本發(fā)明涉及二羥二丁基醚的制備方法，屬于化學藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

二羥二丁基醚(dihydroxydibutylether，dhbe)，原料藥由意大利lusochimicas.p.a公司生產(chǎn)，其軟膠囊制劑由法國laphal大藥廠生產(chǎn)，商品名為保膽健素(dyskinebyl)，是一種肝膽疾病藥。該藥屬于膽汁分泌雙向促進劑，具有利膽、消炎、解痙、護肝、降脂、排石作用，是一種真正高效理想的利膽劑。

二羥二丁基醚是一種有藥理活性的混合物，它是由三種互為同分異構(gòu)體的羥基醚組成，這三種異構(gòu)體為：4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇(ⅰ)、3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇(ⅱ)、3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(ⅲ)。其結(jié)構(gòu)如下所示：

目前人們對二羥二丁基醚的制備方法做了大量的研究：傳統(tǒng)的工藝是以硫酸催化合成（us4584321），但是該合成工藝副產(chǎn)物多、易腐蝕設(shè)備、對環(huán)境污染也大。孟慶偉等人在cn103848726a中提到用固體超強酸代替硫酸催化合成二羥二丁基醚的方法，但固體超強酸價格昂貴，成本高。作者在cn103848726a中發(fā)明了用酸性陽離子交換樹脂催化1，3丁二醇合成二羥二丁基醚的方法，孟慶偉等人在cn103319316a中報道了用磺酸樹脂催化1，3丁二醇合成二羥二丁基醚的方法。上述方法所用的樹脂均為濕樹脂，含水量高，降低了其催化效率，且使用前需要再生處理，費時耗力，此外反應(yīng)過程中濕樹脂的穩(wěn)定性較差，重復使用次數(shù)較低。

因此，開發(fā)一種不經(jīng)預處理就可使用、催化效率高、方法簡單、成本低、且可多次重復使用的催化劑，對于二羥二丁基醚的工業(yè)生產(chǎn)具有重要意義。

nkc-9是一種氫型、干態(tài)、球狀大孔強酸性陽離子交換催化樹脂，據(jù)文獻報道該樹脂可作為酯化反應(yīng)的非均相催化劑，比如孔維寶等人用nkc-9樹脂催化合成了油酸甲酯（孔維寶等.生物加工過程[j].2014,12(4)：66-71.），任景濤等人用nkc-9樹脂催化合成了乙酸正丁酯（任景濤等.高?；瘜W工程學報.2015,29(4)：297-902.）。但用nkc-9樹脂催化醇縮合成醚的反應(yīng)未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是以1,3-丁二醇為起始物，使用nkc-9等干氫樹脂催化合成二羥二丁基醚，以獲得產(chǎn)率高、過程簡單、經(jīng)濟環(huán)保的新工藝和方法。

我們意外地發(fā)現(xiàn)nkc-9等干氫樹脂可以催化合成二羥二丁基醚，且其催化效果要明顯高于已經(jīng)報道的酸性陽離子交換樹脂。這可能與其內(nèi)部結(jié)構(gòu)及性能有關(guān)。nkc-9樹脂具有以下的結(jié)構(gòu)特征：（1）型式：h型；（2）交換容量：≥4.8mmol/g；（3）含水量(按重量計)：≤5%；（4）孔容：0.27毫升/克；（5）平均孔徑：56nm。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

1，3-丁二醇與強酸性干氫陽離子交換樹脂在適當比例下于回流狀態(tài)下反應(yīng)數(shù)小時即可獲得產(chǎn)率較高的二羥二丁基醚，如進行除水則可獲得更高收率的二羥二丁基醚。實驗結(jié)果表明1，3-丁二醇與強酸性干氫陽離子交換樹脂的質(zhì)量（克）體積（毫升）比是1：0.01～0.5；1，3-丁二醇與強酸性干氫陽離子交換樹脂最佳反應(yīng)時間為3～9h反應(yīng)效果較好。干氫樹脂可重復使用8次以上，而001×7使用4次后活性明顯下降。

反應(yīng)方程式如下：

所述技術(shù)方案中的干氫樹脂為nkc-9、hnd-2、hnd-6、hnd-8。

本發(fā)明操作簡單，得到的產(chǎn)品產(chǎn)率高，避免了硫酸對設(shè)備的腐蝕，減少了三廢污染，克服了濕型凝膠樹脂需再生且催化活性低的缺點，此外作為固體酸催化劑催化劑性能穩(wěn)定，可多次重復利用。

附表1：nkc-9與其它陽離子交換樹脂性能對比。

具體實施方式

在以下實施例中干氫樹脂用乙醇洗滌至上清液無色，真空干燥，不經(jīng)再生即可使用。

通過下述實例有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅限于所舉實例：

實施例1

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9型大孔強酸性陽離子交換樹脂0.6g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚5.68克。

實施例2

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9型大孔強酸性陽離子交換樹脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚6.85克。

實施例3

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9型大孔強酸性陽離子交換樹脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)6小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚5.32克。

實施例4

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和實施例2中過濾的nkc-9樹脂，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚6.65克。

實施例5

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9樹脂，加熱攪拌，反應(yīng)除水4小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚9.02克。

實施例6

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和已重復使用7次的nkc-9樹脂（干量1.5g），加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚6.41克。

實施例7

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和hnd-2樹脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)3小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚5.55克。

實施例8

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和hnd-6樹脂4.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)3小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚4.65克。

實施例9

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和hnd-8樹脂3g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)6小時。降溫后過濾除去樹脂，樹脂留作下次重復使用，gc測得混合物中含二羥二丁基醚6.18克。

實施例10

在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和經(jīng)過預處理的001*7強酸性陽離子交換樹脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時。gc測得混合物中含二羥二丁基醚3.78克。