本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及式i表示的化合物n-(5-((4-(5,6-二氫-4h-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的固體形式及其制備方法。

背景技術(shù)：

由式i表示的化合物n-(5-((4-(5,6-二氫-4h-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：

專利wo2015175632中首次描述了該化合物，報(bào)道了其合成方法，但未提其不同鹽的晶型方面問(wèn)題。

以式i化合物的多種不同形式例如藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備活性藥物成分，用于某些變異形態(tài)的表面生長(zhǎng)因子受體所介導(dǎo)的疾病的預(yù)防和治療，可以為它們的一種或幾種晶型形式，不同的晶形形式可以改變其物理化學(xué)性質(zhì)，例如導(dǎo)致不同的溶解度、熱力學(xué)穩(wěn)定性、不同形式的密度或熔點(diǎn)。因此，這樣的物理化學(xué)性質(zhì)可對(duì)活性成分的功效或生物利用度具有重要的影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供式i化合物的固體形式及其制備方法，具體為：

一種式i化合物的固體形式，

其中所述固體形式選自式i化合物的甲磺酸鹽、硫酸鹽或鹽酸鹽。

進(jìn)一步地，所述固體形式是晶體。

進(jìn)一步地，所述固體形式是晶體形式的式i化合物的甲磺酸鹽。

進(jìn)一步地，所述式i化合物的甲磺酸鹽為晶型a，在x-射線粉末衍射圖中，尤其在以下衍射角2θ處具有特征性衍射：25.0±0.2°、20.6±0.2°、17.9±0.2°，其x-射線衍射圖譜基本上如圖1；具有約246.60℃顯示最大值的示差掃描量熱曲線；具有以下特征吸收峰的紅外光譜：3249cm^-1、3034cm^-1、1942cm^-1、1916cm^-1、1675cm^-1、1576cm^-1、1552cm^-1、1533cm^-1、1358cm^-1、1159cm^-1、727cm^-1。

進(jìn)一步地，所述式i化合物的甲磺酸鹽晶型a的制備方法為將式i化合物用溶劑溶解，滴加甲基磺酸，低溫?cái)嚢栉鼍Ъ吹谩?/p>

進(jìn)一步地，所述式i化合物的甲磺酸鹽的固體形式為晶型b，在x-射線粉末衍射圖中，尤其在以下衍射角2θ處具有特征性衍射：14.9±0.2°、22.7±0.2°、26.2±0.2°，其x-射線衍射圖譜基本上如圖5；具有約247.68℃顯示最大值的示差掃描量熱曲線；具有以下特征吸收峰的紅外光譜：3249cm^-1、3034cm^-1、1906cm^-1、1708cm^-1、1675cm^-1、1618cm^-1、1575cm^-1、1533cm^-1、1234cm^-1、1160cm^-1、807cm^-1。

進(jìn)一步地，所述式i化合物的甲磺酸鹽晶型b的制備方法為將式i化合物用溶劑加熱至回流溶解，滴加甲基磺酸，降溫?cái)嚢栉鼍Ъ吹?，其中所述溶劑為二氯甲烷、丙酮或其混合，其用量為式i化合物的5～40倍，優(yōu)選10～15倍，以ml/g單位計(jì)，所述析晶溫度為10～20℃。

進(jìn)一步地，所述固體形式是晶體形式的式i化合物的硫酸鹽，其在x-射線粉末衍射圖中，尤其在以下衍射角2θ處具有特征性衍射：15.3±0.2°、20.5±0.2°、25.2±0.2°，其x-射線衍射圖譜基本上如圖9；具有約260.05℃顯示最大值的示差掃描量熱曲線；具有以下特征吸收峰的紅外光譜：3220cm^-1、2653cm^-1、1672cm^-1、1582cm^-1、1530cm^-1、1385cm^-1、1213cm^-1、1169cm^-1、1110cm^-1、833cm^-1、753cm^-1。

進(jìn)一步地，所述晶體形式的式i化合物的硫酸鹽的制備方法為將式i化合物用溶劑溶解，滴加濃硫酸，再攪拌析晶即得，其中所述溶劑為二氯甲烷、丙酮或其混合，其用量為式i化合物的5～40倍，優(yōu)選10～15倍，以ml/g單位計(jì)，所述析晶溫度為10～20℃。

進(jìn)一步地，所述固體形式是晶體形式的式i化合物的鹽酸鹽，其在x-射線粉末衍射圖中，尤其在以下衍射角2θ處具有特征性衍射：19.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°，其x-射線衍射圖譜基本上如圖13；具有約265.99℃顯示最大值的示差掃描量熱曲線；具有以下特征吸收峰的紅外光譜：3208cm^-1、3079cm^-1、1907cm^-1、1757cm^-1、1665cm^-1、1533cm^-1、1376cm^-1、1227cm^-1、1157cm^-1、760cm^-1、609cm^-1。

進(jìn)一步地，所述晶體形式的式i化合物的鹽酸鹽的制備方法為將式i化合物用溶劑溶解，滴加濃鹽酸，再攪拌析晶即得，其中所述溶劑為二氯甲烷、丙酮或其混合，其用量為式i化合物的5～40倍，優(yōu)選10～15倍，以ml/g單位計(jì)，所述析晶溫度為10～20℃。

另外，本發(fā)明還涉及式i化合物的固體形式在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于某些變異形態(tài)的表面生長(zhǎng)因子受體所介導(dǎo)的疾病的預(yù)防和治療。

本發(fā)明涉及的式i化合物不同鹽的晶型具有對(duì)制藥加工和應(yīng)用有力的物理性質(zhì)，包括較好的溶解度、穩(wěn)定性高和非吸濕性。首先，與非鹽形式對(duì)比，其在水和模擬胃酸中具有較好的溶解性，適合制備穩(wěn)定的藥物制劑；同時(shí)本發(fā)明所涉及的式i化合物不同鹽晶體dsc峰值單一，證明其有著穩(wěn)定的熱交換量程，晶體本身較為穩(wěn)定；且在加速放樣試驗(yàn)(溫度為40℃，相對(duì)濕度為75％)和長(zhǎng)期放樣實(shí)驗(yàn)(溫度為25℃，相對(duì)濕度為60％)中，其純度和有關(guān)雜質(zhì)均無(wú)較大變化，說(shuō)明其在此條件下穩(wěn)定性較好；但80℃減壓干燥24h條件下，式i化合物甲基磺酸鹽晶型a轉(zhuǎn)化為晶型b，說(shuō)明甲基磺酸鹽晶型a在高溫易發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，貯存過(guò)程中應(yīng)注意，而晶型b熱穩(wěn)定性較好。

本發(fā)明本發(fā)明所提供的i化合物不同鹽的晶型制備過(guò)程中采用的溶劑毒性小，制備過(guò)程安全，所得產(chǎn)品純度較高。

此處公開的式i化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可進(jìn)一步被加工成本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的任何類型的固體藥物配制制劑或劑量形式，固體形式組合物包括粉末劑、片劑、膠囊、丸劑、散劑、混懸劑等；液體形式制劑包括溶液、混懸劑和乳劑等。其藥物組合物可由式i化合物不同鹽及其晶型及一種或多種非毒性藥學(xué)上可接受的載體及填充劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、增溶劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑、甜味劑、粘合劑或崩解劑等賦形劑，以及必要時(shí)的其他活性成分一起組成，所述載體及賦形劑為此項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域所熟知。

如此獲得的固體形式在藥學(xué)上為egfr(表面生長(zhǎng)因子受體)調(diào)諧子，可用于某些變異形態(tài)的表面生長(zhǎng)因子受體所介導(dǎo)的疾病的預(yù)防和治療。

附圖說(shuō)明

附圖1：實(shí)施例1式i化合物甲基磺酸鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖譜；

附圖2：實(shí)施例1式i化合物甲基磺酸鹽晶型a的紅外圖譜；

附圖3：實(shí)施例1式i化合物甲基磺酸鹽晶型a的熱重分析圖譜(tg)；

附圖4：實(shí)施例1式i化合物甲基磺酸鹽晶型a的示差掃描量熱曲線圖譜(dsc)；

附圖5：實(shí)施例3式i化合物甲基磺酸鹽晶型b的x-射線粉末衍射圖譜；

附圖6：實(shí)施例3式i化合物甲基磺酸鹽晶型b的紅外光譜圖；

附圖7：實(shí)施例3式i化合物甲基磺酸鹽晶型b的熱重分析圖譜(tg)；

附圖8：實(shí)施例3式i化合物甲基磺酸鹽晶型b的示差掃描量熱曲線圖譜(dsc)；

附圖9：實(shí)施例5式i化合物硫酸鹽晶體的x-射線粉末衍射圖譜；

附圖10：實(shí)施例5式i化合物硫酸鹽晶體的紅外光譜圖；

附圖11：實(shí)施例5式i化合物硫酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg)；

附圖12：實(shí)施例5式i化合物硫酸鹽晶體的示差掃描量熱曲線圖譜(dsc)；

附圖13：實(shí)施例7式i化合物鹽酸鹽晶體的x-射線粉末衍射圖譜

附圖14：實(shí)施例7式i化合物鹽酸鹽晶體的紅外光譜圖；

附圖15：實(shí)施例7式i化合物鹽酸鹽晶體的熱重分析圖譜(tg)；

附圖16：實(shí)施例7式i化合物鹽酸鹽晶體的示差掃描量熱曲線圖譜(dsc)；

具體實(shí)施方式

下列詳細(xì)的實(shí)施例描述了如何制備各種化合物和/或?qū)嵤┍景l(fā)明的各種方法并且應(yīng)理解為只是說(shuō)明性質(zhì)的，不是對(duì)上述公開內(nèi)容的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將能迅速準(zhǔn)確識(shí)別反應(yīng)物和反應(yīng)條件和技術(shù)方面的變化。

實(shí)施例1：式i化合物甲磺酸鹽晶型a的制備

將300mg式i化合物加入3ml二氯甲烷中，攪拌至溶清，控溫10～20℃滴加配制好的甲基磺酸(甲基磺酸55mg溶于1ml二氯甲烷)，過(guò)濾，50℃真空干燥，得產(chǎn)物287mg，收率95.7％，x-粉末衍射圖譜與和紅外光譜分別如圖1和圖2。

實(shí)施例2：式i化合物甲磺酸鹽晶型a的制備

將300mg式i化合物加入4.5ml二氯甲烷中，攪拌至溶清，控溫10～20℃滴加配制好的甲基磺酸(甲基磺酸55mg溶于1ml二氯甲烷)，過(guò)濾，50℃真空干燥，得產(chǎn)物262mg，收率87.3％，x-粉末衍射圖譜和紅外光譜與實(shí)施例1相比在誤差范圍內(nèi)。

實(shí)施例3：式i化合物甲磺酸鹽晶型b的制備

將300mg式i化合物加入3ml丙酮中，加熱至回流溶解，滴加配置好的甲基磺酸(甲基磺酸57mg溶于1ml丙酮)，降溫至10～20℃，控溫?cái)嚢栉鼍?h，過(guò)濾，50℃真空干燥，得到產(chǎn)物250mg，收率80.1％。x-粉末衍射圖譜與和紅外光譜分別如圖5和圖6。

實(shí)施例4：式i化合物甲磺酸鹽晶型b的制備

將300mg式i化合物加入4.5ml丙酮中，加熱至回流溶解，滴加配置好的甲基磺酸(甲基磺酸57mg溶于1ml丙酮)，降溫至10～20℃，控溫?cái)嚢栉鼍?h，過(guò)濾，50℃真空干燥，得到產(chǎn)物250mg，收率83.3％，x-粉末衍射圖譜和紅外光譜與實(shí)施例3相比在誤差范圍內(nèi)。

實(shí)施例5：式i化合物硫酸鹽晶體的制備

將280mg化合物加入2.8ml二氯甲烷中，控溫10～20℃滴加配置好的濃硫酸(濃硫酸52mg溶于1ml二氯甲烷)，控溫10～20℃，攪拌析晶12～24h，過(guò)濾，50℃真空干燥，得產(chǎn)物150mg，收率53.6％。x-粉末衍射圖譜與和紅外光譜分別如圖9和圖10。

實(shí)施例6：式i化合物硫酸鹽晶體的制備

將280mg化合物加入4.2ml二氯甲烷中，控溫10～20℃滴加配置好的濃硫酸(濃硫酸52mg溶于1ml二氯甲烷)，控溫10～20℃，攪拌析晶12～24h，過(guò)濾，50℃真空干燥，得產(chǎn)物142mg，收率50.7％，x-粉末衍射圖譜和紅外光譜與實(shí)施例5相比在誤差范圍內(nèi)。

實(shí)施例7：式i化合物鹽酸鹽晶體的制備

將350mg化合物加入3.5ml二氯甲烷中，控溫10～20℃滴加濃鹽酸(濃鹽酸64mg溶于1ml二氯甲烷)，控溫10～20℃攪拌析晶12～24h，過(guò)濾，50℃真空干燥，得到產(chǎn)物213mg，收率60.9％。x-粉末衍射圖譜與和紅外光譜分別如圖13和圖14。

實(shí)施例8：式i化合物鹽酸鹽晶體的制備

將350mg化合物加入5.3ml二氯甲烷中，控溫10～20℃滴加濃鹽酸(濃鹽酸64mg溶于1ml二氯甲烷)，控溫10～20℃攪拌析晶12～24h，過(guò)濾，50℃真空干燥，得到產(chǎn)物205mg，收率58.6％，x-粉末衍射圖譜和紅外光譜與實(shí)施例7相比在誤差范圍內(nèi)。

效果實(shí)施例：式i化合物固體形式的性質(zhì)

一、溶解性

精密稱取適量的式i化合物不同鹽的晶體在水以及模擬胃酸(ph＝1～2)中的溶解度，具體結(jié)果見(jiàn)表1、表2。

表1式i化合物及其不同鹽晶體不同溶劑中溶解度

以上試驗(yàn)證明，式i化合物成鹽后與能溶于水，與成鹽前相比溶解度大大提高。

二、穩(wěn)定性

1.示差掃描量熱(dsc)試驗(yàn)

儀器：netzschdsc204型差熱分析儀

升溫速率：10.00℃/min

dsc峰值溫度：

表2式i化合物不同鹽晶體的dsc峰值溫度

以上試驗(yàn)證明，式i化合物不同鹽晶體dsc峰值單一，證明其有著穩(wěn)定的熱交換量程，晶體本身較為穩(wěn)定。

2.晶體穩(wěn)定性試驗(yàn)

將式i化合物不同鹽晶體樣品于80℃減壓干燥24h，測(cè)定其x-射線衍射圖譜。結(jié)果顯示，其甲基磺酸鹽晶型a會(huì)轉(zhuǎn)變成甲基磺酸鹽晶型b；其甲基磺酸鹽晶型b、硫酸鹽晶體、鹽酸鹽晶體的x-射線粉末衍射(xrd)結(jié)果同圖4、7和10。

3.加速放樣試驗(yàn)

將式i化合物不同鹽晶體樣品放置于培養(yǎng)皿中，置于溫度為40℃，相對(duì)濕度為75％條件下，分別在0時(shí)，1月，2月，3月，6月取樣檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表3：

表3式i化合物不同鹽晶體加速放樣試驗(yàn)

以上實(shí)驗(yàn)證明，式i化合物不同鹽晶體加速放樣試驗(yàn)中，各考察項(xiàng)目均無(wú)明顯變化，說(shuō)明三種鹽型相應(yīng)的晶型在加速實(shí)驗(yàn)條件下比較穩(wěn)定。

4.長(zhǎng)期放樣實(shí)驗(yàn)

將式i化合物不同鹽晶體樣品放置于培養(yǎng)皿中，置于溫度為25℃，相對(duì)濕度為60％條件下，分別在0時(shí)，3月，6月取樣檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表4：

表4式i化合物不同鹽晶體長(zhǎng)期放樣試驗(yàn)

以上實(shí)驗(yàn)證明，式i化合物不同鹽晶體長(zhǎng)期放樣試驗(yàn)中，各考察項(xiàng)目均無(wú)明顯變化，說(shuō)明三種鹽型相應(yīng)的晶型在長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)條件下比較穩(wěn)定。。

上述結(jié)果可得，本發(fā)明所涉及的式i化合物不同鹽晶體在加速放樣試驗(yàn)(溫度為40℃，相對(duì)濕度為75％)和長(zhǎng)期放樣實(shí)驗(yàn)(溫度為25℃，相對(duì)濕度為60％)中，其純度和有關(guān)雜質(zhì)均無(wú)較大變化，說(shuō)明其穩(wěn)定性較好。