本發(fā)明涉及藥物晶體
技術領域：
。具體而言，涉及tafamidis葡甲胺鹽的新晶型及其制備方法和用途。
背景技術：
：多晶型或者多晶現(xiàn)象是某些分子和分子組合物的特有性質，相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同晶體，而這些晶體具有不同的晶體結構和物理性質，如溶解度、穩(wěn)定性、熱性質、機械性質、純化能力、x射線衍射圖譜、紅外吸收圖譜、拉曼光譜和固態(tài)核磁等。一種或多種分析檢測方式可用于區(qū)分同一分子或分子組合物的不同晶型。發(fā)現(xiàn)藥物活性成分新的晶型(包括無水物、水合物、溶劑化物等)可能會產(chǎn)生更具加工優(yōu)勢或提供具有更好理化特性的物質，比如更好的生物利用度、儲存穩(wěn)定、易加工處理、易提純或作為促進轉化為其他晶型的中間體晶型。某些藥學上有用的化合物的新晶型也可以幫助改善藥物的性能。它擴大了制劑學上可選用的原料型態(tài)，例如改善溶出度、改善儲藏期限、更容易加工等。專利cn103781770a中公開了tafamidis葡甲胺鹽的晶型m，晶型m是tafamidis葡甲胺鹽的無水形式(其通過引用的方式并入到本申請中作為參考)，還公開了tafamidis葡甲胺鹽的液晶形式晶型b和無定形形式晶型a，并無其他專利披露tafamidis葡甲胺鹽的其他晶型。因此，仍有需要開發(fā)tafamidis葡甲胺鹽的新的晶型，尋找具有較高純度、改進的室溫下的熱力學穩(wěn)定性或水中的熱力學穩(wěn)定性、和/或在高濕度條件下的質量變化盡可能小等優(yōu)勢的晶型，以適于工業(yè)化藥物制劑生產(chǎn)及后期藥品運用中對于晶體性質或藥品性質的嚴苛要求。技術實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的主要目的是提供具有制備工藝簡單更有利的性質的tafamidis葡甲胺鹽的新晶型及其制備方法和用途。tafamidis葡甲胺鹽根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供tafamidis葡甲胺鹽晶型e(以下稱作“晶型e”)。所述晶型e為水合物；非限定性地，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，每摩爾tafamidis葡甲胺鹽含有約0.75摩爾的水。使用cu-kα輻射，所述晶型e的x-射線粉末衍射在衍射角2θ為8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°處有特征峰。進一步的，所述晶型e的x-射線粉末衍射在衍射角2θ為22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°中的一處或兩處或三處有特征峰。更進一步的，所述晶型e的x-射線粉末衍射在衍射角2θ為15.4°±0.2°、22.9°±0.2°處有特征峰。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述晶型e的x-射線粉末衍射在衍射角2θ為8.9°±0.2°、17.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°、28.2°±0.2°、15.4°±0.2°、22.9°±0.2°處有特征峰。在更進一步優(yōu)選的實施方案中，所述晶型e的x-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為以下位置處具有特征峰及d值和強度：非限制性地，在本發(fā)明的一個具體實施方案中，晶型e的x-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明還提供所述晶型e的制備方法，所述制備方法包括在tafamidis游離酸和葡甲胺體系中加入酮類溶劑，于一定溫度下攪拌反應析晶，分離，干燥而獲得，或者在tafamidis游離酸和葡甲胺體系中加入醚類溶劑，于一定溫度下攪拌反應析晶，分離，干燥而獲得，或者在用tafamidis游離酸和葡甲胺體系中加入酯類溶劑，于一定溫度下攪拌反應析晶，分離，干燥而獲得；其中：所述酮類溶劑，優(yōu)選為甲基異丁基酮；所述醚類溶劑，優(yōu)選為甲基叔丁基醚；所述酯類溶劑，優(yōu)選為乙酸乙酯；當使用tafamidis游離酸為原料時，tafamidis游離酸與葡甲胺的摩爾比為1.0-1.5，優(yōu)選為1.0；優(yōu)選地，所述反應溫度或操作溫度為15-30℃，更優(yōu)選為室溫；優(yōu)選地，所述析晶時間為12-72小時，更優(yōu)選為24小時。本發(fā)明的tafamidis葡甲胺鹽晶型m具有以下有益性質：①結晶度好；②制備工藝簡單，可重復放大；本發(fā)明通過提供tafamidis葡甲胺鹽晶型e，解決了現(xiàn)有技術晶型存在的問題，該新的晶型具有選自以下至少一項的有利性質：溶解度高，制備簡單且所用溶劑毒性低，結晶度好，好的顆粒形態(tài)、低吸濕性、更好的流動性、更好的表觀密度、更好的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的晶型e的制備方法中：所述“tafamidis葡甲胺鹽的已知晶型”包括現(xiàn)有專利cn103781770a中公開的tafamidis葡甲胺鹽無水晶型m，液晶形式晶型b和無定形形式晶型a。所述“室溫”指15～30℃。所述“攪拌”，采用本領域的常規(guī)方法完成，例如磁力攪拌或機械攪拌，攪拌速度為50～1800轉/分鐘，優(yōu)選300～900轉/分鐘。所述“分離”，采用本領域的常規(guī)方法完成，例如離心或過濾?！半x心”的操作為：將欲分離的樣品置于離心管中，以10000轉/分的速率進行離心，至固體全部沉至離心管底部。除非特別說明，所述“干燥”可以在室溫或更高的溫度下進行。干燥溫度室溫～約60℃，或者到40℃，或者到50℃。干燥時間可以為2～48小時，或者過夜。干燥在通風櫥、鼓風烘箱或真空烘箱里進行。本發(fā)明中，“晶體”或“晶型”指的是被所示的x射線衍射圖表征所證實的。本領域技術人員能夠理解，這里所討論的理化性質可以被表征，其中的實驗誤差取決于儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，本領域技術人員公知，x射線衍射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變。特別需要指出的是，x射線衍射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，峰角度的實驗誤差通常在5％或更少，這些角度的誤差也應該被考慮進去，通常允許有±0.2°的誤差。另外，由于樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本領域技術人員可以理解的是，本發(fā)明中一個晶型的x-射線衍射圖不必和這里所指的例子中的x射線衍射圖完全一致。任何具有和這些圖譜中的特征峰相同或相似的圖的晶型均屬于本發(fā)明的范疇之內(nèi)。本領域技術人員能夠將本發(fā)明所列的圖譜和一個未知晶型的圖譜相比較，以證實這兩組圖譜反映的是相同還是不同的晶型?！熬汀焙汀岸嗑汀币约捌渌嚓P詞匯在本發(fā)明中指的是固體化合物在晶體結構中以特定的晶型狀態(tài)存在。多晶型理化性質的不同可以體現(xiàn)在儲存穩(wěn)定性、可壓縮性、密度、溶出速度等方面。在極端的情況下，溶解度或溶出速度的不同可以造成藥物低效，甚至毒性。本發(fā)明中所使用的短語“有效治療量”或“治療有效量”是指引起由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人中所要尋求的生物反應或藥物反應的活性化合物或藥劑的量。本發(fā)明中所使用的術語“治療”是指下列中的一種或多種：(1)預防疾病；例如在可能傾向于罹患疾病、病癥或障礙、但還沒有遭受或顯示該疾病的病變或癥狀的個體中預防該疾病、病癥或障礙；(2)抑制該疾病；例如在正遭受或顯示該疾病、病癥或障礙的病變或癥狀的個體中抑制該疾病、病癥或障礙；以及(3)改善該疾??；例如，在遭受或顯示該疾病、病癥或障礙的病變或癥狀的個體中改善該疾病、病癥或障礙(即逆轉病變和/或癥狀)，例如減低疾病的嚴重度。在一些實施方案中，本發(fā)明的新晶型e，基本沒有混合任何其他晶型。本發(fā)明中，“基本沒有”當用來指新晶型時指這個晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。需要說明的是，本發(fā)明中提及的數(shù)值及數(shù)值范圍不應被狹隘地理解為數(shù)值或數(shù)值范圍本身，本領域技術人員應當理解其可以根據(jù)具體技術環(huán)境的不同，在不背離本發(fā)明精神和原則的基礎上圍繞具體數(shù)值有所浮動，本發(fā)明中，這種本領域技術人員可預見的浮動范圍多以術語“約”來表示。藥物的多晶型可通過包括但不限于如下的方法獲得：熔融重結晶、熔融冷卻、溶劑重結晶、失溶劑、快速揮發(fā)、快速降溫、慢速降溫、蒸汽擴散和升華。有時，不同的方法也可能獲得相同的結晶。多晶型可以通過x射線粉末衍射(xrpd)、差示掃描量熱分析(dsc)、熱重分析(tga)、光學顯微鏡技術、吸濕性等來檢測、發(fā)現(xiàn)和歸類。而本發(fā)明晶型采用的結晶方式為反應結晶法，通常析晶時間是12-72小時。此外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預防有效量的本發(fā)明晶型e，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。此外，所述藥物組合物還可以包含其它可藥用的tafamidis葡甲胺鹽的晶型或無定型物，這些晶型包括但不限于例如cn103781770a中所披露的已知晶型。任選地，本發(fā)明的晶型e可以作為單獨的活性劑施用，或者它們可以與其它活性劑組合施用，包括具有相同或相似治療活性并且對于此類組合施用確定為安全且有效的其它化合物。在特別的實施方案中，兩種(或多種)活性劑的共同施用使得可以顯著降低所用的每種活性劑的劑量，從而降低所見的副作用，這種藥物聯(lián)合使用的方案包括但不限于現(xiàn)有技術文獻cn103781770a說明書中所披露的那些。上述藥物組合物可制成一定的劑型，通過適合的途徑給藥。例如口服、腸胃外(包括皮下、肌肉、靜脈或皮內(nèi))、直腸、透皮、經(jīng)鼻、陰道等途徑。適合口服給藥的劑型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉劑、錠劑、溶液、糖漿劑或混懸劑，根據(jù)需要，可適于藥物活性成分的快速釋放、延遲釋放或調(diào)節(jié)釋放；適合腸胃外給藥的劑型包括水性或非水性的無菌注射溶液、乳液或混懸液；適合直腸給藥的劑型包括栓劑或灌腸劑；適合透皮給藥的劑型包括軟膏、霜劑、貼劑；適合經(jīng)鼻給藥的劑型包括氣霧劑、噴劑、滴鼻劑；適合陰道給藥的劑型包括栓劑、塞劑、凝膠、糊劑或噴劑。優(yōu)選地，由于本發(fā)明的晶型具有出人意料的低吸濕性和在水中或乙醇水溶液中的穩(wěn)定性，因此，尤其適合制備成片劑、混懸劑、膠囊劑、崩解片、即釋、緩釋和控釋片劑；進一步優(yōu)選為片劑、混懸劑和膠囊劑。上述藥物組合物中藥學上可接受的賦形劑，在固體口服劑型的情況下，包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、預膠化淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜爾膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等；崩解劑，例如淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅等；復合物形成劑，例如各種級別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等?？捎玫钠渌帉W上可接受的賦形劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調(diào)味劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等。任選地，對片劑涂覆包衣層，例如提供蟲膠隔離包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣層中的聚合物例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基丙烯酸類聚合物、羥丙基纖維素或淀粉，還可以包括抗粘著劑如二氧化硅、滑石粉，乳濁劑如二氧化鈦，著色劑如氧化鐵類著色劑。在液體口服劑型的情況下，合適的賦形劑包括水、油類、醇類、二醇類、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；水或非水的無菌混懸劑可含有懸浮劑和增稠劑；適用于水性混懸劑的賦形劑包括合成膠或天然膠例如阿拉伯樹膠、蒼耳樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。在胃腸外給藥劑型的情況下，水或非水的無菌注射溶液的賦形劑通常為無菌水、生理鹽水或葡萄糖水溶液，可以含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和能夠使該藥物組合物與血液等滲的溶質。每一種賦形劑必須是可接受的，能與配方中的其他成分兼容并且對于患者無害。所述藥物組合物可以使用現(xiàn)有技術中本領域技術人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時，將本發(fā)明tafamidis葡甲胺鹽的晶型e與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相混合，任選地與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑可以通過混合、制粒、壓片或填充膠囊等工藝來制備；粉劑通過將研細到合適大小的藥物活性成分及賦形劑混合來制備；溶液和糖漿劑可通過將藥物活性成分溶解于適當調(diào)味的水或水性溶液中來制備；混懸劑可通過將藥物活性成分分散于藥學上可接受的載體中來制備。特別提及的是固體制劑的濕法制粒工藝，以片劑的濕法制粒為例，制備工藝是：混合活性成分、填充劑、粘合劑等干固體，用潤濕劑例如水或醇潤濕，將該潤濕的固體制成凝聚物或顆粒劑，繼續(xù)濕法制粒，直到獲得所要求的均勻粒徑，隨后干燥該顆粒產(chǎn)物。然后將得到的干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑等混合，在制片機中壓片；可選地，用適當?shù)陌路圻M行包衣。此外，還特別提及的是口服混懸劑，這種給藥形式的一個優(yōu)點是患者可以不必吞咽固體形式，尤其對于吞咽固體形式可能有困難的老年人、兒童或口腔、咽喉損傷的患者。混懸劑是將固體顆粒分散在液體中形成的兩相系統(tǒng)，在混懸劑的水或水性載體中仍保持其原有的固體形式的晶體預期將更有利于保持藥物產(chǎn)品性質的穩(wěn)定?？诜鞈覄┲械钠渌M分可包括緩沖劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、味道掩蓋劑等。本發(fā)明提供的tafamidis葡甲胺鹽的晶型e具有適用于上述劑型的有利性質。此外，本發(fā)明提供tafamidis葡甲胺鹽的晶型e在制備治療甲狀腺素家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供一種治療和/或預防治療甲狀腺素家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變相關的疾病的方法，所述方法包括給與需要的患者治療和/或預防有效量的tafamidis葡甲胺鹽的晶型e，或所述包含晶型e的藥物組合物。所述患者包括但不限于哺乳動物，所述哺乳動物例如人。附圖說明圖1為本發(fā)明實施例1所得晶型e的x射線粉末衍射圖。圖2為本發(fā)明實施例2所得晶型e的x射線粉末衍射圖。圖3為本發(fā)明實施例1所得晶型e的dsc圖譜。圖4為本發(fā)明實施例1所得晶型e的tga圖譜。圖5為本發(fā)明實施例1所得晶型e氫核磁共振圖譜。圖6為本發(fā)明實施例3所得晶型e的x射線粉末衍射圖。具體實施方式本發(fā)明進一步參考以下實施例限定，所述實施例詳細描述本發(fā)明的晶型的制備和使用方法。對本領域技術人員顯而易見的是，對于材料和方法兩者的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實施。采集數(shù)據(jù)所用的儀器及方法：本發(fā)明所述的x射線粉末衍射圖在panalyticalempyreanx射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：x射線反射參數(shù)：cu,kα1.540598；1.544426kα2/kα1強度比例：0.50電壓：45仟伏特(kv)電流：40毫安培(ma)掃描范圍：自3.0至40.0度差熱分析(dsc)數(shù)據(jù)采自于tainstrumentsq200mdsc，儀器控制軟件是thermaladvantage，分析軟件是universalanalysis。通常取1～10毫克的樣品放置于加蓋(除非特別說明)的鋁坩堝內(nèi)，以10℃/min的升溫速度在50ml/min干燥n2的保護下將樣品從室溫升至300℃，同時ta軟件記錄樣品在升溫過程中的熱量變化。在本申請中，熔點是按起始溫度來報告的。熱重分析(tga)數(shù)據(jù)采自于tainstrumentsq500tga，儀器控制軟件是thermaladvantage，分析軟件是universalanalysis。通常取5～15mg的樣品放置于鉑金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測的方式，以10℃/min的升溫速度在50ml/min干燥n2的保護下將樣品從室溫升至300℃，同時ta軟件記錄樣品在升溫過程中的重量變化。本發(fā)明晶型的含水量是根據(jù)tga失重推測算出，如本領域技術人員所知，tga失重是晶型含水量的參考，但并不能絕對代表晶型所含水分子數(shù)。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)(1hnmr)采自于brukeravanceiidmx400mhz核磁共振波譜儀。稱量1-5mg樣品，用0.5ml氘代二甲亞砜溶解，配成2-10mg/ml的溶液。除非特殊說明，以下實施例均在室溫條件下操作。實施例1將50.1mgtafamidis游離酸和31.7mg葡甲胺均勻混合，加入2.5ml乙酸乙酯中，室溫下懸浮攪拌析晶20小時，離心，室溫下真空干燥，得白色的葡甲胺鹽固體結晶。經(jīng)檢測，所得結晶固體為本發(fā)明所述之晶型e，其x射線粉末衍射數(shù)據(jù)如圖1，表1所示，其核磁共振氫譜如圖5所示。表1實施例2將50.6mgtafamidis游離酸和32.6mg葡甲胺均勻混合，加入2.5ml甲基異丁基酮，室溫下懸浮攪拌析晶96小時，離心，室溫下真空干燥，得白色的葡甲胺鹽固體結晶。經(jīng)檢測，本實施例得到固體為晶型e，其x射線粉末衍射數(shù)據(jù)如圖2，表2所示。表2衍射角2θd值強度％8.909.94100.009.978.875.6611.337.814.4513.656.495.9315.455.747.7017.625.0313.8017.894.9622.9519.394.5811.4322.453.9613.7122.853.896.6323.743.7510.5227.023.302.2828.153.175.6031.482.841.3935.962.501.31實施例3將51.7mgtafamidis游離酸和31.7mg葡甲胺均勻混合，加入2.5ml甲基叔丁基醚中，室溫下懸浮攪拌析晶24小時，離心，室溫下真空干燥，得白色的葡甲胺鹽固體結晶。經(jīng)檢測，所得結晶固體為本發(fā)明所述之晶型e，其x射線粉末衍射數(shù)據(jù)如圖6，表3所示。表3衍射角2θd值強度％8.919.93100.0017.914.9519.5522.523.9513.8619.514.5511.0917.675.0210.6023.763.747.7128.163.175.9413.666.484.8515.495.724.7922.873.894.599.998.853.6111.357.792.907.5411.731.8527.033.301.6036.412.471.2521.094.210.94該晶型的dsc如圖3所示，其有三個吸熱峰，在121℃附近開始出現(xiàn)第一個吸熱峰，在150℃附近開始出現(xiàn)第二個吸熱峰，在187℃處開始出現(xiàn)第三個吸熱峰，該吸熱峰融化吸熱。該晶型的tga如附圖4所示，將其加熱至120℃時，具有約2.7％的質量損失梯度。從tga計算得，每摩爾tafamidis葡甲胺鹽含有約0.75摩爾的水。本領域技術人員可以理解，在本說明書的教導之下，可以對本發(fā)明做出一些修改或變化。這些修改和變化也應當在本發(fā)明權利要求所限定的范圍之內(nèi)。當前第1頁12