頭孢米諾鈉化合物及注射用頭孢米諾鈉與制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物及含其制劑與制備方法，具體涉及一種頭孢米諾鈉化合物 及含其制劑與制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢米諾鈉(Cefminox Sodium)是頭霉素類抗生素，由日本明治制果株式會(huì)社開(kāi) 發(fā)。1987年首先在日本上市，已收錄日本藥典中。頭孢米諾鈉對(duì)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，與0-內(nèi)酰胺抗生素作用點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白有很強(qiáng)的親和性，能抑制細(xì)胞壁的生物合成，并能結(jié) 合于肽多糖，抑制肽多糖與脂蛋白結(jié)合而促進(jìn)溶菌。此外，頭孢米諾鈉還能與革蘭陰性菌特 有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸結(jié)合，在短時(shí)間內(nèi)顯示其很強(qiáng)的雙重殺菌作用。開(kāi)發(fā)固體 藥物新的存在形式以拓展其應(yīng)用，是目前研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 有鑒于此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)并提供一種頭孢米諾鈉化合物；另一方面提供一 種頭孢米諾鈉化合物的制備方法。
[0004] 本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0005] -種頭孢米諾鈉化合物，該頭孢米諾鈉化合物具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：

[0007] 其中，所述頭孢米諾鈉化合物，其X-射線粉末衍射圖在反射角20為6.84±0.2°， 10.09±0.2°，11.05±0.2°，13.54±0.2°，15.72±0.2°，16.93±0.2°，17.61±0.2°，18.93 ±0.2°，20.35±0.2°，22.15±0.2°，22.84±0.2°，23.71±0.2°，24.74±0.2°，25.36土 0.2°，28.76 ± 0.2°，29.15 ± 0.2°處有特征峰;所述A為1.5H20;所述頭孢米諾鈉化合物的 DSC圖在194-196°C有吸熱峰。
[0008] -種上述頭孢米諾鈉化合物的制備方法，包括如下步驟:將頭孢米諾鈉粗品與氨 基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后加入水混合，放置析晶，即得 頭孢米諾鈉化合物;其中，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑體系中，氨基甲酸甲酯和醋 酸仲丁酯的體積比為1~3:3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑用量，以mL/g計(jì)為頭孢米 諾鈉粗品的10~12倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑與水的體積比為1:0.3~0.5;所 述加熱溫度為75°C~80°C ;所述放置析晶先降溫至0°C~2°C再放置1~5h析晶。
[0009] 優(yōu)選的，上述頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑 體系中，氨基甲酸甲酯與醋酸仲丁酯的體積比為2: 3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑 用量，以mL/g計(jì)為頭孢米諾鈉粗品的11倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑與水的體積 比為1:0.4;所述加熱溫度為78°C ;所述放置析晶先降溫至1°C再放置3h析晶。
[0010] -種制劑，其由上述頭孢米諾鈉化合物制備而成，所述制劑為口服制劑或注射劑。
[0011] -種注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格為1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其由上述頭孢米諾鈉 化合物制備而成。
[0012] 制備上述注射用頭孢米諾鈉的方法，包括如下步驟：
[0013] 在無(wú)菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過(guò)將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用;膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將頭孢米諾鈉化 合物無(wú)菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞;扣好塞的西林瓶，送至乳蓋工 序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，乳頭將鋁蓋乳緊， 送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成 品。
[0014] 本發(fā)明所述的頭孢米諾鈉化合物在溫度40±2°C，相對(duì)濕度75% ±5%的條件下進(jìn) 行穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明所述的頭孢米諾鈉化合物各有關(guān)物質(zhì)含量沒(méi)有顯著 變化，具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性。休止角測(cè)定結(jié)果表明，本品同時(shí)具有良好的流動(dòng)性，更適合 藥品制造和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
[0015] 本發(fā)明所述的頭孢米諾鈉化合物活性優(yōu)異，具有良好的儲(chǔ)存和處理穩(wěn)定性，可用 于制備成制劑，用于對(duì)頭孢米諾敏感的鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變 形桿菌屬、摩根菌屬、普雷菲登菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、普雷沃菌屬(二路普雷沃菌 除外）引起的下述感染:敗血癥、扁桃體炎(包括扁桃體周?chē)撃[）、急性支氣管炎、慢性呼吸 道病變繼發(fā)感染、肺炎、肺化膿、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、子宮附件炎、子 宮內(nèi)感染、子宮旁組織炎。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1本發(fā)明的頭孢米諾鈉化合物X-射線粉末衍射圖。
[0017] 圖2本發(fā)明的頭孢米諾鈉化合物DSC圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但只是用于幫助理解本發(fā) 明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[0019] 本發(fā)明采用的材料皆為普通市售品，皆可于市場(chǎng)購(gòu)得。其中，頭孢米諾鈉粗品可通 過(guò)市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)，也可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)方法制備。
[0020] 實(shí)施例1本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的制備
[0021 ] 在100g頭孢米諾鈉粗品中加入440ml氨基甲酸甲酯和660ml醋酸仲丁酯，加熱至78 °C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水440mL，攪拌混合均勻，再降溫至1°C，靜置析晶 3h，過(guò)濾，干燥，得到頭孢米諾鈉化合物97.8g，收率93.2 %，HPLC純度99.81 %。
[0022]實(shí)施例2本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的制備
[0023] 在100g頭孢米諾鈉粗品中加入250ml氨基甲酸甲酯和750ml醋酸仲丁酯，加熱至75 °C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水300mL，攪拌混合均勻，再降溫至0°C，靜置析晶 5h，過(guò)濾，干燥，得到頭孢米諾鈉化合物95.7g，收率91.2 %，HPLC純度99.53 %。
[0024]實(shí)施例3本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的制備
[0025] 在100g頭孢米諾鈉粗品中加入600ml氨基甲酸甲酯和600ml醋酸仲丁酯，加熱至80 °C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水500mL，攪拌混合均勻，再降溫至2°C，靜置析晶 lh，過(guò)濾，干燥，得到頭孢米諾鈉化合物96. lg，收率91.5%，HPLC純度99.41 %。
[0026] 實(shí)施例4本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的晶型測(cè)定
[0027] 取本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的頭孢米諾鈉化合物樣品進(jìn)行X-射線粉末衍射檢測(cè)。
[0028] 測(cè)定條件:Cu/K-alphal，40KV-150mA，20 = 0-40度。其中，實(shí)施例1制得的頭孢米諾 鈉化合物的檢測(cè)結(jié)果如附圖1所示，圖中，縱坐標(biāo)表示衍射強(qiáng)度，單位為計(jì)數(shù)/秒(cps)，橫坐 標(biāo)表示衍射角20，單位為度，具體圖譜見(jiàn)圖1，數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
[0029] 本發(fā)明其他實(shí)施例制備的頭孢米諾鈉化合物的檢測(cè)結(jié)果與此相似。
[0030] 表1X-射線粉末衍射檢測(cè)具體數(shù)據(jù)


[0033]取本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的頭孢米諾鈉化合物樣品進(jìn)行DSC檢測(cè)，具體圖譜見(jiàn)圖 2,所述頭孢米諾鈉化合物的DSC圖在194-196°C有吸熱峰。
[0034]本發(fā)明其他實(shí)施例制備的頭孢米諾鈉化合物的檢測(cè)結(jié)果與此相似。
[0035]實(shí)施例5本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的結(jié)晶水測(cè)定
[0036] 卡爾費(fèi)休法是世界公認(rèn)的測(cè)定物質(zhì)中水分含量的經(jīng)典方法，也是對(duì)水最專一、最 準(zhǔn)確的化學(xué)測(cè)定方法，尤其適用于有機(jī)化合物中含水量的測(cè)定。
[0037] 用卡爾-費(fèi)休氏法測(cè)定本發(fā)明所述的頭孢米諾鈉化合物中的水分含量為4.70-4.78%，本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物中水的理論含量是4.74%，表明本發(fā)明所述的頭孢 米諾鈉化合物化合物含有1.5個(gè)結(jié)晶水。
[0038] 實(shí)施例6本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的流動(dòng)性測(cè)定
[0039] 取本發(fā)明實(shí)施例1~3制備的頭孢米諾鈉化合物樣品及市售品，分別采用注入法 (固定漏斗法)測(cè)定休止角。將待測(cè)樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤(pán)中心，形成 一個(gè)圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤(pán)邊緣中自由落下時(shí)停止加料，用量角器測(cè)定休止角， 測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示本發(fā)明所制備產(chǎn)品流動(dòng)性良好，優(yōu)于對(duì)比例及市售品。
[0040] 表2流動(dòng)性測(cè)定結(jié)果

[0042]實(shí)施例7本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合物的穩(wěn)定性測(cè)試
[0043]根據(jù)（中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIX C)相關(guān)規(guī)定對(duì)本發(fā)明所述頭孢米諾鈉化合 物進(jìn)行了加速試驗(yàn)。在溫度40°C±2°C、相對(duì)濕度為75% ±5%條件下放置6個(gè)月，分別于第 0、1、2、3、6個(gè)月末分別取樣，考察溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)的變化情況，結(jié)果見(jiàn)下表3。
[0044]表3實(shí)施例1-3穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果


[0047] 以上結(jié)果表明，本發(fā)明所述的頭孢米諾鈉化合物在溫度40°C±2°C、相對(duì)濕度為 75% ±5%條件下放置6個(gè)月后，澄清度沒(méi)有下降，有關(guān)物質(zhì)沒(méi)有明顯變化，基本沒(méi)有增加， 說(shuō)明本發(fā)明所述的頭孢米諾鈉化合物具有非常好的穩(wěn)定性。
[0048] 實(shí)施例8制備注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格:1.5g
[0049] 處方：

[0051] 制備方法：
[0052] 在無(wú)菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過(guò)將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用;膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例1中制 備的頭孢米諾鈉化合物無(wú)菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0053] 實(shí)施例9制備注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格:1.0g
[0054] 處方：

[0056] 制備方法：
[0057]在無(wú)菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過(guò)將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用;膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例2中制 備的頭孢米諾鈉化合物無(wú)菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0058] 實(shí)施例10制備注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格:2.0g
[0059] 處方：

[0061 ]制備方法：
[0062] 在無(wú)菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過(guò)將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用;膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例3中制 備的頭孢米諾鈉化合物無(wú)菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0063] 以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用以限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái) 說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進(jìn)、潤(rùn)飾、等同替換，均應(yīng)包含在本 發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢米諾鈉化合物，其特征在于，該頭孢米諾鈉化合物具有如下式所示的結(jié)構(gòu)：其中，所述頭孢米諾鈉化合物，其X-射線粉末衍射圖在反射角2Θ為6.84±0.2°，10.09 ±0.2°，11.05 ±0.2°，13.54 ±0.2°，15.72 ±0.2°，16.93 ±0.2°，17.61 ±0.2°，18.93 土 0.2°，20·35±0·2°，22·15±0·2°，22·84±0·2°，23·71±0·2°，24·74±0·2°，25·36±0·2°， 28.76 ±0.2°，29.15 ± 0.2°處有特征峰;所述Α為1.5Η20;所述頭孢米諾鈉化合物的DSC圖在 194-196°C有吸熱峰。2. -種如權(quán)利要求1所述的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟:將頭孢米諾鈉粗品與氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后 加入水混合，放置析晶，即得頭孢米諾鈉化合物;其中，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑 體系中，氨基甲酸甲酯和醋酸仲丁酯的體積比為1~3:3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶 劑用量，以mL/g計(jì)為頭孢米諾鈉粗品的10~12倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑與水 的體積比為1:0.3~0.5;所述加熱溫度為75°C~80°C ;所述放置析晶先降溫至0°C~2°C再 放置1~5h析晶。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述氨基甲酸甲 酯-醋酸仲丁酯溶劑體系中，氨基甲酸甲酯與醋酸仲丁酯的體積比為2:3;所述氨基甲酸甲 酯-醋酸仲丁酯溶劑用量，以mL/g計(jì)為頭孢米諾鈉粗品的11倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲 丁酯溶劑與水的體積比為1:0.4;所述加熱溫度為78°C;所述放置析晶先降溫至1°C再放置 311析晶。4. 一種制劑，其由權(quán)利要求1所述的頭孢米諾鈉化合物制備而成，所述制劑為口服制劑 或注射劑。5. -種注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格為1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其由上述頭孢米諾鈉化 合物制備而成。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢米諾鈉化合物及注射用頭孢米諾鈉與制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該頭孢米諾鈉化合物X?射線粉末衍射圖在反射角2θ為6.80±0.2°，10.06±0.2°處有特征峰；所述頭孢米諾鈉化合物的DSC圖在194?196℃有吸熱峰。本發(fā)明提供的頭孢米諾鈉化合物在穩(wěn)定性方面具有良好的性能，無(wú)引濕性，流動(dòng)性好，生物利用度高，純度高，更適合藥品制造和長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
【IPC分類】A61P15/00, A61K9/08, A61P13/12, A61K31/546, A61P11/04, A61P13/10, C07D501/57, C07D501/12, A61P31/04, A61P1/16, A61P11/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105713014
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610238202
【發(fā)明人】劉廣橋
【申請(qǐng)人】張春燕