本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備伏立諾他的方法。

背景技術(shù)：
伏立諾他(Vorinostat)，2006年10月在美國(guó)上市，是第一個(gè)抑制蛋白脫乙酰基酶的新型抗癌藥物，它能通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮作用。具體結(jié)構(gòu)式如下：目前關(guān)于伏立諾他的合成方法很多，大多采用辛二酸酐或辛二酸與苯胺開環(huán)酰胺化得到辛二酸單酰苯胺，然后再酯化、鹽酸羥胺胺解得到。但是這些方法中都存在收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問題，并且反應(yīng)條件相當(dāng)苛刻。例如J.Med.Chem.,1995,38(9):1411-1413報(bào)道的方法，先二酸與苯胺、KOH在190度高溫下反應(yīng)制得辛二酸單酰胺；在通過離子交換樹脂酯化22h，得到辛二酸單酰苯胺甲酯，然后再與鹽酸羥胺胺解，反應(yīng)26小時(shí)得到，總收率只有35％左右，并且可以明顯看出，反應(yīng)條件苛刻(高溫)、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問題。因此，本領(lǐng)域亟需一種方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和并且收率高的制備伏立諾他的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備伏立諾他的方法中步驟繁瑣、產(chǎn)品收率低的缺陷，提供一種適合收率高、簡(jiǎn)單的制備伏立諾他的方法。本發(fā)明的發(fā)明人在研究中意外發(fā)現(xiàn)，在CuI存在下，能夠控制辛二酸酐和苯胺反應(yīng)向辛二酸單酰苯胺進(jìn)行，抑制辛二酸二酰苯胺副產(chǎn)物的形成，同時(shí)使得該反應(yīng)的速度加快。另外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用陽(yáng)離子交換樹脂與ZnCl2作為組合催化劑能夠催化辛二酸單酰苯胺酯化，使得反應(yīng)收率大大提高，反應(yīng)條件也較溫避免對(duì)酰胺鍵的影響。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備伏立諾他的方法，該方法包括以下步驟：1)在CuI存在下，將辛二酸酐和苯胺在水和1，4-二氧六環(huán)中進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH至5～6，抽濾，抽濾所得濾餅水洗，干燥得辛二酸單酰苯胺，其中，所述接觸反應(yīng)的溫度為5～10℃，水和1,4-二氧六環(huán)的體積比為1：5～10；2)將辛二酸單酰苯胺溶于甲醇中，加入陽(yáng)離子交換樹脂ZnCl2，加熱50～55℃反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，傾入水中，乙酸乙酯萃，濃縮，石油醚洗滌，干燥得辛酰苯胺酸甲酯；3)將鹽酸羥胺與甲醇鈉在無水甲醇攪拌反應(yīng)0.5～1h，過濾，然后將辛酰苯胺酸甲酯加入至濾液中，40℃反應(yīng)3～5小時(shí)，冷至室溫，調(diào)節(jié)pH＝7，抽濾，濾餅水洗、乙醇重結(jié)晶，得伏立諾他。在本發(fā)明中，在步驟1)中，為了使得反應(yīng)向生成辛二酸單酰苯胺進(jìn)行，優(yōu)選情況下，辛二酸酐與苯胺、CuI的用量摩爾比為1：0.9～1.1：0.2～0.4。進(jìn)一步優(yōu)選情況下，辛二酸酐與苯胺、CuI的用量摩爾比為1：0.95：0.2。在ZnCl2以及陽(yáng)離子交換樹脂的組合催化劑中，ZnCl2的加入量與辛二酸單酰苯胺的摩爾比可以為0.1～0.15：1；陽(yáng)離子交換樹脂的用量為辛二酸單酰苯胺重量的10-50％，優(yōu)選地，陽(yáng)離子交換樹脂的用量為辛二酸單酰苯胺重量的25-30％。在本發(fā)明中，步驟3)的各物質(zhì)用量并沒有特別的限定，甲醇鈉使得鹽酸羥胺以羥胺游離完全即可，例如可以為1～2：1；辛酰苯胺酸甲酯與鹽酸羥胺的摩爾比可以為1：1～3。在本發(fā)明中，反應(yīng)中所用溶劑的量并沒有特別的限定，例如在步驟1)中水和1,4-二氧六環(huán)的混合溶劑的使用量可以為辛二酸酐重量的的3～10倍體積(mL)例如1g辛二酸酐使用3～10ml混合溶劑。本發(fā)明所指的室溫是指25℃±5℃。本發(fā)明使用洗滌保證了產(chǎn)品的純度，同時(shí)不至于產(chǎn)品損失過多，可以使用冷溶劑，例如0-10℃冷水。在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。在本發(fā)明中，對(duì)于陽(yáng)離子交換樹脂并沒有特別的限定，例如所述陽(yáng)離子交換樹脂為強(qiáng)酸型或弱酸型陽(yáng)離子交換樹脂。優(yōu)選情況下，所述陽(yáng)離子交換樹脂為強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂，作為市售品，所述強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂可以為001×1強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子交換樹脂等。本發(fā)明使用的陽(yáng)離子交換樹脂在使用后，可以通過常規(guī)方法進(jìn)行再生，進(jìn)一步降低了成本。再生方法可以參考本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行。采用本發(fā)明提供的制備伏立諾他的方法，操作步驟更加簡(jiǎn)單，條件溫和，選擇性好，由于采用的新的催化劑，催化效果更加好，各步驟反應(yīng)的時(shí)間也大大降低，伏立諾他的收率大大提高，總體收率在70％以上。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說明。。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。實(shí)施例1一種制備抗癌藥物伏立諾他的方法，包括以下步驟：1)將辛二酸酐15.6g(100mmol)、CuI3.8g(20mmol)和苯胺8.8g(95mmol)在水和1，4-二氧六環(huán)(混合溶劑50ml)中進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH至6，抽濾，抽濾所得濾餅水洗，干燥得辛二酸單酰苯胺23.3g，收率為93.6％，純度97.25％，其中，所述接觸反應(yīng)的溫度為8℃，水和1,4-二氧六環(huán)的體積比為1：8；2)將辛二酸單酰苯胺溶于甲醇中，加入陽(yáng)離子交換樹脂5.8g和ZnCl21.3g(9.4mmol)，加熱50℃反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，石油醚洗滌，干燥得辛酰苯胺酸甲酯23.4g，收率為95.1％，純度98.70％；3)將鹽酸羥胺6.5g(100mmol)與甲醇鈉6.5g(120mmol)在無水甲醇攪拌反應(yīng)0.5h，過濾，然后將辛酰苯胺酸甲酯加入至濾液中，40℃反應(yīng)3小時(shí)，冷至室溫，調(diào)節(jié)pH＝7，抽濾，濾餅水洗、乙醇重結(jié)晶，得伏立諾他21.7g，收率為92.1％，純度99.87％。實(shí)施例2一種制備抗癌藥物伏立諾他的方法，包括以下步驟：1)將辛二酸酐15.6g(100mmol)、CuI7.6g(40mmol)和苯胺9.3g(100mmol)在水和1，4-二氧六環(huán)(混合溶劑50ml)中進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH至5，抽濾，抽濾所得濾餅水洗，干燥得辛二酸單酰苯胺22.8g，收率為91.7％，純度99.82％，其中，所述接觸反應(yīng)的溫度為5℃，水和1,4-二氧六環(huán)的體積比為1：5；2)將辛二酸單酰苯胺溶于甲醇中，加入陽(yáng)離子交換樹脂6.8g和ZnCl21.9g(13.7mmol)，加熱50℃反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，石油醚洗滌，干燥得辛酰苯胺酸甲酯21.9g，收率為90.6％，純度97.12％；3)將鹽酸羥胺6.5g(100mmol)與甲醇鈉7.6g(140mmol)在無水甲醇攪拌反應(yīng)0.5h，過濾，然后將辛酰苯胺酸甲酯加入至濾液中，40℃反應(yīng)4小時(shí)，冷至室溫，調(diào)節(jié)pH＝7，抽濾，濾餅水洗、乙醇重結(jié)晶，得伏立諾他20.2g，收率為91.9％，純度99.52％。實(shí)施例3一種制備抗癌藥物伏立諾他的方法，包括以下步驟：1)將辛二酸酐15.6g(100mmol)、CuI5.7g(30mmol)和苯胺8.4g(90mmol)在水和1，4-二氧六環(huán)(混合溶劑60ml)中進(jìn)行接觸反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH至6，抽濾，抽濾所得濾餅水洗，干燥得辛二酸單酰苯胺22.7g，收率為91.0％，純度95.96％，其中，所述接觸反應(yīng)的溫度為10℃，水和1,4-二氧六環(huán)的體積比為1：10；2)將辛二酸單酰苯胺溶于甲醇中，加入陽(yáng)離子交換樹脂11.3g和ZnCl21.8g(13.6mmol)，加熱55℃反應(yīng)3小時(shí)，濃縮，傾入水中，乙酸乙酯萃取，濃縮，石油醚洗滌，干燥得辛酰苯胺酸甲酯21.7g，收率為90.8％，純度96.43％；3)將鹽酸羥胺6.5g(100mmol)與甲醇鈉6.5g(120mmol)在無水甲醇攪拌反應(yīng)1h，過濾，然后將辛酰苯胺酸甲酯加入至濾液中，40℃反應(yīng)4小時(shí)，冷至室溫，調(diào)節(jié)pH＝7，抽濾，濾餅水洗、乙醇重結(jié)晶，得伏立諾他20.1g，收率為92.0％，純度99.47％。實(shí)施例4如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟1)CuI的用量為0.9g(5mmol)，得辛二酸單酰苯胺20.7g，收率為83.0％，純度96.19％。實(shí)施例6如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟2)中陽(yáng)離子交換樹脂用量為1g，反應(yīng)5h，得辛酰苯胺酸甲酯，收率為86.4％，純度96.97％。實(shí)施例7如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟2)中ZnCl2用量為0.4g，反應(yīng)5小時(shí)，得辛酰苯胺酸甲酯，收率為85.3％，純度97.24％。對(duì)比例1如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟1)溶劑僅為相同體積的1,4-二氧六環(huán)，得辛二酸單酰苯胺20.9g，收率為84.1％，純度96.49％。對(duì)比例2如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟1)中不使用CuI，得辛二酸單酰苯胺，收率為79.7％，純度93.80％。對(duì)比例3如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟2)中不使用陽(yáng)離子交換樹脂，反應(yīng)8h，得辛酰苯胺酸甲酯，收率為45.3％，純度93.17％。對(duì)比例4如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟2)中不使用ZnCl2，得辛酰苯胺酸甲酯，反應(yīng)8h，收率為52.9％，純度94.78％。對(duì)比例5如實(shí)施例1中的制備抗癌藥物伏立諾他的方法，所不同的是，步驟2)中不使用陽(yáng)離子交換樹脂和ZnCl2，反應(yīng)8h，得辛酰苯胺酸甲酯，收率為39.1％，純度85.40％。以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。