本發(fā)明涉及一種用原位產(chǎn)生的苯炔和醌氨進(jìn)行串聯(lián)環(huán)化合成咔唑醌類化合物的制備方法，其中苯炔前體化合物和醌氨為反應(yīng)原料，屬于藥物化學(xué)與有機(jī)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雜環(huán)醌骨架是天然產(chǎn)物、生物活性物質(zhì)和設(shè)計藥物分子中基本結(jié)構(gòu)單元或重要組成部分。這一系列分子有著廣泛的抗白血病、抗菌、抗原蟲、抗腫瘤等藥理活性。其中，咔唑醌生物堿類化合物在強(qiáng)心、抗結(jié)核、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)等方面有著顯著的生物活性。同時也是用于合成咔唑、咔唑醌、其他生物堿及眾多天然產(chǎn)物的重要中間體，在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域具有廣泛的用途，也是近些年來的熱門研究領(lǐng)域。科研工作人員正在積極探索合成咔唑醌骨架結(jié)構(gòu)的新方法?，F(xiàn)在合成咔唑醌結(jié)構(gòu)大多數(shù)采用過渡金屬催化反應(yīng)，同構(gòu)建c-c、c-n鍵等方法制備咔唑醌結(jié)構(gòu)骨架相比，用苯炔和醌氨化合物來制備咔唑醌骨架結(jié)構(gòu)無需金屬或酸堿參與催化、無需多步反應(yīng)、反應(yīng)條件溫和、時間較短、產(chǎn)率高、適用范圍廣，更為實(shí)用和靈活。

1988年英國化學(xué)家christopherj.moody(j.chem.soc.perkintrans.i1988，235-240)報道了一種從吲哚-2-羧基化合物出發(fā)，經(jīng)過縮合、水解、氧化、環(huán)化、去甲基化、氧化等多步反應(yīng)得到咔唑醌的結(jié)構(gòu)骨架。

2003年hans-joachim(heterocycles2003,60,1049-1052)課題組報道了一種簡短有效的用過渡金屬鈀催化芳香胺構(gòu)建c-n、c-c鍵兩步氧化環(huán)化來制備咔唑骨架結(jié)構(gòu)。

2005年dipakranjanmal等(synlett,2005(6):p.0994-0996.)報道了一種以呋喃吲哚酮為原料，與炔烴作用發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)制備咔唑醌化合物。

2011年tominarichoshi、satoshihibino等(tetrahedronletters52(2011)3876–3878)報道了一種對雙烯丙基吲哚進(jìn)行串聯(lián)關(guān)環(huán)和脫氫反應(yīng)用于咔唑醌的合成，并將其方法應(yīng)用于天然化合物的全合成中。

三年后tominarichoshi、satoshihibino等人(tetrahedron70(2014)1805-1810)又報道了一種用鈀催化的環(huán)化羰基化、脫保護(hù)基及氧化的一鍋法合成制備咔唑醌的新方法。

以上所有這些方法不僅產(chǎn)率較低，反應(yīng)路線較長，反應(yīng)條件苛刻，而且所用催化劑價格昂貴，成本較高，應(yīng)用的過渡金屬類催化劑無法避免重金屬離子的污染問題，因此仍然需要更多的研究技術(shù)以改善現(xiàn)有不足，降低生產(chǎn)成本，滿足更多市場需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種原位產(chǎn)生的苯炔和醌氨化合物經(jīng)過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)來制備咔唑醌母核結(jié)構(gòu)的方法，具體而言是以苯炔前體化合物和醌氨為原料，在氟源的作用下生成得到咔唑醌類化合物。

本發(fā)明通過對底物的擴(kuò)展研究，提高了底物的適應(yīng)性。并且，該方法可以用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物全合成中。

本發(fā)明所涉及的合成咔唑醌化合物，其反應(yīng)方程式如下：

其中，r¹為氫原子、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、苯基，苯甲基，苯甲氧基、稠環(huán)結(jié)構(gòu)；r²為氫原子、甲基、二甲基、甲氧基、二甲氧基、乙基、環(huán)丙基、苯基、稠環(huán)結(jié)構(gòu)；r³為氫原子、烷基、叔丁氧羰基、對甲氧基苯甲基，使用本發(fā)明方法可以便捷高效的制備高純度的咔唑醌類化合物。

更具體的說，本發(fā)明的方法是式(i)化合物的在氟源的作用下生成式(iv)的苯炔中間體，然后再與式(ii)化合物反應(yīng)生成式(iii)化合物。

所述的技術(shù)方案實(shí)施操作包括以下：將反應(yīng)底物醌氨化合物及氟源置于單頸圓底燒瓶中，干燥、氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入適量溶劑溶解，準(zhǔn)確量取苯炔前體化合物加入燒瓶中。燒瓶置于室溫攪拌反應(yīng)，用薄層色譜tlc檢測至原料液中無原料時為反應(yīng)結(jié)束。旋除反應(yīng)體系中的溶劑，經(jīng)重結(jié)晶或柱層析純化，得到固體產(chǎn)物。

本發(fā)明中，反應(yīng)溫度選擇20-70℃。

本發(fā)明中，所用氟源優(yōu)選氟化銫、氟化鉀、四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽，最優(yōu)選四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽；氟源用量與底物的摩爾比優(yōu)選為2:1-6:1，最優(yōu)選2.5：1。

本發(fā)明中，所用溶劑為二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃，其中優(yōu)選四氫呋喃；溶劑使用量2ml/mmol。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明制備方法簡單，操作方便，與hans-joachim(heterocycles2003,60,1049-1052)課題組報道的方法相比，本發(fā)明選用了更為簡單易制備的苯醌類化合物和苯炔前體化合物為原料，在氟源的作用下，經(jīng)過串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)來構(gòu)建天然產(chǎn)物咔唑醌母核結(jié)構(gòu)，無需多步反應(yīng)，無需過渡金屬、酸堿催化，反應(yīng)迅速，條件溫和，操作方便，大大降低了反應(yīng)成本，符合綠色化學(xué)的要求。

本發(fā)明具有很好的底物適用性，大大地拓展了底物的適用范圍，從而便于更好地應(yīng)。

本發(fā)明在生物醫(yī)藥合成中間體方面有很大的應(yīng)用潛力。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的任一實(shí)施方案中的監(jiān)控方法是：薄層層析法。

結(jié)構(gòu)確證技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的通用技術(shù)手段，核磁共振技術(shù)，高分辨質(zhì)譜。

實(shí)施例1：

化合物1-1c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg,0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-1c39.5mg，產(chǎn)率為80％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.07(s,1h),8.21(d,j＝7.9,1h),8.11(t,j＝7.2,2h),7.91–7.75(m,2h),7.60(d,j＝8.2,1h),7.45(t,j＝7.5,1h),7.37(t,j＝7.5,1h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.36,177.55,138.21,137.19,134.24,134.08,133.19,132.62,126.96,126.08,126.01,123.97,123.90,122.35,117.38,113.85.

實(shí)施例2：

化合物1-2c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-2a(81mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-2c46.7mg，產(chǎn)率為85％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝12.87(s,1h),8.11(t,j＝7.2,2h),7.96(s,1h),7.89–7.76(m,2h),7.36(s,1h),2.37(s,6h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.28,177.26,137.39,136.71,136.36,134.02,133.21,133.05,132.70,125.98,125.87,122.40,121.89,117.09,113.50,20.38,19.97.

實(shí)施例3：

化合物1-3c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-3a(82mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，30℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-3c42.1mg，產(chǎn)率為76％。

橙色固體(rf＝0.4etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),8.25(d,j＝7.6hz,1h),8.18(d,j＝7.3hz,1h),7.95(d,j＝8.2hz,1h),7.75(t,j＝7.4hz,1h),7.70(t,j＝7.3hz,1h),7.30(t,j＝7.9hz,1h),6.85(d,j＝7.8hz,1h),4.01(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ180.39,177.28,147.69,137.34,134.07,134.06,133.14,132.84,129.50,126.04,125.95,125.62,124.90,117.86,114.26,106.64,55.63.

實(shí)施例4：

化合物1-4c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-4a(89.5mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，26℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-4c49.1mg，產(chǎn)率為80％。

橙色固體(rf＝0.5ch2cl2)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.19(s,1h),8.11–8.04(m,2h),7.95–7.71(m,2h),7.19(s,1h),6.59(s,1h),3.93(s,3h),3.84(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ180.33,176.74,158.15,148.05,136.52,134.04,133.97,133.10,132.87,126.01,125.88,125.55,124.79,117.50,99.14,93.69,55.76,55.47.

實(shí)施例5：

化合物1-5c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(260mg,0.48mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的乙腈溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-5a(78mg,0.24mmol)注射到圓底燒瓶中，45℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出乙腈，經(jīng)柱層析后得到化合物1-5c37.4mg，產(chǎn)率為68％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.87(s,1h),8.12(d,j＝7.5hz,1h),8.08(d,j＝7.2hz,1h),7.85(t,j＝7.1hz,1h),7.79(t,j＝7.4hz,1h),7.07(d,j＝7.2hz,1h),6.97(d,j＝7.2hz,1h),2.87(s,3h),2.52(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ179.31,177.58,138.40,137.76,134.61,134.17,132.85,131.97,130.70,127.42,126.62,125.41,125.23,123.85,120.66,119.03,22.74,16.84

實(shí)施例6：

化合物1-6c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-6a(107.5mg,0.3mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-6c52.9mg，產(chǎn)率為86％。

橙色固體(rf＝0.5etoac/ch2cl2＝1:10)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.85(s,1h),8.22–7.95(m,2h),7.95–7.71(m,2h),7.54(s,1h),6.96(s,1h),3.87(s,3h),3.85(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ180.53,176.10,150.85,148.65,135.26,133.99,133.87,133.76,133.12,132.96,125.87,125.85,117.70,117.36,101.83,95.12,55.63,55.61.

實(shí)施例7：

化合物1-7c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的二氧六環(huán)溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-7a(84.5mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，40℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出二氧六環(huán)，經(jīng)柱層析后得到化合物1-7c43.0mg，產(chǎn)率為74％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.87(s,1h),8.08(t,j＝7.5hz,2h),8.00(s,1h),7.90–7.70(m,2h),7.39(s,1h),2.97(t,j＝6.9hz,4h),2.13–1.95(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ180.37,177.22,144.64,141.10,138.08,136.48,134.11,134.05,133.10,132.72,126.01,125.90,123.21,117.15,116.89,108.82,32.45,31.95,25.86.

實(shí)施例8：

化合物1-8c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-8a(85.5mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，20℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-8c49.1mg，產(chǎn)率為84％。

橙色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝12.90(s,1h),8.07–8.00(m,2h),7.85–7.71(m,2h),7.45(s,1h),6.95(s,1h),6.11(s,2h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.37,175.92,148.68,146.52,135.48,134.64,133.88,133.74,133.11,132.83,125.89,125.83,118.59,117.88,101.72,99.21,93.15.

實(shí)施例9：

化合物1-9c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和氟化銫(76mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-9a(87.8mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，24℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-9c43.4mg，產(chǎn)率為72％。

棕色固體(rf＝0.5etoac/pe/ch2cl2＝1:10:10)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.34(s,1h),8.13–8.08(m,2h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.86–7.75(m,2h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.37(d,j＝2.9hz,1h),6.93(d,j＝2.8hz,1h),3.89(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ181.36,176.81,135.76,134.63,134.11,133.53,128.85,126.37,126.25,119.41,117.98,115.43,114.36,110.01,99.78,33.56.

實(shí)施例10：

化合物1-10c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和氟化鉀(29mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-10a(83.5mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，55℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-10c29mg，產(chǎn)率為51％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.24(s,1h),8.09–8.03(m,2h),7.96(dd,j＝10.2,8.2hz,1h),7.88–7.75(m,2h),7.49(dd,j＝10.4,6.9hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ179.99,176.84,150.16(dd,j＝153.7,15.6hz),147.73(dd,j＝150.1,15.7hz),138.51,134.29,133.90,133.79,133.67,133.36,132.46,126.10,126.05,119.30(d,j＝9.1hz),117.43(d,j＝3.9hz),108.66(d,j＝19.6hz),101.85(d,j＝21.5hz)

實(shí)施例11：

化合物1-11c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-11a(87mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，60℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后得到化合物1-11c28.5mg，產(chǎn)率為48％。

橙色固體(rf＝0.4etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.12(s,1h),8.84(s,1h),8.20–8.09(m,4h),8.06(d,j＝8.2hz,1h),7.90(t,j＝7.3hz,1h),7.83(t,j＝7.3hz,1h),7.54–7.36(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ179.81,178.12,141.07,137.31,134.53,134.25,133.11,132.55,132.23,130.56,128.60,127.81,126.08,125.55,124.58,124.29,120.93,118.23,116.32,109.65.

實(shí)施例12：

化合物1-12c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和氟化銫(182mg,1.2mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的乙腈溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(178mg,0.6mmol)注射到圓底燒瓶中，28℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出乙腈，經(jīng)柱層析后得到化合物1-12c42.1mg，產(chǎn)率為64％。

橙色固體(rf＝0.6etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝8.53(d,j＝8.5,1h),8.25(d,j＝7.6,1h),8.05(d,j＝7.6,1h),7.73(t,j＝7.5,1h),7.67(d,j＝7.5,1h),7.64–7.57(m,3h),7.49–7.36(m,4h),7.17(d,j＝7.8,1h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝181.62,177.55,141.02,136.74,135.48,134.00,133.74,133.49,132.98,129.48,129.17,127.66,127.59,126.47,126.32,124.78,123.84,123.67,119.85,112.10.

實(shí)施例13：

化合物1-13c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-1b(34mg，0.2mmol)和氟化銫(182mg,1.2mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的乙腈溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-2a(195mg,0.6mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后經(jīng)tlc檢測無原料，反應(yīng)完全，旋出乙腈后經(jīng)柱層析后得到化合物1-13c49.1mg，產(chǎn)率為70％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.25(s,1h),8.22(d,j＝7.5,1h),8.03(d,j＝7.5,1h),7.70(t,j＝7.2,1h),7.63(t,j＝7.2,1h),7.35(d,j＝7.8,1h),7.18(s,1h),7.15(d,j＝7.9,1h),6.91(s,1h),2.37(s,6h),2.32(s,3h),2.30(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝181.73,177.34,140.41,137.95,137.83,137.67,134.95,134.63,134.48,134.12,133.75,133.43,132.77,130.51,128.29,126.34,126.18,124.71,123.10,122.22,119.37,112.08,20.89,20.16,19.98,19.72

實(shí)施例14：

化合物1-14c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-14b(37mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-14c36mg，回收原料1-14b7.5mg,產(chǎn)率為68％。

橙色固體(rf＝0.6etoac/pe＝1:4)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.39(d,j＝8.0,1h),8.17(dd,j＝7.4,1.3,1h),8.11(dd,j＝7.4,1.3,1h),7.69(td,j＝7.4,1.5,1h),7.65(td,j＝7.4,1.5,1h),7.44–7.30(m,3h),4.20(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝180.96,179.08,139.86,135.01,134.04,133.69,133.43,132.69,127.18,126.33,126.16,124.43,123.77,123.71,118.70,110.72,31.97.

實(shí)施例15：

化合物1-15c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-15b(58mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(216mg,0.4mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的二氧六環(huán)溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，70℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出二氧六環(huán)，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-15c45mg，回收原料1-15b17mg,產(chǎn)率為61％。

橙色固體(rf＝0.6etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝8.28(d,j＝7.9,1h),8.08(d,j＝7.3,2h),7.88–7.72(m,3h),7.48(t,j＝7.6,1h),7.40(t,j＝7.5,1h),7.21(d,j＝8.5,2h),6.84(d,j＝8.5,2h),5.93(s,2h),3.67(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.36,178.22,158.63,139.12,134.43,134.18,133.35,133.12,128.84,128.32,127.35,126.27,125.74,124.63,123.25,122.69,118.17,114.01,112.60,55.01,47.12.

實(shí)施例16：

化合物1-16c的制備

步驟1：

將反應(yīng)物1-1b(325mg,1.88mmol)、二碳酸二叔丁酯(450mg,2.1mmol、4-二甲氨基吡啶(23mg，0.19mmol)置于兩頸瓶中，加入四氫呋喃10ml使其溶解，加熱回流攪拌6小時后冷卻至室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-16b359mg，產(chǎn)率為70％。

黃色固體(rf＝0.4etoac:pe＝1:10)1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.07(d,j＝7.7,2h),7.75(t,j＝7.6,1h),7.71(s,1h),7.68(t,j＝7.6,1h),7.46(s,1h),1.53(s,11h).

13cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝184.66,180.66,151.18,140.99,134.79,132.97,132.17,130.05,126.57,126.27,114.85,82.57,28.06.

步驟2：

將反應(yīng)物1-16b(55mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-16c34.9mg，產(chǎn)率為50％。

橙色固體(rf＝0.4etoac/pe＝1:20)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.47(d,j＝7.9hz,1h),8.20(m,1h),8.15(dd,j＝5.9,2.9hz,1h),8.00(d,j＝8.4hz,1h),7.73(m,2h),7.54(t,j＝7.7hz,1h),7.44(t,j＝7.5hz,1h),1.71(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝182.07,176.36,148.79,139.02,137.25,134.13,133.65,133.58,133.37,129.08,126.86,126.43,125.54,124.05,123.99,123.41,114.22,86.27,77.48,77.16,76.84,27.76.

實(shí)施例17：

化合物1-17c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-17b(40mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(216mg,0.4mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，30℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-17c34.2mg，產(chǎn)率為62％。

橙色固體(rf＝0.5etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝12.98(s,1h),8.18(d,j＝7.9,1h),7.83(s,2h),7.57(d,j＝8.2,1h),7.43(t,j＝7.5,1h),7.34(t,j＝7.4,1h),2.37(s,3h),2.36(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.58,177.68,143.61,142.29,138.09,137.23,132.03,130.49,127.12,126.99,126.73,123.90,123.81,122.29,117.22,113.78,19.79,19.51.

實(shí)施例18：

化合物1-18c的制備

步驟1：

將化合物1-18d(230mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(8ml,體積比＝3/1)，25℃下攪拌三小時后加入二氯甲烷(150ml)稀釋，用碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后就得到純凈的化合物1-18b172mg,產(chǎn)率為100％。

黃色固體(rf＝0.2etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝7.90(s,1h),6.98(s,2h),5.78(s,1h),3.80(s,3h),2.40(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.82,180.74,161.01,148.53,136.26,129.25,129.08,128.81,116.42,104.17,60.06,16.53.

步驟2：

將反應(yīng)物1-18b(59mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，20℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-18c44.6mg，產(chǎn)率為60％。

橙色固體(rf＝0.5etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝12.94(s,1h),8.19(d,j＝8.0,1h),7.97(s,1h),7.54(d,j＝8.2,1h),7.42(t,j＝7.6,1h),7.33(t,j＝7.5,1h),3.82(s,3h),2.40(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝179.40,175.77,160.55,138.34,137.10,135.47,131.14,130.25,129.19,126.99,124.19,123.76,122.50,118.40,117.83,113.68,60.08,16.68.

實(shí)施例19：

化合物1-19c的制備

步驟1：

將反應(yīng)物1-19e(381mg,0.72mmol)置于圓底燒瓶中，加入二氯甲烷(10ml)使其溶解，用注射器加入三乙胺(218mg,2.2mmol)到燒瓶中，0℃緩慢加入苯甲酰氯(312mg,1.1mmol)，室溫攪拌反應(yīng)2小時，加甲醇(1ml)淬滅，加二氯甲烷(20ml)稀釋后分別用10％的鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，所得有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后旋干后經(jīng)柱層析后即得到化合物1-19d

黃色油狀物(rf＝0.5etoac/pe＝1:6)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.26(d,j＝7.7,2h),8.06(s,1h),7.69(t,j＝7.4,1h),7.62(s,1h),7.55(t,j＝7.7,2h),7.46(s,1h),2.37(s,3h),1.53(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝182.63,179.47,163.14,153.78,151.11,139.39,137.68,134.27,130.50,129.88,129.26,128.78,128.61,127.99,117.53,116.68,82.65,28.04,17.45.

步驟2：

將化合物1-19d(97mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(6ml,體積比＝3/1),室溫下攪拌三小時后加入二氯甲烷(100ml)稀釋，用碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后就得到純凈的化合物1-19b79mg,產(chǎn)率為100％。

黃色固體(rf＝0.6etoac/pe＝1:5)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.28(d,j＝7.5,2h),8.05(s,1h),7.70(t,j＝7.4,1h),7.56(t,j＝7.7,2h),6.01(s,1h),5.03(s,2h),2.37(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝181.93,180.65,163.32,153.56,146.43,136.74,134.23,130.55,130.45,129.41,128.98,128.79,128.20,117.24,107.24,17.40.

步驟3：

將反應(yīng)物1-19b(77mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-19a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，40℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-19c62mg，產(chǎn)率為67％。

橙色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:6)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝13.10(s,1h),8.32–8.16(m,4h),7.84(t,j＝7.4,1h),7.69(t,j＝7.6,2h),7.60(d,j＝8.3,1h),7.47(t,j＝7.6,1h),7.38(t,j＝7.5,1h),2.38(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝179.10,175.71,163.01,152.12,138.47,137.08,135.66,134.77,133.14,130.14,129.28,128.85,127.59,127.23,124.23,123.98,122.55,118.49,113.80,16.82.

實(shí)施例20：

化合物1-20c的制備

步驟1：

將反應(yīng)物11-20f(122mg,0.4mmol)置于圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加ch2cl2(6ml)使其溶解后加吡啶(76mg.0.96mmol)，0℃下緩慢滴加三氟甲烷磺酸酐(136mg,0.48mmol)，在0℃下攪拌反應(yīng)三小時后在室溫反應(yīng)兩小時，用ch2cl2萃取后分別再用10％的鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水萃取，得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后就得到純凈的化合物1-20e(175mg,100％)

黃色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.05(s,1h),7.92(s,1h),7.69(s,1h),7.52(s,1h),2.51(s,3h),1.53(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝182.55,179.49,152.54,151.01,141.17,136.86,132.48,130.88,129.14,119.28,118.5(q),115.00,82.93,28.03,16.80.

步驟2：

將化合物1-20e(175mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷/三氟乙酸(4ml,體積比＝3/1),室溫下攪拌三小時后加入二氯甲烷(100ml)稀釋，用碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮后就得到純凈的化合物1-20d(135mg,100％)

黃色固體(rf＝0.2etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.00(s,1h),7.91(s,1h),6.03(s,1h),5.28(brs,2h),2.49(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝181.41,180.53,152.44,148.26,135.81,133.73,130.43,129.56,119.17,118.5(q),105.25,16.71.

步驟3：

將化合物1-20d(67mg.0.2mmol)、催化劑1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(3mg,0.004mmol)置于圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入干燥的dmf(5ml)使其溶解后依次加入三乙胺(201mg,2.0mmol)、甲酸(139mg,3.0mmol),然后加熱至90℃攪拌反應(yīng)2小時。然后向反應(yīng)液中加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取，得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干后經(jīng)柱層析后即得到化合物1-20b32mg，產(chǎn)率為86％。

黃色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:2)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.96(d,j＝7.8,1h),7.85(s,1h),7.52(d,j＝7.7,1h),5.96(s,1h),5.11(s,2h),2.47(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝183.91,182.09,148.14,143.03,135.23,131.00,130.39,126.61,126.28,105.07,21.57.

步驟4：

將反應(yīng)物1-20b(37mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，50℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-20c36mg，產(chǎn)率為68％。

橙色固體(rf＝0.6etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝13.03(s,1h),8.20(d,j＝8.0,1h),8.00(d,j＝7.8,1h),7.89(s,1h),7.64(d,j＝7.8,1h),7.58(d,j＝8.2,1h),7.44(t,j＝7.5,1h),7.36(t,j＝7.5,1h),2.47(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝179.37,176.72,142.69,137.19,136.15,133.60,131.55,130.80,125.90,125.42,125.27,122.89,121.34,116.36,112.80,20.11.

實(shí)施例21：

化合物1-21c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-21b(35mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(324mg,0.6mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(89mg,0.3mmol)注射到圓底燒瓶中，70℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-20c33.8mg，產(chǎn)率為20.1％。

橙色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:2)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.13(s,1h),9.00(d,j＝3.6hz,1h),8.45(d,j＝7.6hz,1h),8.24(d,j＝7.9hz,1h),7.80(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),7.47(t,j＝7.5hz,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝178.67,176.98,153.69,149.81,138.32,136.73,134.00,129.73,127.22,127.03,124.14,123.97,122.47,118.11,113.91.

實(shí)施例22：

化合物1-22c的制備

步驟1：

將化合物1-20d(67mg.0.3mmol)、催化劑1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(14mg,0.1mmol)、磷酸鉀(79mg,2.0mmol)、苯硼酸(35mg,0.3mmol)置于圓底燒瓶中，加入干燥的四氫呋喃(5ml)使其溶解，加熱至60℃反應(yīng)6小時后加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取后的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾旋干后經(jīng)柱層析即得到化合物1-22b24mg，產(chǎn)率為46％。

黃色固體(rf＝0.4etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝7.94(d,j＝4.8,2h),7.49–7.36(m,3h),7.36–7.31(m,2h),5.98(s,1h),5.14(s,2h),2.39(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝183.88,181.83,148.38,148.27,140.44,140.01,131.13,129.07,128.74,128.34,128.27,127.84,127.73,105.17,20.73.

步驟2：

將反應(yīng)物1-22b(52.6mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-22c39.1mg，產(chǎn)率為58％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝13.08(s,1h),8.20(d,j＝8.0,1h),8.01(s,1h),7.86(s,1h),7.59(d,j＝8.3,1h),7.57–7.50(m,2h),7.50–7.41(m,4h),7.36(t,j＝7.4,1h),2.39(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝180.20,177.45,146.68,140.84,139.57,138.20,137.32,132.06,131.33,128.66,128.57,128.18,128.00,127.24,126.93,123.95,123.92,122.35,117.46,113.85,20.41.

實(shí)施例23：

化合物1-23c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-23b(40.6mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-23c33.8mg，產(chǎn)率為61％。

橙色固體(rf＝0.4etoac/ch2cl2＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.80(s,1h),8.15(d,j＝7.9hz,1h),7.83–7.74(m,2h),7.58(d,j＝8.2hz,1h),7.51(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.42(t,j＝7.5hz,1h),7.34(t,j＝7.5hz,1h),3.96(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ179.69,176.78,160.14,138.68,137.84,136.50,135.47,126.40,123.67,123.60,122.16,119.52,118.76,118.42,115.48,113.74,56.38.

實(shí)施例24：

化合物1-24c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-24b(45mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(346mg,0.64mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(95mg,0.32mmol)注射到圓底燒瓶中，60℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-24c25.8mg，產(chǎn)率為43％。

橙色固體(rf＝0.6etoac/pe＝2:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ13.14(s,1h),9.61(s,1h),9.57(d,j＝8.5hz,1h),8.17(dd,j＝7.9,4.2hz,1h),7.95(t,j＝7.1hz,1h),7.88(t,j＝7.1hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.46(t,j＝7.5hz,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ180.80,180.29,151.18,147.46,138.40,138.01,132.55,131.54,130.19,129.80,127.16,127.10,124.83,124.27,123.32,122.54,122.25,115.50,113.92.

實(shí)施例25：

化合物1-25c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-24b(45mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(346mg,0.64mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-2a(104mg,0.32mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-25c24.8mg，產(chǎn)率為38％。

橙色固體(rf＝0.2etoac/pe＝1:2)¹hnmr(400mhz,tfa-d):δ＝9.93(d,j＝8.9hz,1h),9.89(s,1h),8.39–8.25(m,2h),8.23–8.10(m,1h),7.86(s,1h),7.31(s,1h),2.34(s,3h),2.32(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,tfa-d)δ＝179.27,178.52,144.77,144.44,143.39,142.87,141.32,140.80,140.18,138.91,136.08,131.53,130.74,128.21,124.99,124.42,123.14,119.41,115.58,21.47,20.91.

實(shí)施例26：

化合物1-26c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-24b(45mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(346mg,0.64mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-3a(105mg,0.32mmol)注射到圓底燒瓶中，30℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-26c26.9mg，產(chǎn)率為41％。

橙色固體(rf＝0.4etoac/pe＝1:3)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝13.33(s,1h),9.60(s,1h),9.56(d,j＝8.8,1h),8.16(d,j＝8.7,1h),7.94(t,j＝7.4,1h),7.87(t,j＝7.7,1h),7.74(d,j＝8.0,1h),7.30(t,j＝8.0,1h),6.98(d,j＝7.8,1h),3.98(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝179.32,178.79,149.67,144.80,142.93,140.34,139.22,136.38,132.98,131.57,130.80,130.38,128.29,127.49,123.29,119.84,117.25,111.44,57.54.

實(shí)施例27：

化合物1-27c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-24b(45mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(346mg,0.64mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-7a(108mg,0.32mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-27c27.5mg，產(chǎn)率為41％。

橙色固體(rf＝0.7etoac/pe＝1:2)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝13.00(s,1h),9.68(d,j＝7.3,1h),8.84(s,1h),8.60(d,j＝7.1,1h),7.97(d,j＝4.1,2h),7.89(s,1h),7.37(s,1h),2.95(t,j＝7.0,4h),2.11–2.01(m,2h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝177.97,177.73,144.70,143.04,141.67,137.97,137.93,131.87,131.72,129.84,128.19,126.88,122.72,121.96,119.91,119.09,116.58,114.88,108.99,32.42,31.97,25.77.

實(shí)施例28：

化合物1-28c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-28b(27.5mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-1a(74mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-28c24.5mg，產(chǎn)率為58％。

橙色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:6)¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝9.11(s,1h),8.25(d,j＝8.1hz,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.41(t,j＝7.9hz,1h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),6.51(s,1h),2.18(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝184.3,181.4,149.4,139.0,137.3,132.9,127.4,125.1,124.9,123.0,117.0,115.1,16.5.

實(shí)施例29：

化合物1-29c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-28b(27.5mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-2a(81.5mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-29c23mg，產(chǎn)率為48％。

橙色固體(rf＝0.2etoac/pe＝1:10)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝12.60(s,1h),7.80(s,1h),7.29(s,1h),6.56(s,1h),2.33(s,6h),2.05(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ＝183.07,179.89,147.67,136.58,135.82,135.17,133.04,131.60,122.11,121.20,115.13,113.53,20.30,19.97,15.58；

實(shí)施例30：

化合物1-30c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-28b(27.5mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-3a(82mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-30c22.8mg，產(chǎn)率為47％。

橙色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:5)¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝12.98(s,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.22(t,j＝7.9hz,1h),6.90(d,j＝7.8hz,1h),6.58(d,j＝1.6hz,1h),3.92(s,3h),2.04(d,j＝1.4hz,3h)；

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ＝183.00,179.50,147.37,135.49,131.67,128.06,124.90,124.61,115.73,113.36,105.87,55.36,15.31.

實(shí)施例31：

化合物1-31c的制備

步驟：

將反應(yīng)物1-22b(37mg，0.2mmol)和四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽(270mg,0.5mmol)置于25ml單頸圓底燒瓶中，加熱干燥后用氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入4ml干燥的四氫呋喃溶劑使其溶解，用微量注射器準(zhǔn)確量取化合物1-6a(89.5mg,0.25mmol)注射到圓底燒瓶中，25℃下攪拌反應(yīng)6小時后，旋出四氫呋喃，經(jīng)柱層析后即得到化合物1-31c27.1mg，產(chǎn)率為50％。

橙色固體(rf＝0.3etoac/pe＝1:2)¹hnmr(600mhz,cdcl3):δ8.94(s,1h),7.59(s,1h),6.86(s,1h),6.45(s,1h),3.99(s,3h),3.96(s,3h),2.15(s,3h)；

在此說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對其做出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。