本發(fā)明涉及一種制備n-雜環(huán)化合物的方法，具體涉及一種含有七元氮雜環(huán)的化合物及其中間體的制備方法，使用制藥技術領域。

背景技術：

suvorexant(商品名belsomra)，是一種orexin(食欲素)受體拮抗劑，可影響orexin通路的信號傳導，臨床用于治療失眠等疾??；其結構如下式(1)所示：

suvorexant結構中含有一個七元二氮雜環(huán)和手性碳，在其制備過程中，需要成環(huán)和構建手性碳或拆分以得到單一構型的目標化合物；現有技術中的制備方法較為復雜，需要研究一種簡化的適于工業(yè)化的制備方法。

技術實現要素：

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了一種制備n-雜環(huán)化合物的方法，其通過使用4-氯-2-丁酮等試劑反應，使工藝簡化，可用于工業(yè)化生產。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供了一種制備n-雜環(huán)化合物如化合物(1)的方法。

一種制備式(1)所示化合物(1)的方法，包括：式(01)所示化合物(01)與式(02)所示化合物(02)在酸存在下在有機溶劑中進行縮合反應，經過后處理，得到化合物(1)，其反應式如下所示：

所述酸為甲酸，乙酸，磷酸，三氟乙酸，硝酸，或其混合物。所述酸與化合物(01)的投料摩爾比為0.1:1-2:1。所述化合物(01)與化合物(02)的投料摩爾比為1:0.9-1:1.5。

化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應，在所述縮合反應中，所述有機溶劑為甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，二甲基亞砜(dmso)，或其混合物。在一些實施方式中，所述有機溶劑為甲苯。每一克化合物(01)，所述有機溶劑的用量為8ml-32ml。在一些實施方式中，每一克化合物(01)，所述有機溶劑的用量為10ml-30ml。每一克化合物(01)，所述有機溶劑的用量為10ml-20ml。

化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為35℃-130℃。在一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為40℃-100℃。在一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為65℃-100℃。一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為65℃-75℃。一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為50℃-90℃。

在一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下反應2小時-24小時，反應結束，進行后處理。

所述后處理包括：調節(jié)反應體系的ph值至10-14，然后分離得到有機相，除去溶劑得到化合物(1)或其粗品。所得化合物(1)或其粗品可進一步純化，如進行洗滌，打漿，結晶，多次結晶等操作使產品質量提高。在一些實施方式中，所述后處理包括：將化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脫色，除去溶劑，得到化合物(1)產物。在一些實施方式中，所述后處理包括：將化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入環(huán)己烷，降溫，析晶，分離固體，除去溶劑，得到化合物(1)產物。在一些實施方式中，所述后處理包括：將化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脫色，除去溶劑，得到固體，然后將固體用乙酸乙酯溶解，然后加入環(huán)己烷，降溫，析晶，分離固體，除去溶劑，得到化合物(1)產物。

所述化合物(01)可由式(03)所示的化合物(03)進行脫保護基反應制備得到：

在一些實施方式中，化合物(03)在催化劑如pd/c(鈀/碳)，pd(oh)2/c(氫氧化鈀/碳)，pdcl2(氯化鈀)，或其組合試劑存在下，在有機溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，四氫呋喃或其組合溶劑中，經過氫氣或甲酸銨在30℃-60℃進脫保護基反應2小時-24小時，然后后處理，制得化合物(01)。所述催化劑的用量為化合物(03)質量的10％-20％。

所述化合物(03)可由式(04)所示的化合物(04)或其鹽和式(05)所示的化合物(05)進行酰胺化反應制備得 到：

化合物(04)可以制備成鹽酸鹽后再與化合物(05)反應?；衔?04)或其鹽酸鹽在加入堿條件下在有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或其組合溶劑中與化合物(05)在-5℃-35℃進行酰胺化反應，然后經過后處理，得到化合物(03)。酰胺化反應過程中，所述堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙基胺或其組合，所述堿與化合物(04)或其鹽的投料摩爾比為1.5:1-2.5:1。每一克化合物(04)或其鹽，所述有機溶劑用量為10ml-30ml。在一些實施方式中，所述酰胺化反應的反應溫度為-5℃-15℃。在一些實施方式中，所述酰胺化反應的反應溫度為0℃-10℃。在一些實施方式中，化合物(04)的鹽酸鹽經過氫氧化鈉或氫氧化鉀游離，得到化合物(04)或其溶液，然后在有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、不同、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺或其組合溶劑中與化合物(05)在-5℃-30℃反應1小時-3小時，然后經過后處理，制得化合物(03)。

所述化合物(04)可由式(06)所示的化合物(06)在金屬催化劑作用下與氫源進行還原反應制備得到：

在一些實施方式中，化合物(06)在金屬催化劑作用下，在有機溶劑如二氯甲烷，甲苯，乙腈，四氫呋喃，異丙醇或其組合溶劑中，在加入堿試劑如碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，叔丁醇鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺或其組合條件下，經過氫源如氫氣，甲酸，甲酸銨或其組合在-10℃-10℃還原反應10小時-24小時，然后經過后處理，制得化合物(04)。所述金屬催化劑為釕金屬催化劑，銠金屬催化劑或銥金屬催化劑。

所述金屬催化劑為化合物(06)質量的1％-5％。所述堿試劑與化合物(06)的投料摩爾比為1:1-3:1。所述氫源與化合物(06)的投料摩爾比為2:1-4:1。每一克化合物(06)，所述有機溶劑的用量為5ml-20ml。

化合物(04)可與含氯化氫的氣體或液體在有機溶劑中在-5℃-40℃反應，然后后處理，制備得到化合物(04)的鹽酸鹽；其中，每一克化合物(04)，有機溶劑的用量為4ml-12ml。在一些實施方式中，每一克化合物(04)，有機溶劑的用量為5ml-10ml。在一些實施方式中，化合物(04)與氯化氫氣體、飽和濃鹽酸、鹽酸丙酮溶液、鹽酸甲醇溶液或其組合溶液在丙酮、異丙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其組合溶劑中，在-5℃-30℃反應0.1小時-1.5小時，然后析晶，分離，得到化合物 (04)的鹽酸鹽。在一些實施方式中，化合物(04)與氯化氫氣體、飽和濃鹽酸、鹽酸丙酮溶液、鹽酸甲醇溶液或其組合溶液在丙酮、異丙醇、甲醇、乙酸乙酯或其組合溶劑中，在-5℃-30℃反應0.3小時-1小時，然后析晶，分離，得到化合物(04)的鹽酸鹽。

所述化合物(06)可由式(07)所示的化合物(07)經過酸脫保護基后環(huán)合反應制備得到：

化合物(07)經過酸脫保護基后在加入堿試劑條件下在-5℃-40℃進行環(huán)合反應，反應12小時-36小時，再經過后處理，可制備得到化合物(06)。所述酸可為鹽酸，三氟乙酸，甲磺酸，對甲苯磺酸或其組合等可使氨基的保護基如叔丁氧羰基離去的酸。所述堿試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，或其組合試劑。所述環(huán)合反應的反應溶劑可為二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，乙腈，丙酮，n,n-二甲基甲酰胺，c1-c6的醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，或其組合。每一克化合物(07)，所述反應溶劑用量為5ml-15ml。

所述化合物(07)可由式(08)所示的化合物(08)與4-氯-2-丁酮在反應溶劑中，在堿存在下取代反應制備得到：

所述取代反應中，所述反應溶劑為二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二甲基亞砜，乙腈，丙酮，乙酸乙酯或其組合。每一克化合物(08)，反應溶劑的用量為5ml-20ml。所述堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，吡啶，三乙胺，二異丙基乙基胺或其組合。所述堿與化合物(08)的投料摩爾比為1.05:1-2.2:1。化合物(08)與4-氯-2-丁酮的投料摩爾比為1:1.05-1:2。

化合物(08)與4-氯-2-丁酮反應的反應溫度為0℃-90℃?；衔?08)與4-氯-2-丁酮在反應溶劑中，在堿存在下反應3小時-24小時，可制備得到化合物(07)。

在一些實施方式中，化合物(08)與4-氯-2-丁酮在二氯甲烷中，在20℃-30℃反應12小時-18小時，然后加入水，有機相除去溶劑得到化合物(07)。

所述化合物(08)可由對甲氧基苯甲醛與n-叔丁氧羰基乙二胺在乙醇中在加入硼氫化鈉條件下，然后經過后處理而制備得到。

本發(fā)明提供的方法，其反應物料易得，反應條件溫和。操作簡便，可以用于工業(yè)化生產。

具體實施方式

為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。

本發(fā)明中，boc表示叔丁氧羰基，et指乙基，g表示克，ml表示毫升，mol/l指摩爾/升。

實施例1制備n-叔丁氧羰基-n'-(4-甲氧芐基)乙二胺

往反應瓶中依次加入對甲氧基苯甲醛(13.6g，100mmol)和乙醇(272ml)，n-boc乙二胺(16g，100mmol)室溫下攪拌24小時，體系降溫至0℃，然后分別分4批加入硼氫化鈉(5.67g，150mmol)，30分鐘加完，加完后保溫攪拌30分鐘，然后升溫至室溫攪拌2小時。將體系在室溫下加入6mol/l鹽酸淬滅至體系成酸性(ph＝2-6)，攪拌30分鐘后，加入氫氧化鈉調節(jié)體系至堿性，然后在60℃下減壓濃縮除去乙醇，補加水和二氯甲烷各200ml，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取一次，合并的有機相在40℃下減壓濃縮至干得到n-叔丁氧羰基-n'-(4-甲氧芐基)乙二胺即化合物(08)：淡黃色油狀液體25.0g，質譜檢測ms：m/z(m+h)＝281。

實施例2制備化合物(07)

反應瓶中瓶，依次加入n-叔丁氧羰基-n'-(4-甲氧芐基)乙二胺(24g，85.7mmol)和二氯甲烷(240ml)，10mol/l的氫氧化鈉(21.3ml)，室溫下攪拌。然后緩慢滴加4-氯-2-丁酮(11.8g，111.4mmol)，在室溫下攪拌，體系由澄清變橙黃色。14小時后向反應體系中補加4-氯-2-丁酮(4.5g，42.8mmol)，繼續(xù)攪拌反應4小時。然后向反應體系加入240ml水，分出有機相，水相用二氯甲烷180ml萃取一次，合并的有機相在50℃下減壓濃縮得到[2-((4-甲氧芐基)(3-氧代丁基)氨基)乙基]甲酸叔丁基酯即化合物(07)：紅褐色油狀物30g，hplc純度99％。

實施例3制備化合物(06)

向反應瓶中依次加入[2-((4-甲氧芐基)(3-氧代丁基)氨基)乙基]甲酸叔丁基酯(29.7g，85mmol)和二氯甲烷(300ml)，室溫下攪拌，緩慢滴加濃鹽酸(28ml，340mmol)，體系室溫28℃下攪拌24小時。往體系中加入200ml水，攪拌20分鐘后，分出水相。水相加入200ml二氯甲烷，將水相用6mol/l氫氧化鈉調節(jié)體系ph至12，分出有機相，水相再用100ml二氯甲烷萃取一次；合并的有機相在40℃下減壓濃縮，得到1-(4-甲氧芐基)-5-甲基-2,3,6,7-四氫-1h-1,4-二氮雜環(huán)庚烷即化合物(06)：紅褐色油狀物19.7g，質譜ms：m/z(m+h)＝233。

實施例4制備化合物(04)

反應瓶中加入1-(4-甲氧芐基)-5-甲基-2,3,6,7-四氫-1h-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(19.7g，85mmol)，(s,s)-n-(對甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(對異丙基苯)氯化釕(ii)1.35g，三乙胺(15.45g，153mmol)，體系降溫至-5℃，補加二氯甲烷(200ml)。甲酸(11.7g，255mmol)逐滴加入到反應體系中，維持內溫0℃以下。滴加完全后，體系控溫為0℃反應16小時。然后維持體系溫度10℃以下，將體系用氫氧化鈉調節(jié)ph至大于12。然后將體系升溫至室溫，分出有機相，有機相在30℃下減壓濃縮得到1-(4-甲氧芐基)-(5r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷即化合物(04)：暗紅色油狀物11.8g，質譜ms：m/z(m+h)＝235。

反應瓶中加入1-(4-甲氧芐基)-(5r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷(11.0g，47mmol)，二甲基乙酰胺(44ml)，將體系在30℃下攪拌，然后逐滴加入濃鹽酸(4.3ml，47.8mmol)，攪拌30分鐘，接著往體系中加入丙酮(88ml)，將體系降溫至-10℃，攪拌15小時。然后減壓抽濾，濾餅用丙酮淋洗，所得固體在40℃下干燥至干，得到1-(4-甲氧芐基)-(5r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽：橙紅色固體6.0g。

實施例5制備化合物(03)

反應瓶中依次加入5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(4.65g，22.89mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(3滴)，二氯甲烷(52ml)，二氯亞砜(2.79ml，34.33mmol)，體系在室溫下攪拌反應2小時。然后，將反應體系在40℃下減壓濃縮，得到5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯黃色油狀物5.06g。

反應瓶中，加入1-(4-甲氧芐基)-(5r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(7.0g)，二氯甲烷(50ml)，水(50ml)，體系在室溫28℃攪拌，用6mol/l的氫氧化鈉調節(jié)ph至12，分出有機相，有機相在40℃下減壓濃縮得到褐色油狀物5.7g。向所得油狀物中加入二氯甲烷(114ml)，所得溶液轉入到前述5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯黃色油狀物中，攪拌，將體系降溫至10℃；然后往體系中逐滴加入三乙胺(7.39g，73.2mmol)，滴加完全后，將體系升溫至室溫(28℃)攪拌2小時。往體系中加入水(114ml)，使用6mol/l的氫氧化鈉調節(jié)體系的ph至12，然后將體系在室溫下攪拌10分鐘，分出有機相；有機相中加入水(114ml)，然后使用4mol/l的鹽酸調節(jié)體系ph至2，然后將體系在室溫下攪拌10分鐘，分出的有機相在40℃下減壓濃縮，得到1-[4-(4-甲氧基芐基)-(7r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮即化合物(03)：粉紅色固體12.0g，質譜ms：m/z(m+h)＝420。

實施例6制備化合物(01)

反應瓶中，加入1-[4-(4-甲氧基芐基)-(7r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(6.0g，14.3mmol)，鈀/碳(10％，1.2g)，甲醇(120ml)，甲酸銨(4.96g，78.8mmol)，形成的反應體系在50℃攪拌，5小時時取樣檢測，原料未反應完全，補加甲酸銨(1.5g)繼續(xù)反應13小時。然后將體系降溫至室溫，減壓抽濾，濾液在50℃下減壓濃縮得到白色固體。向所得的白色固體中加入水(120ml)，二氯甲烷(120ml)，體系在室溫(28℃)攪拌，用6mol/l的氫氧化鈉調節(jié)ph至12，分出有機相，有機相中加入水120ml，4mol/l的鹽酸調節(jié)ph至2，攪拌10分鐘后，分出水相，水相中加入二氯甲烷(120ml)，用6mol/l的氫氧化鈉調節(jié)ph至12，分出有機相，水相用二氯甲烷(100ml)萃取一次，合并的有機相在 40℃下減壓濃縮得到1-(7(r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮即化合物(01)：透明油狀物3.4g，質譜ms：m/z(m+h)＝300。

實施例7

反應瓶中加入2-氨基-4-氯苯酚(57.6g，400mmol)，原碳酸四乙酯(84.4g，438mmol)和磷酸(0.48g，4.9mmol)，攪拌，升溫到70℃攪拌2小時。然后降至室溫(30℃)，有桔黃色固體析出；向體系中加入水600ml，攪拌2小時；過濾，濾餅用自來水洗滌三次；所得濾餅在40℃真空干燥至干，得2-乙氧基-5-氯苯并惡唑：桔黃色固體75.4g，hplc純度99.43％。

向裝有1-[4-(4-甲氧基芐基)-(7r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(3.4g，11.4mmol)的反應瓶中加入2-乙氧基-5-氯苯并惡唑(2.35g，11.9mmol)，甲酸(0.68g，11.4mmol)，甲苯(68ml)，反應體系在85℃下攪拌16小時。向反應體系中加入水(68ml)，然后用6mol/l的氫氧化鈉調節(jié)ph至12，攪拌10分鐘，分出有機相，有機相用水洗滌一次后在70℃減壓濃縮得到褐色油狀物4.7g，質譜ms：m/z(m+h)＝451。

向前述所得的褐色油狀物(4.7g，10.4mmol)中加入活性炭(0.47g)，乙酸乙酯(47ml)，將體系在70℃攪拌回流2小時，趁熱過濾，濾餅用熱的乙酸乙酯淋洗，濾液在50℃減壓濃縮除去溶劑得到淡黃色固體；向所得的淡黃色固體中加入乙酸乙酯(14ml)，在70℃攪拌溶解，然后緩慢滴加環(huán)己烷169ml，加完后體系緩慢降溫至10℃攪拌2小時，然后減壓抽濾，所得濾餅在70℃真空干燥至干，得到1-[4-(5-氯苯并惡唑-2-基)-7(r)-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-1-[5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮：類白色固體3g，hplc純度99.34％，單雜低于0.07％。

本發(fā)明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本發(fā)明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發(fā)明技術。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內。