本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，更具體涉及一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物的方法，同時(shí)還涉及一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物的方法在合成β-羥基化合物和抗癌藥物分子中的用途。
背景技術(shù)：
有機(jī)硼化合物是一類重要的中間體，廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物與藥物分子的合成中，因?yàn)镃-B鍵可以簡(jiǎn)便的轉(zhuǎn)化為C-O,C-N和C-C鍵。相較于傳統(tǒng)所報(bào)道的使用強(qiáng)堿的制備方法，在過渡金屬催化下，對(duì)不飽和羰基化合物直接硼加成的策略更為直接和有效，近年來獲得廣泛關(guān)注。文獻(xiàn)中所使用的過渡金屬為Rh,Ni,Pt,Pd,Zn和Cu，但是這些報(bào)道中均為均相催化體系，存在金屬殘留的問題，使得分離和純化步驟繁瑣，部分方法需要強(qiáng)堿(叔丁醇鉀等)和低溫(-78℃)等苛刻條件，這些都極大的限制了此類方法在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此，發(fā)展一種簡(jiǎn)便易操作、條件溫和、成本低廉，以直接硼加成策略制備有機(jī)硼化合物的新方法是十分迫切需要的。
有機(jī)硼化合物向?yàn)棣?羥基化合物的轉(zhuǎn)回，是十分重要應(yīng)用領(lǐng)域，因?yàn)棣?羥基結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)之中，因此若能采用“一鍋法”的策略，首先實(shí)現(xiàn)底物的硼加成，之后不需分離連續(xù)轉(zhuǎn)化為β-羥基化合物，將簡(jiǎn)化天然產(chǎn)物的合成步驟，具有十分重要的應(yīng)用價(jià)值。此外，有機(jī)硼化物自身也有廣泛的實(shí)際用途，例如聚合反應(yīng)的引發(fā)劑、抗氧化劑、殺菌劑、中子俘獲劑、治療腦腫瘤和抗癌藥物等。因此若能將發(fā)展出的新方法應(yīng)用于抗癌藥物分子的合成中，將具有十分重要的實(shí)際意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是在于提供了一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物的方法，以溫和的條件實(shí)現(xiàn)底物的硼加成，制備出含有不同取代基的有機(jī)硼化合物。方法易行，操作簡(jiǎn)便，該制備方法以殼聚糖固載銅為催化劑，聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)為反應(yīng)試劑，在純水中反應(yīng)即可達(dá)到很高的反應(yīng)活性。催化劑用量低且可回收使用，反應(yīng)結(jié)束后易于分離，無金屬殘留，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在于提供了一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合 物在合成β-羥基化合物和抗癌藥物分子中的應(yīng)用。在利用硼加成制備出有機(jī)硼化合物后，直接實(shí)現(xiàn)其官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，“一鍋法”制備得到功能性分子β-羥基化合物，更具實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，將該方法應(yīng)用于抗癌藥物分子Talabostat的衍生物合成中，以簡(jiǎn)單的三步轉(zhuǎn)化合成出目標(biāo)分子，Talabostat及其衍生物是一類非常重要的含硼藥物，目前它被公認(rèn)為治療非小細(xì)胞肺癌和惡性黑色素瘤最為有效的藥物。為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施：
其技術(shù)構(gòu)思是：一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物的方法，以殼聚糖固載銅(Chitosan Support Copper,CS@Cu)為催化劑，其中殼聚糖固載氫氧化銅(CS@Cu(OH)2)和殼聚糖固載氧化銅(CS@CuO)依文獻(xiàn)(Carbohydrate Polymers2015,134,190-204)制備，殼聚糖固載氰化銅(CS@CuCN)，殼聚糖固載硫酸銅(CS@CuSO4)，殼聚糖固載氯化銅(CS@CuCl2)，殼聚糖固載氟化銅(CS@CuF2)和殼聚糖固載溴化銅(CS@CuBr2)依文獻(xiàn)(Green Chem.2014,16,3007-3012)制備。聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(國(guó)藥化學(xué)試劑公司)為反應(yīng)試劑，純水為溶劑，過硼酸鈉四水合物(Aldrich公司)為氧化劑，分別針對(duì)含有不同取代基的底物，選擇性的發(fā)生硼加成反應(yīng)，進(jìn)而通過連續(xù)的氧化反應(yīng)制備出β-羥基化合物。
在殼聚糖固載銅(CS@Cu)催化下，底物和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2，結(jié)構(gòu)如化學(xué)反應(yīng)方程式所示)吸附于催化劑表面而彼此相互靠近。銅與配體、聯(lián)硼酸頻那醇酯與形成復(fù)合金屬絡(luò)合物，對(duì)底物進(jìn)行加成。與銅相連的硼基團(tuán)以六元環(huán)過渡態(tài)的形式轉(zhuǎn)移至底物，1,4-選擇性的完成直接硼加成的過程，制備得到有機(jī)硼化合物。反應(yīng)結(jié)束后，通過簡(jiǎn)單的過濾操作回收殼聚糖固載銅(CS@Cu)催化劑，向殘留反應(yīng)體系中加入過硼酸鈉，將有機(jī)硼化合物直接氧化為β-羥基化合物。當(dāng)起始原料為α,β-不飽和羰基化合物I時(shí)，制備得到有機(jī)硼化合物II，化學(xué)反應(yīng)方程式為：
結(jié)構(gòu)式如下的有機(jī)硼化合物II：
所述的化合物II中R1基團(tuán)的定義相同，為苯酮基、對(duì)氟苯酮基、對(duì)氯苯酮基、對(duì)甲基苯酮基、對(duì)甲氧基苯酮基、對(duì)氟苯酮基、乙?；?、甲酯基、乙酯基或氰基；
所述的化合物II中R2基團(tuán)的定義相同，為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基、甲基、異丙基或叔丁基；
一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物II的方法，其步驟是：
A、在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載銅催化劑(CS@Cu)和配體,加入2.0mL水，在室溫(20－25℃，以下相同)下攪拌1小時(shí)；所述殼聚糖固載銅催化劑(CS@Cu)為殼聚糖固載氫氧化銅(CS@Cu(OH)2)、殼聚糖固載氧化銅(CS@CuO)、殼聚糖固載氰化銅(CS@CuCN)、殼聚糖固載硫酸銅(CS@CuSO4)、殼聚糖固載氯化銅(CS@CuCl2)、殼聚糖固載氟化銅(CS@CuF2)和殼聚糖固載溴化銅(CS@CuBr2)中至少一種，更優(yōu)選為殼聚糖固載氫氧化銅(CS@Cu(OH)2)；所述的殼聚糖固載銅催化劑(CS@Cu)的用量為15mg、25mg、30mg，更優(yōu)選為15mg；所述的配體為反應(yīng)方程式中L1、L2、L3、L4中至少一種，更優(yōu)選為L(zhǎng)4；所述的配體與起始原料I的物質(zhì)的量之比為0.06，所述的起始原料I的物質(zhì)的量與溶劑水的毫升數(shù)與之比為0.1；
B、向步驟A所得體系中分別連續(xù)依次加入起始原料I和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)；所述的聯(lián)硼酸頻那醇酯B2(pin)2與起始原料I的物質(zhì)的量之比為1.2-2.0，更優(yōu)選為1.2；
C、整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述的反應(yīng)時(shí)間為10-14小時(shí)；
D、反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌。將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，殘留物經(jīng)不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物II。所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑的比例依據(jù)產(chǎn)物極性不同選擇，柱層析采用硅膠為固定相。
一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物II在合成β-羥基化合物III中的應(yīng)用，化學(xué)反應(yīng)方程式為：
上述反應(yīng)方程式中所述化合物I、II和III中R1基團(tuán)的定義相同，為苯酮基、對(duì)氟苯酮基、對(duì)氯苯酮基、對(duì)甲基苯酮基、對(duì)甲氧基苯酮基、對(duì)氟苯酮基、乙?；?、甲酯基、乙酯基或氰基；
上述反應(yīng)方程式中所述化合物I、II和III中R2基團(tuán)的定義相同，為苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基、甲基、異丙基或叔丁基；
其步驟是：
A、在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)和配體L4,加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)；所述殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)的用量為15mg；所述配體與起始原料I的物質(zhì)的量之比為0.06，所述起始原料I的物質(zhì)的量與溶劑水的毫升數(shù)與之比為0.1；
B、向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)；所述的聯(lián)硼酸頻那醇酯與起始原料I的物質(zhì)的量之比為1.2；
C、整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述的反應(yīng)時(shí)間為11-13小時(shí)；
D、反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌。向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物244mg，整個(gè)體系在室溫下攪拌3-5小時(shí)。
E、向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)不同比例的乙酸乙酯/石油醚混合溶劑柱層析純化得到III，柱層析采用硅膠為固定相。
一種殼聚糖固載銅催化制備有機(jī)硼化合物的方法在合成抗癌藥物分子Talabostat衍生物V中的應(yīng)用，化學(xué)反應(yīng)方程式為：
其步驟是：
A、在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)和配體L4,加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)；所述殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)的用量為15mg；所述配體與起始原料IV的物質(zhì)的量之比為0.06，所述起始原料IV的物質(zhì)的量與溶劑水的毫升數(shù)與之比為0.1；
B、向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料IV和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)；所述聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)與起始原料IV的的物質(zhì)的量之比為1.2；
C、整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌進(jìn)行反應(yīng)；所述的反應(yīng)時(shí)間為11-13小時(shí)；
D、反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入稀鹽酸2mL，整個(gè)體系在室溫下攪拌4-6小時(shí)；
E、向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。向殘留物中加入甲醇3mL，活性炭負(fù)載鈀催化劑(Pd/C)5mg，在1大氣壓氫氣下室溫?cái)嚢?1-13小時(shí)；
F、過濾除去活性炭負(fù)載鈀催化劑，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)濃縮除去溶劑后，殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶劑柱層析純化得到V，柱層析采用硅膠為固定相。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)和效果：
1.方法易行，操作簡(jiǎn)便，原料來源豐富，成本較低，如殼聚糖，氫氧化銅等，利于該方法在實(shí)際生產(chǎn)中的應(yīng)用；
2.該方法僅需要使用較低的催化劑用量，即可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物較高的轉(zhuǎn)化數(shù)；
3.該方法反應(yīng)條件溫和，以純水為溶劑，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，簡(jiǎn)便易操作；
4.該方法應(yīng)用性廣，可適用于各種不同類型的底物，成功制備出相應(yīng)的目標(biāo)化合物。
5.該方法中整個(gè)反應(yīng)體系為非均相，催化劑在反應(yīng)結(jié)束后可以很方便的借由過濾除去；
6.該殼聚糖固載氫氧化銅催化劑在回收后可以再次利用，催化反應(yīng)進(jìn)行且無活性損失?；厥绽脤?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下所示。以I-1為原料生成產(chǎn)物III-1為例，在反應(yīng)結(jié)束后，通過過濾回收殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)，直接用于下一輪反應(yīng)，重復(fù)該步驟五次得到目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率分別為>99％,>99％,98％,96％,>99％，證明催化劑活性幾乎沒有任何損失，可循環(huán)利用。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明的突出特點(diǎn)，僅在于說明本發(fā)明而決不限制本發(fā)明。當(dāng)起始原料為α,β-不飽和羰基化合物I時(shí)，制備得到有機(jī)硼化合物II，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為β-羥基化合物III；當(dāng)起始原料為吡咯酰胺類化合物IV時(shí)，制備得到有機(jī)硼化合物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為Talabostat衍生物V。
實(shí)施例1：
一種化合物III-1的制備方法，其步驟是：
A、在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫(20或22或24或25℃，以下相同)下攪拌1小時(shí)；
B、向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-1(41.0mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)；
C、整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌10或11或12或13或14小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)；
D、反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌3或4或5小時(shí)；
E、向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-1 45.3mg,產(chǎn)率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.24-3.26(m,2H),3.51(d,J＝2.4Hz,1H),5.22(t,J＝4.5Hz,1H),7.13-7.20(m,1H),7.24-7.28(m,2H),7.31-7.36(m,4H),7.45-7.48(m,1H),7.82-7.84(m,2H).
13C NMR(150MHz)；δ＝47.4,70.0,125.8,127.7,128.2,128.6,128.7,133.7,136.5, 142.9,200.2。
實(shí)施例2：
一種化合物III-2的制備方法，其步驟是：
A、在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。
B、向步驟A中分別連續(xù)依次加入起始原料I-2(45.3mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌11或12或13小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
C、反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌3或4或5小時(shí)。
D、向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-2 44.0mg,產(chǎn)率90％。
1H NMR(500MHz)；δ＝3.30-3.40(m,2H),3.46(d,J＝3.0Hz,1H),5.33-5.35(m,1H),7.11-7.15(m,2H),7.25-7.45(m,5H),7.97-8.00(m,2H)。
13C NMR(125MHz)；δ＝47.4,70.1,115.8,115.9,121.5,125.7,127.7,128.6,130.8,130.9,142.9,198.5。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3：
化合物III-3的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-3(48.5mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那 醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-3 47.5mg,產(chǎn)率91％。
1H NMR(500MHz)；δ＝3.33-3.35(m,2H),3.61(d,J＝2.5Hz,1H),5.31-5.34(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.94-7.96(m,2H)。
13C NMR(125MHz)；δ＝47.2,69.5,125.4,127.2,128.2,128.78,128.82,133.8,140.2,142.4,199.6。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例4：
化合物III-4的制備
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-4(44.5mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-4 48.1mg,產(chǎn)率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝2.36(s,3H),3.36-3.38(m,2H),3.55(s,1H),5.31-5.33(m,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),7.46-7.48(m,2H),7.56-7.59(m,1H),7.95-7.96(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；21.1,47.4,69.9,125.7,128.1,128.7,129.2,133.6,136.5,137.3,139.9,200.2。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例5：
化合物III-5的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-5(48.5mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-5 48.0mg,產(chǎn)率92％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.33-3.35(m,2H),3.66(br,1H),5.32-5.34(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.47(t,J＝9.3Hz,2H),7.59-7.63(m,1H),7.94-7.96(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝47.2,69.2,127.1,128.1,128.6,128.7,133.3,133.7,136.4,141.4,200.0。其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例6：
化合物III-6的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-6(47.7mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上 述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝2:1柱層析純化得到III-6 46.6mg,產(chǎn)率91％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.35-3.37(m,2H),3.55(s,1H),3.81(d,J＝3.0Hz,3H),5.30(s,1H),6.90-6.92(m,2H),7.36-7.37(m,2H),7.45-7.48(m,2H),7.57-7.60(m,1H),7.94-7.96(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝47.3,55.3,69.7,113.9,127.0,128.1,128.7,133.6,135.1,136.6,159.1,200.3。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例7：
化合物III-7的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-7(47.7mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝2:1柱層析純化得到III-7 51.3mg,產(chǎn)率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.03-3.33(m,2H),3.75(d,J＝3.0Hz,1H),3.88(s,3H),5.30(s,1H),5.31-5.34(m,1H),6.92(d,J＝10.8Hz,2H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(t,J＝9.0Hz,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.93(d,J＝10.2Hz,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝46.9,55.5,70.1,113.8,125.7,127.5,128.5,129.6,130.5,143.0,163.9,198.8。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例8：
化合物III-8的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-8(52.1mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝5:1柱層析純化得到III-8 51.8mg,產(chǎn)率93％。
1H NMR(600MHz)；δ＝3.30(d,J＝8.4Hz,2H),3.59(s,1H),5.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),7.33-7.38(m,4H),7.96-7.99(m,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝47.3,69.5,115.9,116.1,127.2,128.8,130.9,131.0,132.9,133.5,141.4,165.3,167.4,198.4。
HRMS(ESI)calcd for C15H13ClFO2[M+H]+:279.0583,found 279.0580。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例9：
化合物III-9的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-9(29.2mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī) 相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-9 32.8mg,產(chǎn)率>99％。
1H NMR(600MHz)；δ＝1.30(d,J＝6.0Hz,3H),3.03-3.07(m,1H),3.16-3.19(m,1H),3.31(s,1H),4.41(br,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝22.3,46.4,64.0,128.0,128.7,135.5,136.7,200.9。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例10：
化合物III-10的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-10(34.8mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-10 36.2mg,產(chǎn)率94％。
1H NMR(600MHz)；δ＝0.98-1.02(m,6H),1.79-1.83(m,1H),3.01-3.06(m,1H),3.16-3.19(m,2H),3.98-4.01(m,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H).
13C NMR(150MHz)；δ＝17.9,18.6,33.1,41.9,72.4,128.1,128.7,133.5,137.0,201.3。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例11：
化合物III-11的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-11(37.7mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-11 35.1mg,產(chǎn)率85％。
1H NMR(600MHz)；δ＝1.00(s,9H),2.95-3.00(m,1H),3.07(d,J＝4.2Hz,1H),3.19-3.23(m,1H),3.89-3.91(m,1H),7.47(t,J＝9.6Hz,2H),7.56-7.59(m,1H),7.95-7.97(m,2H).
13C NMR(150MHz)；δ＝25.8,34.4,40.1,75.1,128.1,128.6,133.4,201.6。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例12：
化合物III-12的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-12(29.2mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝4:1柱層析純化得到III-12 28.9mg,產(chǎn)率88％。
1H NMR(600MHz)；δ＝2.20(s，3H).2.20(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，3.28(br，1H) 5.14-5.17(m,1H),7.27-7.36(m,5H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝30.8,51.9,69.8,125.6,127.7,128.6,142.7,209.3。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例13：
化合物III-13的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-13(32.4mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝3:1柱層析純化得到III-13 29.2mg,產(chǎn)率81％。
1H NMR(600MHz)；δ＝2.68-2.73(m,2H),3.43(d,J＝1.8Hz,1H),3.67(d,J＝1.8Hz,3H),5.09(d,J＝10.2Hz,1H),7.26-7.35(m,5H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝43.2,51.7,70.2,125.5,127.6,128.4,142.6,172.5。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例14：
化合物III-14的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料I-14(35.2mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直 接加入過硼酸鈉四水合物(244mg,0.8mmol)，整個(gè)體系在室溫下攪拌4小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚混合溶劑＝3:1柱層析純化得到III-14 30.7mg,產(chǎn)率79％。
1H NMR(600MHz)；δ＝1.27(t,J＝7.2Hz,3H),2.70-2.78(m,2H),3.24(d,J＝3.0Hz,1H),4.17-4.21(m,2H),5.12-5.15(m,1H),7.29-7.39(m,5H)。
13C NMR(150MHz)；δ＝14.1,43.2,60.8,70.4,125.7,127.8,128.6,142.6,172.5。
其它實(shí)施步驟與實(shí)施例1或與實(shí)施例2相同。
實(shí)施例15：
Talabostat衍生物V的制備：
在2.5mL反應(yīng)管中加入殼聚糖固載氫氧化銅催化劑(CS@Cu(OH)2)15mg和配體L4(2.4mg,0.012mmol,6mol％),加入2.0mL水，在室溫下攪拌1小時(shí)。向上述體系中，分別連續(xù)依次加入起始原料IV(33.2mg,0.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(B2(pin)2)(60.9mg,2.4mmol)。整個(gè)反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾整個(gè)反應(yīng)體系，以四氫呋喃3mL洗滌，向殘留物中直接加入稀鹽酸2mL，整個(gè)體系在室溫下攪拌5小時(shí)。向上述體系中加入乙酸乙酯3mL稀釋，以乙酸乙酯(3×10mL)萃取，分離出有機(jī)相后，用無水Na2SO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。向殘留物中加入甲醇3mL，活性炭負(fù)載鈀催化劑(Pd/C)5mg，在1大氣壓氫氣下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。過濾除去活性炭負(fù)載鈀催化劑，濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)濃縮除去溶劑后，殘留物經(jīng)乙酸乙酯/石油醚＝2:1混合溶劑柱層析純化得到V 29.5mg，產(chǎn)率69％。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)；δ＝0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H),1.72-2.32(m,5H),3.04-3.09(m,1H),3.41-3.53(m,1H),3.57-3.71(m,1H),4.20-4.24(m,1H)。
13C NMR(125MHz,d6-DMSO)；δ＝18.4,20.9,29.7,29.9,31.6,50.0,60.2,167.2.
HRMS(ESI)calcd for C9H20BN2O3[M+H]+:215.1567,found 215.1563。