個(gè)碳碳三鍵的脂肪烴基團(tuán)，可為直鏈也可以帶有支鏈。優(yōu)先選擇的是c2-c10的炔基，更優(yōu)選c2-c6炔基，最優(yōu)選c2-c4炔基。炔基基團(tuán)的實(shí)施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是任選取代或未取代的。

“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)的碳環(huán)，即包含單環(huán)環(huán)烷基、稠環(huán)烷基、橋環(huán)烷基和螺環(huán)烷基。優(yōu)選為c3-c12環(huán)烷基，更優(yōu)選為c3-c8環(huán)烷基，最優(yōu)選為c3-c6環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)施例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己烯基。

“螺環(huán)烷基”指5至18元，兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)，且單環(huán)之間彼此共用一個(gè)碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團(tuán)，環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子的芳香系統(tǒng)。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺、雙螺或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺和雙螺環(huán)烷基，優(yōu)選為4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元?！奥莪h(huán)烷基”的非限制性實(shí)施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。

“稠環(huán)烷基”指5至18元，含有兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此公用一對碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子的芳香系統(tǒng)，優(yōu)選為6至12元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)烷基。“稠環(huán)烷基”的非限制性實(shí)施例包括但不限于：二環(huán)[3.1.0]己基、二環(huán)[3.2.0]庚-1-烯基、二環(huán)[3.2.0]庚基、十氫化萘基或十四氫菲基。

“橋環(huán)烷基”指5至18元，含有兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)，彼此共用兩個(gè)不直接相連接碳原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子的芳香系統(tǒng)，優(yōu)選為6至12元，更優(yōu)選為7至10元。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)?！皹颦h(huán)烷基”的非限制性實(shí)施例包括但不限于：(1s,4s)-二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二環(huán)[3.3.2]癸基。

所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實(shí)施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。環(huán)烷基可以是任選取代的或未取代的。

“雜環(huán)基”、“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”在本申請中可交換使用，都是指非芳香性雜環(huán)基，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)的原子是雜原子，如氧、氮、硫原子等，包括單環(huán)、稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)，即包含單環(huán)雜環(huán)基、稠雜環(huán)基、橋雜環(huán)基和螺雜環(huán)基。優(yōu)選具有5至7元單環(huán)或7至10元雙-或三環(huán)，其可以包含1，2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫中的原子。“雜環(huán)基”的實(shí)例包括但不限于嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫吡喃基，1，1-二氧代-硫代嗎啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基和哌嗪基。雜環(huán)基可以是任選取代或未取代的。

“螺雜環(huán)基”指5至18元，兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)，且單環(huán)之間彼此共用一個(gè)原子的多環(huán)基團(tuán)，環(huán)內(nèi)含有1個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子的芳香系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或s(o)m(其中m選自0、1或2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。“螺雜環(huán)基”的非限制性實(shí)施例包括但不限于：1,7-二氧雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-氧雜螺[3.5]壬基和5-氧雜螺[2.4]庚基。

“稠雜環(huán)基”指含有兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此公用一對原子的全碳多環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子的芳香系統(tǒng)，，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基?！俺黼s環(huán)基”的非限制性實(shí)施例包括但不限于：八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氫-1h-異吲哚基，3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基，八氫苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。

“橋雜環(huán)基”指5至14元，5至18元，含有兩個(gè)或兩個(gè)以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)，彼此共用兩個(gè)不直接相連接的原子的多環(huán)基團(tuán)，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的π電子的芳香系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)?！俺黼s環(huán)基”的非限制性實(shí)施例包括但不限于：2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基，2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基和2-氮雜二環(huán)[3.3.2]癸基。

所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是任選取代的或未取代的。

“芳基”是指含有一個(gè)或者兩個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳香系統(tǒng)，其中所述環(huán)可以以稠合的方式連接在一起。術(shù)語“芳基”包括比如苯基、萘基、四氫萘基的芳香基團(tuán)。優(yōu)選芳基為c6-c10芳基， 更優(yōu)選芳基為苯基和萘基，最優(yōu)選為苯基。芳基可以是任選取代或未取代的。所述“芳基”可與雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基稠合，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的為芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包括但不限于：

“雜芳基”是指芳香族5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)，其可以包含1至4個(gè)選自氮、氧和/或硫中的原子?！半s芳基”的實(shí)施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氫吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、1，3-二氧代-異吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基和苯并異噁唑基。雜芳基可以是任選取代或未取代的。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實(shí)施例包括但不限于：

“烷氧基”是指(烷基-o-)的基團(tuán)。其中，烷基見本文有關(guān)定義。c1-c6的烷氧基為優(yōu)先選擇。其實(shí)例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。

“羥基”指-oh基團(tuán)。

“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯、溴和碘。

“氨基”指-nh2。

“氰基”指-cn。

“硝基”指-no2。

“芐基”指-ch2-苯基。

“羧基”指-c(o)oh。

“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或(環(huán)烷基)，其中烷基、環(huán)烷基的定義如上所述。

“取代的”指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選為最多5個(gè)，更優(yōu)選為1～3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實(shí)驗(yàn)或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時(shí)可能是不穩(wěn)定的。

本說明書所述的“取代”或“取代的”，如無特別指出，均是指基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、疏基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、 氨基、鹵代烷基、羥烷基、羧基、羧酸酯基＝o、-nr⁷r⁸、-c(o)nr⁷r⁸、-c(o)r⁹、-c(o)or⁹或-nr⁷c(o)r⁸其中，r⁷、r⁸和r⁹的定義如通式(i)中所述。

“可藥用的鹽”是指上述化合物能保持原有生物活性并且適合于醫(yī)藥用途的某些鹽類。式(i)所表示的化合物的可藥用的鹽可以為金屬鹽、與合適的酸形成的胺鹽。金屬鹽優(yōu)選堿金屬、堿土金屬鹽；合適的酸包括無機(jī)酸和有機(jī)酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等，特別優(yōu)選的是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，最優(yōu)選的是鹽酸鹽。

“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進(jìn)而發(fā)揮生物活性。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例給出了式(i)所表示的代表性化合物的制備及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)。必須說明，下述實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。

¹hnmr圖譜是用bruker儀器(400mhz)測定而得，化學(xué)位移用ppm表示。使用四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)(0.00ppm)。¹hnmr的表示方法：s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝變寬的，dd＝雙重峰的雙重峰，dt＝三重峰的雙重峰。若提供偶合常數(shù)時(shí)，其單位為hz。質(zhì)譜是用lc/ms儀測定得到，離子化方式可為esi或apci。

薄層層析硅膠板使用煙臺黃海hsgf254或青島gf254硅膠板，薄層色譜法(tlc)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。

柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。在下列實(shí)例中，除非另有指明，所有溫度為攝氏溫度，除非另有指明，各種起始原料和試劑來自市售或者是根據(jù)已知的方法合成，市售原料和試劑均不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用，除非另有指明，市售廠家包括但不限于aldrichchemicalcompany，abcrgmbh&co.kg，acrosorganics，廣贊化工科技有限公司和景顏化工科技有限公司等處購買。

cd3od：氘代甲醇。

cdcl3：氘代氯仿。

dmso-d6：氘代二甲基亞砜。

實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)均在氬氣氛下進(jìn)行。

實(shí)施例中無特殊說明，反應(yīng)中的溶液是指水溶液。

實(shí)施例1

(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸

第一步

4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯

將對甲?；郊姿峒柞?a(10.0g，60.92mmol)溶于100ml四氫呋喃中，在-78℃下，加入丙基溴化鎂(33.5ml，67.0mmol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)。加入300ml乙酸乙酯，用飽和氯化銨溶液(200ml)和飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯1b(8.66g，無色液體)，產(chǎn)率：68.0％

msm/z(esi)：209.0[m+1]

第二步

4-丁酰基苯甲酸甲酯

將4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯1b(6.58g，31.6mmol)溶于100ml二氯甲烷中，在0℃下，加入氯鉻酸吡啶(8.17g，37.9mmol)，室溫反應(yīng)18小時(shí)。加入200ml二氯甲烷稀釋，加入無水硫酸鎂攪拌10分鐘，過濾，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到4-丁酰基苯甲酸甲酯1c(6.20g，白色固體)，產(chǎn)率：95.2％

msm/z(esi)：207.0[m+1]

第三步

(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯

將硼烷硼烷-n,n-二乙基苯胺(5.53ml，30.0mmol)溶于100ml四氫呋喃中，加入(s)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷(1.5ml，1.50mmol)，然后逐滴滴加4-丁酰基苯甲酸甲酯1c(6.20g，30.0mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液，室溫反應(yīng)0.5小時(shí)。向反應(yīng)液中逐滴加入10ml甲醇淬滅反應(yīng)，然后加入1m鹽酸(130ml)和石油醚(300ml)，有機(jī)相用1m鹽酸(120ml)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯1d(6.07g，無色液體)，產(chǎn)率：97.0％

msm/z(esi)：209.0[m+1]

第四步

(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸

將(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯1d(600mg，2.88mmol)溶于10ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝1/1)，加入1ml一水合氫氧化鋰(104mg，14.4mmol)，室溫反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后用1m的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝5，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸1e(560mg，白色固體)，產(chǎn)率：100％。

msm/z(esi)：194.9[m+1]

第五步

(r)-1-(4-(r)-1-羥丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯

將(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸1e(194mg，1.00mmol)、(r)-哌啶-3-甲酸乙酯1f(157mg，1.00mmol)和雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(254mg，1.00mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入n,n-二異丙基乙胺(0.89ml，5.00mmol)，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(r)-1-(4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-甲酸乙酯1g(250mg，無色油狀物)，產(chǎn)率：75.0％。

msm/z(esi)：334.0[m+1]

第六步

(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸乙酯

將(r)-1-(4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-甲酸乙酯1g(200mg，0.60mmol)溶于10ml四氫呋喃中，加入偶氮二甲酸二異丙酯(243mg，1.20mmol)和三苯基膦(315mg，1.20mmol)，然后加入3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(154mg，0.60mmol)溶于四氫呋喃的溶液，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠薄層層析法(洗脫機(jī)：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸乙酯1i(320mg，無色液體)，產(chǎn)率：93.3％。

msm/z(esi)：571.9[m+1]

第七步

(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸

將(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯1i(320mg，0.56mmol)溶于10ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝1/1)，加入1ml一水合氫氧化鋰(235mg，5.60mmol)的水溶液，室溫反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后用0.5m的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝5，用乙酸乙酯(100ml)萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸1(100mg，白色固體)，產(chǎn)率：32.9％

msm/z(esi)：543.9[m+1]

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)):δ8.03(s,1h),7.91(br.s.,1h),7.69(s,1h),7.42-7.28(m,4h),6.58(s,1h),5.17(br.s.,1h),4.57(br.s.,1h),2.97(s,3h),2.89(s,3h),2.76-2.61(m,1h),2.16-2.02(m,2h),1.86(br.s.,6h),1.56(br.s.,2h),1.47-1.38(m,1h),1.05-0.90(m,3h)

實(shí)施例2

(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸

第一步

2-氟-4-(1-羥丁基)苯甲酸甲酯

將2-氟-4-甲?；郊姿峒柞?a(3.0g，16.5mmol)溶于60ml四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)在-78℃攪拌下，緩慢加入丙基溴化鎂(8.6ml，17.3mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至0℃，緩慢加入飽和氯化銨溶液(30ml)，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到2-氟-4-(1-羥丁基)苯甲酸甲酯2b(850mg，無色液體)，產(chǎn)率：23.0％

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝6.9,2.1hz,1h),7.53–7.44(m,1h),7.09(dd,j＝10.3,8.7hz,1h),4.74-4.63(m,1h),3.91(s,3h),2.18(s,1h),1.81-1.69(m,1h),1.64(ddd,j＝15.4,12.5,5.8hz,1h),1.47-1.34(m,1h),1.33-1.22(m,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).

第二步

2-氟-4-丁?；郊姿峒柞?/p>

將2-氟-4-(1-羥丁基)苯甲酸甲酯2b(850mg，3.76mmol)溶于20ml二氯甲烷中，氬氣保護(hù)在0℃下，加入氯鉻酸吡啶(970mg，4.51mmol)，室溫反應(yīng)18小時(shí)。加入200ml二氯甲烷稀釋，加入無水硫酸鈉攪拌10分鐘，過濾，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到2-氟-4-丁酰基苯甲酸甲酯2c(670mg，白色固體)，產(chǎn)率：80.0％

msm/z(esi)：224.9[m+1]

第三步

(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲酯

將硼烷硼烷-n,n-二乙基苯胺(0.88ml，4.95mmol)溶于100ml四氫呋喃中，加入(s)-2-甲基-cbs-惡唑硼烷(0.25ml，0.25mmol)，氬氣保護(hù)在0℃下攪拌3分鐘，然后滴加2-氟-4-丁?；郊姿峒柞?c(1.11g，4.95mmol)的四氫呋喃(8ml)的溶液，10分鐘滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)液冷卻至0℃后，緩慢加入0.6ml甲醇淬滅反應(yīng)，滴加過程中有明顯氣泡產(chǎn)生，再加入1m鹽酸(6ml)，用石油醚(10mlx4)萃取，合并有機(jī)相用1m鹽酸(10ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲2d(1.12g，無色液體)，產(chǎn)率：100％

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.86(dd,j＝6.9,2.1hz,1h),7.53–7.44(m,1h),7.09(dd,j＝10.3,8.7hz,1h),4.74–4.63(m,1h),3.91(s,3h),2.18(s,1h),1.81-1.69(m,1h),1.64(ddd,j＝15.4,12.5,5.8hz,1h),1.47-1.34(m,1h),1.33-1.22(m,1h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).

第四步

(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸

將(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸甲2d(600mg，2.65mmol)溶于10ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝1/4)，加入2.7ml一水合氫氧化鋰(557mg，13.25mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后用1m的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝2-3，用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸2e(560mg，無色液體)，產(chǎn)率：99％

msm/z(esi)：212.9[m+1]

第五步

(r)-1-(2-氟-4-(r)-1-羥丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯

將(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸2e(150mg，0.71mmol)、(r)-哌啶-3-甲酸乙酯1f(142ul，0.92mmol)、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(270mg，1.06mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.50ml，2.82mmol)溶于5ml四氫呋喃中，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(r)-1-(2-氟-4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-甲酸乙酯2g(240mg，無色液體)，產(chǎn)率：96.0％。

msm/z(esi)：352.0[m+1]

第六步

(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸乙酯

將(r)-1-(2-氟-4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-甲酸乙酯2g(151mg，0.43mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(100mg，0.39mmol)和三苯基膦(204mg，0.78mmol)溶于6ml四氫呋喃中，攪拌3分鐘，加入偶氮二甲酸二異丙酯(154ul，0.78mmol)，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸乙酯2h(150mg，黃色液體)，產(chǎn)率：65.0％。

msm/z(esi)：589.9[m+1]

第七步

(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸

將(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸乙酯2h(150mg，0.26mmol)和0.26ml一水合氫氧化鋰(55mg，1.30mmol)的水溶液溶于7ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝2/5)，室溫反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后用1m的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝2-3，用乙酸乙酯(8mlx4)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠薄層層析法(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝1:2.5)純化，得到(r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸2(8mg，黃色固體)，產(chǎn)率：6.0％

msm/z(esi)：561.9[m+1]

¹hnmr(400mhz,dmso):δ12.41(s,1h),8.55(s,1h),8.11(s,1h),7.47(d,j＝31.3hz,2h),7.28(t,j＝8.7hz,1h),6.78(s,2h),5.44(d,j＝5.3hz,1h),3.26-3.09(m,2h),3.10-2.85(m,2h),1.96(ddd,j＝23.9,15.8,7.1hz,3h),1.83(s,6h),1.65(ddd,j＝30.8,15.4,6.5hz,3h),1.50–1.32(m,3h),0.91(dd,j＝12.4,6.9hz,3h).

實(shí)施例3

(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸

第一步

(s)-1-(2-氟-4-(r)-1-羥丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯

將(r)-2-氟-4-(1-羥基丁基)苯甲酸2e(150mg，0.71mmol)、(s)-哌啶-3-甲酸乙酯3a(142ul，0.92mmol)、雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(270mg，1.06mmol)和n,n-二異丙基乙胺(0.50ml，2.82mmol)溶于5ml四氫呋喃中，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(展開劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(s)-1-(2-氟-4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-甲酸乙酯3b(250mg，無色液體)，產(chǎn)率：99.0％。

msm/z(esi)：352.0[m+1]

第二步

(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-甲酸乙酯

將(s)-1-(2-氟-4-(r)-1-羥丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯3b(83mg，0.24mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(55mg，0.21mmol)和三苯基膦(110mg，0.42mmol)溶于5ml四氫呋喃中，氬氣保護(hù)下攪拌3分鐘，加入偶氮二甲酸二異丙酯(83ul，0.42mmol)，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)18小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(展開劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸乙酯3c(100mg，黃色液體)，產(chǎn)率：81.0％。

msm/z(esi)：589.9[m+1]

第三步

(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸

將(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯3c(100mg，0.17mmol)和0.17ml一水合氫氧化鋰(37mg，0.87mmol)的水溶液溶于5.5ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝3/8)，室溫反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)液濃縮后用1m的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝2-3，用乙酸乙酯(8mlx4)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠薄層層析法(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝1:2.5)純化，得到(s)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)-2-氟苯甲?；?哌啶-3-羧酸3(8mg，黃色固體)，產(chǎn)率：10.0％

msm/z(esi)：561.9[m+1]

¹hnmr(400mhz,dmso):δ12.41(s,1h),8.55(s,1h),8.11(s,1h),7.51(s,2h),7.28(t,j＝8.7hz,1h),6.78(s,2h),5.44(dd,j＝11.6,6.3hz,1h),3.28-3.16(m,2h),3.15-2.92(m,2h),1.96(ddd,j＝23.1,14.6,6.1hz,3h),1.83(s,6h),1.69(ddd,j＝43.4,23.9,10.5hz,3h),1.51-1.34(m,3h),0.95-0.87(m,3h).

實(shí)施例4

2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-3-哌啶基)乙酸

第一步

(r)-1-(4-(r)-1-羥丁基)苯甲酰基哌啶基)-3-甲酸乙酯

將(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸1e(250mg，1.29mmol)、(r)-哌啶-3-乙酸乙酯鹽酸鹽4a(267mg，1.29mmol)和雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(392mg，1.54mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入n,n-二異丙基乙胺(1.12ml，6.44mmol)，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(r)-1-(4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-乙酸乙酯4b(300mg，無色油狀物)，產(chǎn)率：67.1％。

msm/z(esi)：348.0[m+1]

第二步

2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-3-哌啶基)乙酸乙酯

將(r)-1-(4-(r)-1-羥丁基)苯甲?；哙せ?-3-乙酸乙酯4b(300mg，0.86mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(221mg，0.86mmol)和三苯基膦(451mg，1.72mmol)溶于30ml四氫呋喃中，加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.34ml，1.72mmol)，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-3-哌啶基)乙酸乙酯4c(276mg，白色固體)，產(chǎn)率：54.6％。

msm/z(esi)：586.0[m+1]

第三步

2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-3-哌啶基)乙酸

將2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-3-哌啶基)乙酸乙酯4c(276mg，0.47mmol)溶于20ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝1/1)，加入1ml一水合氫氧化鋰(196mg，4.70mmol)的水溶液，室溫反應(yīng)6小時(shí)。加入用乙酸乙酯(120ml)萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液(100mlx2)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到2-((r)-1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-3-哌啶基)乙酸4(220mg，白色固體)，產(chǎn)率：84.0％

msm/z(esi)：558.0[m+1]

¹hnmr(400mhz,chloroform-d):δ7.85(s,1h),7.70(br.s.,1h),7.32(br.s.,4h),6.75-6.41(m,2h),5.33-5.16(m,1h),4.71-4.52(m,1h),3.82-3.70(m,1h),2.75-2.40(m,1h),2.33-2.28(m,1h),2.01-1.70(m,11h),1.56-1.38(m,4h),1.31-1.18(m,2h),0.97-0.82(m,3h).

實(shí)施例5

1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸

第一步

(r)-乙基-5,5-二氟-1-(4-((r)-1-羥基乙基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸甲酯

將(r)-4-(1-羥基丁基)苯甲酸1e(306mg，1.57mmol)、(r)-乙基-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯5a(282mg，1.57mmol)和雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(798mg，3.14mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入n,n-二異丙基乙胺(2.73ml，15.7mmol)，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠柱層析法(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯體系)純化，得到(r)-乙基-5,5-二氟-1-(4-((r)-1-羥基乙基)苯甲酰基)哌啶-3-羧酸甲酯5b(500mg，無色油狀物)，產(chǎn)率：89.2％。

msm/z(esi)：356.0[m+1]

第二步

1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯

將(r)-乙基-5,5-二氟-1-(4-((r)-1-羥基乙基)苯甲?；?哌啶-3-羧酸甲酯5b(250mg，0.70mmol)、3,5-二甲基-4-(4–(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯酚1h(180mg，0.70mmol)溶于15ml四氫呋喃中，氬氣保護(hù)下加入三正丁基膦(0.26ml，1.05mmol)，然后緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(265mg，1.05mmol)溶于10ml四氫呋喃的溶液，反應(yīng)液在室溫下反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，得到的殘留物用硅膠薄層層析法(洗脫機(jī)：石油醚：乙酸乙酯體系)純化， 得到1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯5c(300mg，白色固體)，產(chǎn)率：71.8％。

msm/z(esi)：593.9[m+1]

第三步

1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲?；?-5,5-二氟哌啶-3-羧酸

將1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸甲酯5c(418mg，0.70mmol)溶于20ml四氫呋喃和甲醇的混合溶劑中(v/v＝1/1)，加入2ml一水合氫氧化鋰(295mg，7.00mmol)的水溶液，室溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液加入120ml乙酸乙酯，依次用飽和氯化銨溶液(100mlx2)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到1-(4-((s)-1-(3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯氧基)丁基)苯甲酰基)-5,5-二氟哌啶-3-羧酸5(260mg，白色固體)，產(chǎn)率：63.7％

msm/z(esi)：579.9[m+1]

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.84(s,1h),8.57(s,1h),8.12(s,1h),7.52(d,j＝7.78hz,2h),7.41(d,j＝7.03hz,2h),6.79(s,2h),5.47(t,j＝6.02hz,1h),4.48(br.s.,1h),3.33(m,2h),2.77(br.s.,1h),2.89(s,1h),2.40(br.s.,1h),2.12-2.34(m,1h),1.88-2.02(m,1h),1.70-1.88(m,7h),1.28-1.54(m,2h),0.87-1.00(m,3h)

生物學(xué)評價(jià)

測試?yán)?、本發(fā)明優(yōu)選化合物的藥代動力學(xué)測試

1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

以sd大鼠為受試動物，采用lc/ms/ms法測定大鼠灌胃給予實(shí)施例1化合物后，測定其不同時(shí)刻血漿中的藥物濃度，研究本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征。

2、實(shí)驗(yàn)方案

2.1實(shí)驗(yàn)藥品與動物

實(shí)施例1化合物；

健康成年sd雄性大鼠3只，購自維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)許可證號：11400700109943。

2.2藥物配置與給藥

稱取適量的實(shí)驗(yàn)藥品，加入1ml乙醇，超聲至溶液，加入1.5mlpeg400和2.5ml水，同時(shí)渦旋混合，配置成0.6mg/ml；

健康成年sd雄性大鼠3只，禁食過夜后分別灌胃給藥，給藥劑量為3mg/kg。

2.3樣品采集

于給藥前和給藥后15分鐘、30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)和24小時(shí)喉部靜脈采血0.15ml，置于肝素化試管中，5500轉(zhuǎn)/分鐘，離心10分鐘，于-30℃保存， 給藥4小時(shí)后進(jìn)食。

2.4樣品處理

血漿樣品處理(forplasmasamples):

取20μl樣品，加入is(含有維拉帕米5ng·ml^-1和格列本脲50ng·ml^-1)的100μl乙腈的溶液中，渦旋混合0.2分鐘，13000轉(zhuǎn)/分離心8分鐘，然后取70μl上清液加入70μl水中，渦旋混合10分鐘，取10μl混合液的上清液至lc-ms/ms系統(tǒng)中進(jìn)行分析。

給藥樣品處理(fordosesample):

將給藥樣品用甲醇和水(1:1,v/v)的混合溶劑稀釋至濃度為100ng·ml^-1，取100μl稀釋后的樣品和100μl內(nèi)標(biāo)溶液(100ng·ml^-1)加入至500μl的is溶液和600μl水，然后渦旋混合，取10μl混合液的上清液至lc-ms/ms系統(tǒng)中進(jìn)行分析。

3、藥代動力學(xué)參數(shù)結(jié)果

本發(fā)明的優(yōu)選化合物的藥代動力學(xué)參數(shù)如表1所示。

表1.實(shí)施例1化合物的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表

結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例1化合物具有較好的藥代動力優(yōu)勢。

測試?yán)?、本發(fā)明化合物單次口服給藥對db/db小鼠隨機(jī)血糖的影響

1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

觀察本發(fā)明優(yōu)選化合物單次口服給藥后對ii型糖尿病模型db/db小鼠隨機(jī)血糖的影響，采用尾部取血法，通過便攜式血糖儀對血糖數(shù)值進(jìn)行測定，進(jìn)而對受試化合物的體內(nèi)降糖作用進(jìn)行評價(jià)。

2、實(shí)驗(yàn)方案

2.1受試動物

雄性db/db小鼠100只，9-10周，由南京大學(xué)模式動物研究所提供，許可證號：scxk(蘇)2010-0001，并設(shè)置陽性對照組和溶劑對照組。

2.2受試物

實(shí)施例1，用乙醇：peg400：水＝20：30：50配制所需濃度。

2.3給藥方式

口服灌胃給藥，空白對照組灌予相同體積的乙醇：peg400：水＝20：30：50，給藥體積為10ml/kg，給藥劑量為30mg/kg。

2.4試驗(yàn)方法

雄性db/db小鼠，按非禁食血糖及體重分組，每組6只，分別為溶劑對照和不同化合物的給藥組。各組動物分別單次口服給予受試藥物和溶劑，分別于給藥前和給藥后1h、2h、4h、 6h、8h、12h和24h進(jìn)行尾部血糖值檢測，觀察受試物降血糖作用及維持時(shí)間，并繪制24小時(shí)的血糖曲線?；衔飳ρ堑恼{(diào)節(jié)作用通過與僅給予溶媒對照的db/db小鼠的血糖相比較而確定。

3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本發(fā)明優(yōu)選化合物的血糖下降率如表2所示。

表2實(shí)施例1的血糖下降率表

結(jié)論：本發(fā)明實(shí)施例1化合物在2小時(shí)、4小時(shí)和6小時(shí)均顯示出較好的降糖作用。

在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。