本發(fā)明涉及一種黃酮類化合物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)：

黃酮類化合物是一類在自然界廣泛分布的多酚類物質(zhì)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種不同類型的黃酮類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性。大量研究表明，黃酮類化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突變、抗腫瘤、抗菌、抗病毒和調(diào)節(jié)免疫、防治血管硬化、降血糖等功能。還有許多黃酮類化合物被證明有抗hiv病毒活性。另外，隨著食品工業(yè)的發(fā)展與消費(fèi)觀念的改變，天然活性成分的保健食品成為現(xiàn)代人追逐的目標(biāo)，其中黃酮類化合物以純天然、高活性、見效快、作用廣泛等特點(diǎn)日益受到人們的關(guān)注。

去甲漢黃芩素(5，7，8-三羥基黃酮)是從唇形科黃芩屬植物中分離出來的一種黃酮化合物，除了具有抗腫瘤(bull.koreanchem.soc.2015，36，402-405)和抗氧化作用(molecules2014，19，18296-18316)外，還有殺蟲抑菌活性(j.ethnopharmacol.2014，52，183-189)：對斜紋夜蛾spodopteralitura有良好的昆蟲拒食活性(j.agric.foodchem.2003，51，389393)；對鮑曼不動(dòng)桿菌有很好的抑制效果(plosone2013，8(4)，e61594.)。濃度為91μg/ml時(shí)，去甲漢黃芩素對流感病毒涎酶的抑制率為28.7％，對流感病毒也展現(xiàn)出較好的抑制作用(chem.pharm.bull.1990，38(5)，1329-1332；antivir.res.1992，19，207-217)；此外，去甲漢黃芩素還具有抑制nadh-氧化酶作用(ic50為340nm/mg蛋白molecules2010，15，7363-7377)和促進(jìn)神經(jīng)生長作用，并具有較強(qiáng)的抗抑郁活性(j.med.chem.2010，53，8274-8286)

異高山黃芩素和草質(zhì)素是去甲漢黃芩素3-位和4′-位羥基化類似物，異高山黃芩素也有流感病毒涎酶抑制活性，并展現(xiàn)出良好的體內(nèi)抗流感病毒作用，毒副作用低。(chem.pharm.bull.1990，38(5)，1329-1332；antivir.res.1992，19，207-217)異高山黃芩素還具有較好的抗腫瘤活性(chin.hosp.pharm.j.2014，34，650-652)；草質(zhì)素具有抗氧化和抗腫瘤(食品科學(xué)2013，34，106-110.；foodchem.toxicol.2013，51，426-433.；plantamed.2013，79(16)，1525-1530；plosone2011，6(9)，e24179)，并具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性，抗流感病毒活性，同時(shí)能減少病毒致細(xì)胞病變效應(yīng)(bioorgan.med.chem.2009，17，6816-6823)。另外，草質(zhì)素通過抑制lps誘導(dǎo)的jnk和nf-κb信號通路發(fā)揮抗炎作用，減少炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)的生成(eur.j.ethnopharmacol.2014，152，183-189)。

漢黃芩素(5，7-二羥基-8-甲氧基黃酮)也是一種天然的黃酮類化合物，除了具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤和抗病毒等活性，其抗腫瘤活尤為顯著。最新研究發(fā)現(xiàn)漢黃芩素有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對凋亡誘導(dǎo)作用的敏感性、特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗藥性以及協(xié)同抗癌劑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡等作用(中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2009，40，576-579；中國新藥雜志2011，20，777-784)。作為抗腫瘤國家化學(xué)i類新藥，漢黃芩素于2014年12月順利通過cfda審批，并同時(shí)獲得了國家cfdai期、ii期臨床研究批件。

漢黃芩素、去甲漢黃芩素、異高山黃芩素及草質(zhì)素在原藥材中的含量很低，提取工藝也比較繁瑣?；瘜W(xué)合成法制備可以避免占用耕地，并有利于提高藥物質(zhì)量，而且成本也較低。

目前，漢黃芩素、去甲漢黃芩素、異高山黃芩素及草質(zhì)素的合成報(bào)道較少，主要由對應(yīng)的天然產(chǎn)物糖苷水解和化學(xué)合成法得到，化學(xué)合成法主要為氧化關(guān)環(huán)法或baker-venkataraman重排法(chem.pharm.bull.2003，51，339-340；actaphytochimica1931，5，219-226；indian.j.chem.b.1993，32，244-256；proc.ind.acad.sci.1946，24，243-252；bull.chem.soc.jpn.1983，56，3773-3780；j.med.chem.1986，29，2256-2262；chem.abstr.1949，43，638-639；org.prep.proced.int.2009，41(4)，327-330)，在這些報(bào)道中，漢黃芩素、去甲漢黃芩素、異高山黃芩素及草質(zhì)素8-位的羥基或者甲氧基是通過構(gòu)建帶羥基或者甲氧基的起始原料(3，4，5-三甲氧基苯酚或2，5-二甲氧基間苯二酚)來引入，而這些起始原料的合成制備復(fù)雜、總收率較低，且其中部分反應(yīng)條件苛刻。因而其合成路線總收率低，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

同時(shí)，我方檢索發(fā)現(xiàn)，可以通過下述三步反應(yīng)在苯環(huán)上引入羥基，但其收率均較低，不適于工業(yè)化生產(chǎn)：

(1)碘代反應(yīng)：org.biomol.chem.，9，70-73，收率74％；bioorg.med.chem.lett.22，6731-6734，收率53％；syntheticcommunications，31，3059-3068，收率40％～100％；bioorganicandmedicinalchemistryletters；17；p.3212-3216，收率45％；

(2)硼酸酯化反應(yīng)：雙頻哪硼烷，heterocycles，81，1871-1879，收率低于70％；

(3)氧化反應(yīng)：高碘酸鈉，tetrahedronletters；56；p.1524-1527，收率58％；過硼酸鈉，wo2015/79251a1，收率40％～80％。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的問題是為了克服現(xiàn)有的8-羥基黃酮類化合物制備方法所使用的原料的合成過程復(fù)雜、且反應(yīng)條件苛刻等缺陷，而提供了一種黃酮類化合物的制備方法及其中間體，該制備方法所使用的原料易得、且其收率高、后處理簡單、無需柱層析。

本發(fā)明提供了一種如式9所示的制備方法，其包括下述步驟：在溶劑中，在酸的存在下，將化合物8進(jìn)行開環(huán)、消去反應(yīng)，得到化合物9即可；

其中，r¹為羥基保護(hù)基(其可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的羥基保護(hù)基，例如甲基、芐基、乙?；⒓籽趸谆?qū)籽趸S基)；r²、r³、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹獨(dú)立地為氫、c1～6的烷基(例如甲基或乙基)、c1～6的?；?例如甲酰基或乙?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”或-or^x；r⁴為氫；

每個(gè)r^x獨(dú)立地為羥基保護(hù)基(其可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的羥基保護(hù)基，例如甲基、芐基、乙?；⒓籽趸谆?qū)籽趸S基)。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的化合物8較佳地為

在所述的化合物9的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類開環(huán)、消去反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑和/或水；所述的有機(jī)溶劑可為鹵代烴類溶劑、酮類溶劑、醇類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，本發(fā)明特別優(yōu)選為鹵代烴類溶劑。所述的鹵代烴類溶劑可為氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑可為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的酮類溶劑可為丙酮；所述的醇類溶劑可為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物8的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類開環(huán)、消去反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如100.0～200.0l/mol。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的酸可為本領(lǐng)域中該類開環(huán)、消去反應(yīng)常規(guī)的酸，可為對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、甲磺酸和樟腦磺酸中的一種或多種，本發(fā)明特別優(yōu)選對甲苯磺酸和/或樟腦磺酸。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的酸與所述的化合物8的摩爾比可為本領(lǐng)域該類開環(huán)、消去反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如0.04～0.06。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的開環(huán)、消去反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類開環(huán)、消去反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如15℃～25℃。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的開環(huán)、消去反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物8不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為0.75小時(shí)～2小時(shí)。

較佳地，所述的化合物9的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在堿的存在下，將化合物3和氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到所述的化合物8即可；

在所述的化合物8的制備方法中，所述的化合物3較佳地為

在所述的化合物8的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑和/或水；所述的有機(jī)溶劑可為鹵代烴類溶劑、酮類溶劑、醇類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，本發(fā)明特別優(yōu)選為醚類溶劑、或者、“酮類溶劑和鹵代烴類溶劑(體積比為1∶1～2∶1)”。所述的鹵代烴類溶劑可為氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑可為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的酮類溶劑可為丙酮；所述的醇類溶劑可為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物3的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如15.0～20.0l/mol。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的堿可為可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的堿，可為無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀和碳酸鋰中的一種或多種，本發(fā)明特別優(yōu)選碳酸氫鈉。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的堿與所述的化合物3的摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如3～20(又例如10)。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的氧化劑，本發(fā)明特別優(yōu)選二甲基過氧化酮(dmdo)。當(dāng)所述的溶劑中含有丙酮時(shí)，所述的氧化劑可為過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽(2khso5·khso4·k2so4)，其與丙酮反應(yīng)原位生成二甲基過氧化酮(dmdo)。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化劑與所述的化合物3的摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如3.0～3.3。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～25℃(例如15℃)。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物3不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為12小時(shí)～13.5小時(shí)(例如13小時(shí))。

較佳地，所述的化合物9的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在堿的存在下，將化合物4和氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到所述的化合物8即可；

在所述的化合物8的制備方法中，所述的化合物4較佳地為

在所述的化合物8的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑和/或水；所述的有機(jī)溶劑可為鹵代烴類溶劑、酮類溶劑、醇類溶劑、水和醚類溶劑中的一種或多種，本發(fā)明特別優(yōu)選為醚類溶劑、或者、“酮類溶劑和鹵代烴類溶劑(體積比為1∶1～2∶1)”。所述的鹵代烴類溶劑可為氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑可為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的酮類溶劑可為丙酮；所述的醇類溶劑可為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物4的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如15.0～20.0l/mol。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的堿可為可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的堿，可為為無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸鉀和碳酸鋰中的一種或多種，本發(fā)明特別優(yōu)選碳酸氫鈉。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的堿與所述的化合物4的摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如10～20。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的氧化劑，本發(fā)明特別優(yōu)選二甲基過氧化酮(dmdo)。當(dāng)所述的溶劑中含有丙酮時(shí)，所述的氧化劑可為過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽(2khso5·khso4·k2so4)，其與丙酮反應(yīng)原位生成二甲基過氧化酮(dmdo)。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化劑與所述的化合物4的摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如3.0～3.3。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～25℃(例如15℃)。

在所述的化合物8的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物4不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為12小時(shí)～13.5小時(shí)(例如13小時(shí))。

較佳地，所述的化合物9的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，將化合物3和氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到所述的化合物4即可；

在所述的化合物4的制備方法中，所述的化合物3較佳地為

在所述的化合物4的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑和/或水；所述的有機(jī)溶劑可為酮類溶劑、醇類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種；所述的溶劑較佳地為醚類溶劑和水、或者、醇類溶劑和水(所述的醚類溶劑和水、或者、所述的醇類溶劑和水的體積比可為1∶1～2∶1)。所述的酮類溶劑可為丙酮；所述的醇類溶劑可為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物3的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如3.0～9.0l/mol(較佳地為6.0l/mol)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的氧化劑(但不為二甲基過氧化酮；“當(dāng)溶劑包含丙酮時(shí)，氧化劑不為過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽”)，例如雙氧水、過硼酸鈉、高碘酸鈉(naio4)、過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽(2khso5·khso4·k2so4)和n-甲基嗎啉氧化物中的一種或多種，較佳地為雙氧水、高碘酸鈉和過硼酸鈉中的一種或多種，更佳地為高碘酸鈉或過硼酸鈉。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化劑與所述的化合物3的摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～5.0(較佳地為2.0～4.0)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～60℃(又例如20℃～25℃)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物3不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為2小時(shí)～10小時(shí)。

較佳地，所述的化合物9的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在堿、配體和催化劑的存在下，將化合物2和硼源進(jìn)行硼酸酯化反應(yīng)，得到所述的化合物3即可；

在所述的化合物3的制備方法中，所述的化合物2較佳地為

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼酸酯化反應(yīng)較佳地在保護(hù)氣體的存在下進(jìn)行。所述的保護(hù)氣體可為本領(lǐng)域常規(guī)的保護(hù)氣體，例如氮?dú)饣驓鍤狻?/p>

在所述的化合物3的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑；所述的有機(jī)溶劑可為酰胺類溶劑、腈類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，較佳地為醚類溶劑。所述的酰胺類溶劑可為n，n-二甲基甲酰胺和/或n，n-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑可為乙腈；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃、二氧六環(huán)和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物2的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如5.0～15.0l/mol(較佳地為8.0～10.0l/mol)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的堿可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的堿，例如無機(jī)堿和/或有機(jī)堿。所述的無機(jī)堿可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的無機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉和磷酸鉀中的一種或多種，較佳地為醋酸鉀和/或磷酸鉀。所述的有機(jī)堿可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)堿，例如二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、dipea、dbu和dabco中的一種或多種，較佳地為三乙胺。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的堿與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～5.0(較佳地為2.0～3.0)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的催化劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的催化劑，例如鈀催化劑和/或鎳催化劑。所述的鈀催化劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的鈀催化劑，例如四三苯基膦鈀、pdcl2(dppf)、pdcl2(pph3)2、醋酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和溴化鈀中的一種或多種，較佳地為醋酸鈀、氯化鈀和溴化鈀中的一種或多種。所述的鎳催化劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的鎳催化劑，例如醋酸鎳、氯化鎳和溴化鎳中的一種或多種。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的催化劑與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如0.01～0.1(又例如0.05)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的配體可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的配體，例如膦配體。所述的膦配體可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的膦配體，例如三苯基膦、三丁基膦、p(o-tol)3、2-雙環(huán)己基磷-2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基磷-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯、2，2′-雙-(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘、1，1′-雙二苯基膦二茂鐵和1，3-雙(二苯基膦)丙烷中的一種或多種，較佳地為p(o-tol)3。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的催化劑和所述的配體較佳地為pdcl2/pph3、pdbr2/p(o-tol)3或pd(oac)2/p(o-tol)3。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的配體與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如0.05～0.2(較佳地為0.1)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼源可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的硼源，例如雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯和/或頻哪醇硼烷較佳地為頻哪醇硼烷。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼源與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～1.5(較佳地為1.1)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼酸酯化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如20℃～120℃，較佳地為35℃～95℃，更佳地為55℃～75℃(又例如60℃～70℃)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼酸酯化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物2不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為3小時(shí)。

較佳地，所述的化合物9的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在碘和銀鹽的存在下、或者、在碘和銅鹽的存在下，將化合物1進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到所述的化合物2即可；

在所述的化合物2的制備方法中，所述的化合物1較佳地為

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘代反應(yīng)可在保護(hù)氣體的存在下進(jìn)行。所述的保護(hù)氣體可為本領(lǐng)域常規(guī)的保護(hù)氣體，例如氮?dú)饣驓鍤狻?/p>

在所述的化合物2的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑；所述的有機(jī)溶劑可為鹵代烴類溶劑和/或醚類溶劑。所述的鹵代烴類溶劑可為氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑可為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃、二氧六環(huán)和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物1的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類碘代反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如5.0～15.0l/mol(較佳地為8.0～10.0l/mol)。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的銀鹽可為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)常規(guī)的可溶性銀鹽，例如三氟乙酸銀、三氟甲磺酸銀、醋酸銀、碳酸銀、硫酸銀和硝酸銀中的一種或多種，較佳地為三氟乙酸銀和/或硝酸銀。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的銅鹽可為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)常規(guī)的可溶性銅鹽，例如醋酸銅、硫酸銅和硝酸銅中的一種或多種。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的銀鹽與所述的化合物2的摩爾比、或者、所述的銅鹽與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類碘代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～5.0。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類碘代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～2.0。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘代反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～20℃。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘代反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物1不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為2小時(shí)。

本發(fā)明還提供了一種如式10所示的制備方法，其包括下述步驟：

(1)按照上述的化合物9的制備方法，制得化合物9即可；

(2)將化合物9進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物10即可；

其中，當(dāng)r²為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^2’同r²；當(dāng)r²為-or^x時(shí)，r^2’為-oh；

當(dāng)r³為氫、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^3’同r³；當(dāng)r³為-or^x時(shí)，r^3’為-oh；

當(dāng)r⁴為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^4’同r⁴；當(dāng)r⁴為-or^x時(shí)，r^4’為-oh；

當(dāng)r⁵為氫、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^5’同r⁵；當(dāng)r⁵為-or^x時(shí)，r^5’為-oh；

當(dāng)r⁶為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^6’同r⁶；當(dāng)r⁶為-or^x時(shí)，r^6’為-oh；

當(dāng)r⁷為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^7’同r⁷；當(dāng)r⁷為-or^x時(shí)，r^7’為-oh；

當(dāng)r⁸為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^8’同r⁸；當(dāng)r⁸為-or^x時(shí)，r^8’為-oh；

當(dāng)r⁹為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^9’同r⁹；當(dāng)r⁹為-or^x時(shí)，r^9’為-oh。

較佳地，r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹中至少有一個(gè)為-or^x(例如，r³和r⁷為-or^x)。

所述的化合物9較佳地為

所述的脫保護(hù)反應(yīng)的條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的脫保護(hù)反應(yīng)的條件，例如“在溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或丙酮)中，在氫氣下，在鈀催化劑(例如，鈀碳或氫氧化鈀)的存在下”(當(dāng)羥基保護(hù)基為芐基時(shí))、或者、“在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；特別優(yōu)選甲醇、乙醇或二氯甲烷)中，在路易斯酸(鹽酸、硫酸、硝酸、甲酸、三氯化鋁、三碘化鋁、四氯化錫、三溴化硼或三氯化硼；特別優(yōu)選鹽酸、三溴化硼或三氯化硼)的存在下”。

本發(fā)明還提供了一種如式8所示的化合物：

其中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹的定義均同上所述。

本發(fā)明還提供了一種上述的式8所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在溶劑中，在堿的存在下，將化合物3和氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物8即可；

其中，所述的氧化反應(yīng)的參數(shù)如上所述。

較佳地，所述的化合物8的制備方法，還進(jìn)一步包括上述的化合物3的制備方法。

本發(fā)明還提供了一種上述的式8所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在溶劑中，在堿的存在下，將化合物4和氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物8即可；

其中，所述的氧化反應(yīng)的參數(shù)如上所述。

較佳地，所述的化合物8的制備方法，還進(jìn)一步包括上述的化合物4的制備方法。

本發(fā)明還提供了一種如式4所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在溶劑中，將化合物3和氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物4即可；

其中，r¹為羥基保護(hù)基(其可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的羥基保護(hù)基，例如甲基、芐基、乙?；?、甲氧基甲基或?qū)籽趸S基)；r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹獨(dú)立地為氫、c1～6的烷基(例如甲基或乙基)、c1～6的?；?例如甲酰基或乙?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”或-or^x；

每個(gè)r^x獨(dú)立地為羥基保護(hù)基(其可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的羥基保護(hù)基，例如甲基、芐基、乙?；⒓籽趸谆?qū)籽趸S基)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的化合物3較佳地為

在所述的化合物4的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑和/或水；所述的有機(jī)溶劑可為酮類溶劑、醇類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種。所述的溶劑較佳地為醚類溶劑和水、或者、醇類溶劑和水(所述的醚類溶劑和水、或者、所述的醇類溶劑和水的體積比可為1∶1～2∶1)。所述的酮類溶劑可為丙酮；所述的醇類溶劑可為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物3的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如3.0～9.0l/mol(較佳地為6.0l/mol)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化劑可為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)常規(guī)的氧化劑(但不為二甲基過氧化酮、和、“過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽和丙酮”)，例如雙氧水、過硼酸鈉、高碘酸鈉(naio4)、過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽(2khso5·khso4·k2so4)和n-甲基嗎啉氧化物中的一種或多種，較佳地為雙氧水、高碘酸鈉和過硼酸鈉中的一種或多種，更佳地為高碘酸鈉或過硼酸鈉。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化劑與所述的化合物3的摩爾比可為本領(lǐng)域該類氧化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～5.0(較佳地為2.0～4.0)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類氧化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～60℃(又例如20℃～25℃)。

在所述的化合物4的制備方法中，所述的氧化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物3不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為2小時(shí)～10小時(shí)。

較佳地，所述的化合物4的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在堿、配體和催化劑的存在下，將化合物2和硼源進(jìn)行硼酸酯化反應(yīng)，得到所述的化合物3即可；

在所述的化合物3的制備方法中，所述的化合物2較佳地為

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼酸酯化反應(yīng)較佳地在保護(hù)氣體的存在下進(jìn)行。所述的保護(hù)氣體可為本領(lǐng)域常規(guī)的保護(hù)氣體，例如氮?dú)饣驓鍤狻?/p>

在所述的化合物3的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑；所述的有機(jī)溶劑可為酰胺類溶劑、腈類溶劑和醚類溶劑中的一種或多種，較佳地為醚類溶劑。所述的酰胺類溶劑可為n，n-二甲基甲酰胺和/或n，n-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑可為乙腈；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃、二氧六環(huán)和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物2的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如5.0～15.0l/mol(較佳地為8.0～10.0l/mol)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的堿可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的堿，例如無機(jī)堿和/或有機(jī)堿。所述的無機(jī)堿可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的無機(jī)堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉和磷酸鉀中的一種或多種，較佳地為醋酸鉀和/或磷酸鉀。所述的有機(jī)堿可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)堿，例如二乙胺、三乙胺、吡啶、哌啶、dipea、dbu和dabco中的一種或多種，較佳地為三乙胺。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的堿與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～5.0(較佳地為2.0～3.0)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的催化劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的催化劑，例如鈀催化劑和/或鎳催化劑。所述的鈀催化劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的鈀催化劑，例如四三苯基膦鈀、pdcl2(dppf)、pdcl2(pph3)2、醋酸鈀、氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和/或溴化鈀，較佳地為醋酸鈀、氯化鈀和溴化鈀中的一種或多種。所述的鎳催化劑可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的鎳催化劑，例如醋酸鎳、氯化鎳和溴化鎳中的一種或多種。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的催化劑與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如0.01～0.1(又例如0.05)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的配體可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的配體，例如膦配體。所述的膦配體可為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的膦配體，例如三苯基膦、三丁基膦、p(o-tol)3、2-雙環(huán)己基磷-2′，6′-二甲氧基聯(lián)苯、2-二環(huán)己基磷-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯、2，2′-雙-(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘、1，1′-雙二苯基膦二茂鐵和1，3-雙(二苯基膦)丙烷中的一種或多種，較佳地為p(o-tol)3。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的催化劑和所述的配體較佳地為pdcl2/pph3、pdbr2/p(o-tol)3或pd(oac)2/p(o-tol)3。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的配體與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如0.05～0.2(較佳地為0.1)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼源可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的硼源，例如雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯和/或頻哪醇硼烷較佳地為頻哪醇硼烷。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼源與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類硼酸酯化反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～1.5(較佳地為1.1)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼酸酯化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類硼酸酯化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如20℃～120℃，較佳地為35℃～95℃，更佳地為55℃～75℃(又例如60℃～70℃)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的硼酸酯化反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物2不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為3小時(shí)。

較佳地，所述的化合物4的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在碘和銀鹽的存在下、或者、在碘和銅鹽的存在下，將化合物1進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到所述的化合物2即可；

在所述的化合物2的制備方法中，所述的化合物1較佳地為

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘代反應(yīng)可在保護(hù)氣體的存在下進(jìn)行。所述的保護(hù)氣體可為本領(lǐng)域常規(guī)的保護(hù)氣體，例如氮?dú)饣驓鍤狻?/p>

在所述的化合物2的制備方法中，所述的溶劑可為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與反應(yīng)物或產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)即可，可為有機(jī)溶劑；所述的有機(jī)溶劑可為鹵代烴類溶劑和/或醚類溶劑。所述的鹵代烴類溶劑可為氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑可為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的醚類溶劑可為四氫呋喃、二氧六環(huán)和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物1的體積摩爾比可為本領(lǐng)域該類碘代反應(yīng)常規(guī)的體積摩爾比，例如5.0～15.0l/mol(較佳地為8.0～10.0l/mol)。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的銀鹽可為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)常規(guī)的可溶性銀鹽，例如三氟乙酸銀、三氟甲磺酸銀、醋酸銀、碳酸銀、硫酸銀和硝酸銀中的一種或多種，較佳地為三氟乙酸銀和/或硝酸銀。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的銅鹽可為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)常規(guī)的可溶性銅鹽，例如醋酸銅、硫酸銅和硝酸銅中的一種或多種。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的銀鹽與所述的化合物2的摩爾比、或者、所述的銅鹽與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類碘代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～5.0。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘與所述的化合物2的摩爾比可為本領(lǐng)域該類碘代反應(yīng)常規(guī)的摩爾比，例如1.0～2.0。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘代反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類碘代反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～20℃。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的碘代反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進(jìn)行監(jiān)測，一般以化合物1不再反應(yīng)時(shí)為終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間可為2小時(shí)。

本發(fā)明還提供了一種如式5所示的制備方法，其包括下述步驟：

(1)按照上述的化合物4的制備方法，制得化合物4即可；

(2)將化合物4進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物5即可；

其中，當(dāng)r²為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^2’同r²；當(dāng)r²為-or^x時(shí)，r^2’為-oh；

當(dāng)r³為氫、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^3’同r³；當(dāng)r³為-or^x時(shí)，r^3’為-oh；

當(dāng)r⁴為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^4’同r⁴；當(dāng)r⁴為-or^x時(shí)，r^4’為-oh；

當(dāng)r⁵為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^5’同r⁵；當(dāng)r⁵為-or^x時(shí)，r^5’為-oh；

當(dāng)r⁶為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^6’同r⁶；當(dāng)r⁶為-or^x時(shí)，r^6’為-oh；

當(dāng)r⁷為氫、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^7’同r⁷；當(dāng)r⁷為-or^x時(shí)，r^7’為-oh；

當(dāng)r⁸為氫、c1～6的烷基、c1～6的酰基、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^8’同r⁸；當(dāng)r⁸為-or^x時(shí)，r^8’為-oh；

當(dāng)r⁹為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^9’同r⁹；當(dāng)r⁹為-or^x時(shí)，r^9’為-oh。

較佳地，r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹中至少有一個(gè)為-or^x(例如，r³和r⁷為-or^x)。

所述的化合物4較佳地為

所述的脫保護(hù)反應(yīng)的條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的脫保護(hù)反應(yīng)的條件，例如“在溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或丙酮)中，在氫氣下，在鈀催化劑(例如，鈀碳或氫氧化鈀)的存在下”(當(dāng)羥基保護(hù)基為芐基時(shí))、或者、“在溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；特別優(yōu)選甲醇、乙醇或二氯甲烷)中，在路易斯酸(鹽酸、硫酸、硝酸、甲酸、三氯化鋁、三碘化鋁、四氯化錫、三溴化硼或三氯化硼；特別優(yōu)選鹽酸、三溴化硼或三氯化硼)的存在下”。

本發(fā)明還提供了一種如式6所示的制備方法，其包括下述步驟：

(1)按照上述的化合物4的制備方法，制得化合物4即可；

(2)將化合物4和甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，得到化合物6即可；

所述的化合物4較佳地為

所述的甲基化反應(yīng)的條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的甲基化反應(yīng)的條件，例如“在溶劑(例如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、丙酮或丁酮；特別優(yōu)選丙酮)中，在堿(其可為本領(lǐng)域常規(guī)的堿，例如無機(jī)堿；所述的無機(jī)堿例如鈉氫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀、磷酸鈉或磷酸鉀等；特別優(yōu)選碳酸鉀)的存在下”。

所述的甲基化試劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的甲基化試劑，例如碘甲烷或硫酸二甲酯。

所述的甲基化反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類甲基化反應(yīng)的常規(guī)溫度，例如0℃～100℃；優(yōu)選45～65℃。

本發(fā)明還提供了一種如式7所示的制備方法，其包括下述步驟：

(1)按照上述的化合物6的制備方法，制得化合物6即可；

(2)將化合物6進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到化合物7即可；

其中，當(dāng)r²為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^2’同r²；當(dāng)r²為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^2’為-oh；

當(dāng)r³為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^3’同r³；當(dāng)r³為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^3’為-oh；

當(dāng)r⁴為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^4’同r⁴；當(dāng)r⁴為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^4’為-oh；

當(dāng)r⁵為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^5’同r⁵；當(dāng)r⁵為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^5’為-oh；

當(dāng)r⁶為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?、3～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^6’同r⁶；當(dāng)r⁶為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^6’為-oh；

當(dāng)r⁷為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^7’同r⁷；當(dāng)r⁷為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^7’為-oh；

當(dāng)r⁸為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^8’同r⁸；當(dāng)r⁸為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^8’為-oh；

當(dāng)r⁹為氫、c1～6的烷基、c1～6的?；?～14元碳環(huán)基、“雜原子為o、s和n中的一種或多種，雜原子數(shù)量為1～6個(gè)，碳原子數(shù)量為1～13個(gè)的3～14元雜環(huán)基”時(shí)，r^9’同r⁹；當(dāng)r⁹為-or^x時(shí)，r^x為芐基，r^9’為-oh。

較佳地，r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹中至少有一個(gè)為-or^x(例如，r³為-or^x)。

所述的化合物6較佳地為

所述的脫保護(hù)反應(yīng)的條件可為本領(lǐng)域常規(guī)的脫保護(hù)反應(yīng)的條件，其不應(yīng)脫去化合物6中的甲基，但可脫去芐基，例如“在溶劑(例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯或丙酮)中，在氫氣下，在鈀催化劑(例如，鈀碳或氫氧化鈀)的存在下”。

本發(fā)明還提供了一種如式3所示的化合物：

其中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹的定義均同上所述。

本發(fā)明還提供了一種上述的式3所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在溶劑中，在堿、配體和催化劑的存在下，將化合物2和硼源進(jìn)行硼酸酯化反應(yīng)，得到化合物3即可；

所述的硼酸酯化反應(yīng)的各參數(shù)均同上所述。

較佳地，所述的化合物3的制備方法，還包括下述步驟：在溶劑中，在碘和銀鹽的存在下、或者、在碘和銅鹽的存在下，將化合物1進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到所述的化合物2即可；

所述的碘代反應(yīng)的各參數(shù)均同上所述。

本發(fā)明還提供了一種如式2所示的化合物的制備方法，其包括下述步驟：在溶劑中，在碘和銀鹽的存在下、或者、在碘和銅鹽的存在下，將化合物1進(jìn)行碘代反應(yīng)，得到化合物2即可；

其中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸和r⁹的定義均同上所述。

所述的碘代反應(yīng)的各參數(shù)均同上所述。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明中，如無特別說明，術(shù)語“碳環(huán)基”是指包含3-14個(gè)碳原子的環(huán)系，其可以是飽和的、部分飽和的或芳香的(即芳基)。其實(shí)例包括但不限于：苯基、亞苯基、苯三基(benzenetriyl)、茚滿基、萘基、亞萘基、萘三基(naphthalenetriyl)、蒽基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、二環(huán)庚基、二環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、二環(huán)庚烯基、二環(huán)辛烯基。

本發(fā)明中，如無特別說明，術(shù)語“雜環(huán)基”是指包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3-至14-元雜環(huán)環(huán)系，其可以是飽和的、部分飽和的或芳香的(即雜芳基)。3-14元雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于：呋喃、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、異唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、嗎啉、三嗪、嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫吡喃、1，4-二烷、1，4-噻烷、吲唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、二氫吲哚、噻唑、噻吩、異喹啉、異吲哚、異二氫吲哚、苯并噻吩、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、咪唑并吡啶、嘌呤、萘啶或四氫萘啶。

bn是指芐基。

mom是指甲氧基甲基。

pin是指頻哪醇。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：該制備方法所使用的原料易得、且其收率高、后處理簡單、無需柱層析。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

下述實(shí)施例中，室溫是指15℃～25℃。

儀器與材料：1d和2dnmr在brukeravance500核磁共振儀上測定，以tms作為內(nèi)標(biāo)。esi-ms在agilentlc/msdtrapxct質(zhì)譜儀上測定。薄層色譜(tlc)硅膠板型號為hsgf254；顯色用紫外、碘缸顯色；快速柱層析的硅膠為h型(顆粒度：10～40μ，ph＝6～7)硅膠(100～200，300～400目，薄層色譜硅膠)。所用試劑從acros、tci、alfa、阿拉丁、百靈威和aldrich購買，其余分析純試劑均為國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)。

1、化合物2-1的合成

碘/醋酸銅法：取黃酮1-1(5.4g，10mmol)和醋酸銅(2.0g，10mmol)懸浮于無水thf(100ml)中。0℃滴入碘(2.54g，10mmol)的thf溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，濾餅dcm洗三次，濃縮濾液得粗品，dcm/pe重結(jié)晶得米白色結(jié)晶固體(5.1g，78％)。

碘/硝酸銀法：取黃酮1-1(5.4g，10mmol)和agno3(1.7g，10mmol)懸浮于無水dcm(100ml)中。0℃滴入碘(2.54g，10mmol)的dcm溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，濾餅dcm洗三次，濃縮濾液得粗品，dcm/pe重結(jié)晶得米白色結(jié)晶固體(6.1g，92％)。

碘/三氟乙酸銀法：取黃酮1-1(5.4g，10mmol)和agotf(2.2g，10mmol)懸浮于無水dcm(100ml)中。0℃滴入碘(2.54g，10mmol)的dcm溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過濾，濾餅dcm洗三次，濃縮濾液得粗品，dcm/pe重結(jié)晶得米白色結(jié)晶固體(6.4g，96％)。.

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.92(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，7.46(d，j＝7.5hz，2h)，7.36-7.20(m，13h)，7.00(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，6.60(s，1h)，6.37(s，1h)，5.14(s，2h)，5.08(s，2h)，5.06(s，2h)；¹³cnmr(126mhz，cdcl3)δ177.2，161.5，161.4，160.4，157.6，136.3，136.1，135.4，128.7，128.3，128.2，127.9，127.4，127.0，126.7，123.6，115.3，106.8，96.0，71.3，70.2，66.3；esi-ms：m/z689.3[m+na]⁺.

nis法：取黃酮1-1(5.4g，10mmol)和nis(2.25g，10mmol)懸浮于無水thf(100ml)中。氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)，tlc顯示無產(chǎn)物生成，升高溫度至70℃回流過夜，原料轉(zhuǎn)化率不超過50％，反應(yīng)體系出現(xiàn)較多雜質(zhì)，目標(biāo)產(chǎn)物少，難以分離純化。

氯化碘法：取黃酮1-1(5.4g，10mmol)溶于無水dcm，0℃氬氣保護(hù)下加入icl(1.65g，10mmol)，自然恢復(fù)至室溫?cái)嚢?2小時(shí)，濃縮，柱層析(ea/pe，1∶1)得到產(chǎn)物(3.1g，46％)及雙碘代副產(chǎn)物2g。

對比例1參考bioorganicandmedicinalchemistryletters；17；p.3212-3216

將乙酸(100ml)、(2.2g，10mmol)、碘(2.54g，10mmol)和醋酸銅(2.0g，10mmol)混合，60℃反應(yīng)3小時(shí)，收率45％，延長反應(yīng)時(shí)間至24小時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率不超過70％，收率53％。

2、化合物3-1的合成

pdcl2/pph3法：取碘代物2-1(6.6g，10mmol)、pdcl2(88mg，0.5mmol)、pph3(262mg，1mmol)與三口燒瓶中，ar保護(hù)下加入無水二氧六環(huán)(80ml)、磷酸鉀(6.36g，30mmol)、pinbh(1.4g，11mmol)，升溫至70℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，加水淬滅，dcm萃取三次，飽和食鹽水、水洗，無水硫酸鈉干燥，粗品重結(jié)晶(dcm/pe)得產(chǎn)物(5.1g，78％)。

pdbr2/p(o-tol)3法：取碘代物2-1(6.6g，10mmol)、pdbr2(133mg，0.5mmol)、p(o-tol)3(340mg，1mmol)與三口燒瓶中，ar保護(hù)下加入無水thf(100ml)、醋酸鉀(2.94g，30mmol)、pinbh(1.4g，11mmol)，升溫至70℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，加水淬滅，dcm萃取三次，飽和食鹽水、水洗，無水硫酸鈉干燥，粗品重結(jié)晶(dcm/pe)得產(chǎn)物(5.6g，85％)。

pd(oac)2/p(o-tol)3法：取碘代物2-1(6.6g，10mmol)、pd(oac)2(112mg，0.5mmol)、p(o-tol)3(340mg，1mmol)與三口燒瓶中，ar保護(hù)下加入無水thf(100ml)、tea(3ml)、pinbh(1.4g，11mmol)，升溫至60℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，加水淬滅，dcm萃取三次，飽和食鹽水、水洗，無水硫酸鈉干燥，粗品重結(jié)晶(dcm/pe)得產(chǎn)物(6.3g，95％)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.98(d，j＝9.0hz，2h)，7.57(d，j＝7.5hz，2h)，7.48(d，j＝9.0hz，2h)，7.46-7.31(m，13h)，7.04(d，j＝9.0hz，2h)，6.69(s，1h)，6.43(s，1h)，5.25(s，2h)，5.13(s，2h)，5.09(s，2h)，1.30(s，12h)；¹³cnmr(126mhz，cdcl3)δ178.3，167.0，162.7，162.0，161.5，161.4，136.4，136.4，136.2，128.8，128.7，128.5，128.4，128.3，128.1，127.8，127.7，127.4，126.7，124.6，115.0，109.6，107.3，95.2，84.0，77.4，71.1，70.6，70.3，25.2；esi-ms：m/z689.3[m+na]⁺.

3、化合物4-1的合成

高碘酸鈉法：取硼酸酯3-1(3.33g，5mmol)溶于30ml甲醇，冰水浴下加入高碘酸鈉(2.13g，10mmol，30ml水溶液)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右，tlc顯示原料反應(yīng)完全后，蒸出大部分甲醇，加100ml乙酸乙酯和水?dāng)嚢?，分出水層，有機(jī)層水洗一次，濃縮，重結(jié)晶(pe/ea＝3/1)得米白色固體產(chǎn)物(2.3g，83％)。

過硼酸鈉法：取硼酸酯3-1(3.33g，5mmol)溶于30ml四氫呋喃，冰水浴下加入過硼酸鈉四水合物(3.1g，20mmol，30ml水溶液)，室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)左右，tlc顯示原料反應(yīng)完全后，加100ml乙酸乙酯和水?dāng)嚢?，分出水層，有機(jī)層水洗一次，濃縮，重結(jié)晶(pe/ea＝3/1)得米白色固體產(chǎn)物(2.7g，96％)。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.94(brs，1h)，8.04(d，j＝9.0hz，2h)，7.57(d，j＝7.5hz，2h)，7.49(d，j＝7.5hz，2h)，7.46(d，j＝7.5hz，2h)，7.41-7.29(m，9h)，7.18(d，j＝9.0hz，2h)，6.88(s，1h)，6.63(s，1h)，5.29(s，2h)，5.20(s，2h)，5.13(s，2h)；¹³cnmr(126mhz，cdcl3)δ176.6，161.3，160.2，151.1，150.9，147.7，137.7，137.0，137.0，129.5，128.9，128.9，128.7，128.5，128.4，128.3，128.2，127.9，127.6，123.9，115.7，109.6，106.6，98.6，71.3，70.8，69.9；esi-ms：m/z579.3[m+na]⁺

4、化合物5-1的合成

路易斯酸法：取化合物4-2(418mg，1.0mmol，1.0eq)溶于10ml無水dcm，0攝氏度氬氣保護(hù)下滴入bcl3(3.3ml，3.3mmol，1mdcm溶液)，室溫?cái)嚢柚猎舷耐耆?，加水淬滅，分出有機(jī)相，水相dcm萃取一次，合并有機(jī)相，水洗兩次，濃縮，粗品用70％甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物(0.26g，91％)。

催化氫化法：稱取化合物4-1(556mg，1.0mmol，1.0eq)、10％鈀碳(53mg，0.05mol，0.05eq)于反應(yīng)瓶中，加入10ml甲醇，氫氣置換5次空氣后，室溫?cái)嚢柚猎舷耐耆^濾，濃縮，粗品用70％甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物(0.27g，95％)。

¹hnmr(500mhz，dmso)δ12.27(s，1h)，10.34(s，1h)，10.22(s，1h)，8.63(s，1h)，7.90(d，j＝9.0hz，2h)，6.82(dd，j＝9.0，2.0hz，2h)，6.63(s，1h)，6.15(s，1h)；¹³cnmr(126mhz，dmso)δ182.5，164.0，161.6，153.8，153.5，145.9，129.1，125.5，121.9，116.3，103.7，102.8，99.0；esi-ms：m/z285.1[m-h]^-.

5、化合物7的合成

稱取化合物4-3(900mg，2mmol，1.0eq)溶于20ml無水dmf中，0攝氏度下加入鈉氫(240mg，10mmol，5.0eq)，15分鐘后滴入碘甲烷(1.42g，10mmol，5.0eq)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加水淬滅，dcm萃取三次，飽和食鹽水、水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得甲基化產(chǎn)物(835mg，90％)。將上述甲基化產(chǎn)物、氫氧化鈀(140mg，1mol，0.5eq)置于反應(yīng)瓶中，加入20ml甲醇和10ml乙酸乙酯，氫氣置換后，室溫?cái)嚢柚猎舷耐耆^濾，濃縮，粗品用重結(jié)晶(dcm/pe)得產(chǎn)物黃色固體(445mg，87％)。

稱取化合物4-3(900mg，2mmol，1.0eq)、碳酸鉀(552mg，4mmol，2.0eq)于30ml丙酮中，滴入硫酸二甲酯(504mg，4mmol，2.0eq)，升溫至60℃攪拌4小時(shí)，蒸除丙酮，加水稀釋，dcm萃取三次，飽和食鹽水、水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得甲基化產(chǎn)物(925mg，99％)。將上述甲基化產(chǎn)物、10％鈀碳(106mg，1mol，0.5eq)置于反應(yīng)瓶中，加入20ml甲醇和10ml乙酸乙酯，氫氣置換后，室溫?cái)嚢柚猎舷耐耆^濾，濃縮，粗品用重結(jié)晶(dcm/pe)得產(chǎn)物黃色固體(540mg，95％)。

¹hnmr(500mhz，dmso)δ12.50(s，1h)，10.84(s，1h)，8.07(d，j＝7.0hz，2h)，7.62-7.61(m，3h，)，7.00(s，1h)，6.31(s，1h)，3.85(s，3h)；¹³cnmr(126mhz，dmso)δ182.1，163.1，157.4，156.3，149.6，132.1，130.9，129.3，127.8，126.3，105.1，103.8，99.2，61.1；esi-ms：m/z282.9[m-h]^-.

6、化合物9-1的合成

取硼酸酯3-1(0.66g，1mmol)溶于thf(15ml)中，加入5m碳酸氫鈉水溶液2ml，0℃劇烈攪拌下向此混合液中緩慢滴入dmdo(3mmol，3ml，1m丙酮溶液)，滴加時(shí)間約20分鐘。滴畢，反應(yīng)液在此溫度下攪拌過夜，加入稀亞硫酸鈉溶液淬滅，dcm(2×100ml)萃取水相，合并有機(jī)相，食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，向?yàn)V液加入10mg樟腦磺酸，室溫?cái)嚢?5分鐘，濃縮得粗品。將粗品溶解熱甲醇溶液，室溫結(jié)晶得淺黃色3-羥基黃酮(0.43g，75％)。

取硼酸酯3-1(0.66g，1mmol)溶于dcm/acetone(2∶1，15rnl)中，0℃-15℃滴加碳酸鹽(碳酸鈉/碳酸氫鈉160/126mg，各1.5mmol)緩沖液20ml，劇烈攪拌下向此混合液中緩慢加入過一硫酸氫鉀復(fù)合鹽(oxone)溶液(2.0g2khso5·khso4·k2so4，20ml水溶液，3.3mmol)，滴加時(shí)間約90分鐘。滴畢，反應(yīng)液在室溫下攪拌過夜，分出有機(jī)層，用dcm(2×100ml)萃取水相，合并有機(jī)相，用飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，向?yàn)V液加入10mg對甲苯磺酸，室溫?cái)嚢?5分鐘，濃縮得粗品。將粗品溶解熱甲醇溶液，室溫結(jié)晶得淺黃色3-羥基黃酮(0.5g，88％)。

¹hnmr(500mhz，dmso)δ8.99(s，1h)，8.77(s，1h)，8.10(d，j＝9.0hz，2h)，7.56(d，j＝7.5hz，2h)，7.43(d，j＝7.0hz，2h)，7.38(d，j＝7.0hz，2h)，7.31-7.11(m，9h)，7.10(d，j＝9.0hz，2h)，6.81(s，1h），5.23(s，2h)，5.09(s，2h)，5.08(s，2h)；¹³cnmr(126mhz，dmso)δ172.2，159.6，150.9，150.8，147.0，142.5，138.1，137.7，137.2，137.1，129.4，129.0，128.9，128.7，128.5，128.4，128.3，127.8，127.3，124.5，115.3，107.6，97.4，71.0，69.8；esi-ms：m/z595.2[m+na]⁺

7、化合物10的合成

稱取化合物mom保護(hù)的9-2(434mg，1.0mmol，1.0eq)、溶于10mlmeoh，滴入h2so4(1ml，4.0mmol，4.0eq，4m)，60℃攪拌2小時(shí)，20ml碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，水洗兩次，濃縮得粗品后再以70％甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物(0.23g，76％)。

稱取化合物芐基保護(hù)的9-1(572mg，1.0mmol，1.0eq)于反應(yīng)瓶中，ar保護(hù)下加入5ml二氯甲烷，冰水浴中滴入bcl3(4ml，4.0mmol，4.0eq，1m)，自然恢復(fù)至室溫?cái)嚢?小時(shí)，冰水浴中滴入10ml水淬滅反應(yīng)，有機(jī)相水洗一次，濃縮得粗品后再以70％甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)物(0.28g，93％)。

¹hnmr(500mhz，cd3od)δ8.19(d，j＝9.0hz，2h)，6.89(d，j＝9.0hz，2h)，6.23(s，1h)；¹³cnmr(125mhz，cd3od)δ176.3，159.2，153.2，152.9，146.7，145.3，135.5，129.6，124.6，122.6，114.9，102.9，97.6；esi-ms：m/z301.1[m-h]^-。