本發(fā)明屬醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種制備3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，該化合物可用于制備具有抗腫瘤活性的藥物及藥物候選物。

背景技術(shù)：

現(xiàn)有技術(shù)公開了3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸(以下簡稱為dtena)是海洋抗腫瘤環(huán)酯肽apratoxina及其類似物的重要組成片段，對(duì)發(fā)揮活性有著重要的影響(參見文獻(xiàn)：(a)張偉等，有機(jī)化學(xué)，2014，34，475；(b)tarsis,e.m.etal.tetrahedron2015，71，5029；(c)doi,t.chem.pharm.bull.2014，62，735；(d)luesch,h.etal.j.am.chem.soc.2001，123，5418；(e)luesch,h.etal.bioorg.med.chem.2002，10，1973)。實(shí)踐中，由于dtena結(jié)構(gòu)復(fù)雜，因此其制備難度較大。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道了幾種制備方法(參見文獻(xiàn)：(a)chen,j.etal.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2004，101，12067；(b)chen,j.etal.j.am.chem.soc.2003，125，8734；(c)doi,t.etal.org.lett.2006，8，531；(d)ma,d.etal.chem.eur.j.2006,12,7615；(e)xu,z.etal.tetrahedron:asymmetry2004,15,355；(f)gilles,a.etal.c.r.chim.2011,14,437)，但所述制備路線均較長且操作繁瑣，整體收率偏低。

鑒于此，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供一種新的制備3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種全新的制備3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，該方法制備步驟少，整體收率高。

具體的，本發(fā)明的一制備3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸的方法，其包括：

以香茅醛為起始原料，經(jīng)引入叔丁基、將醇氧化為酮后立體選擇性的還原得到光學(xué)純的醇，再經(jīng)鹵代烷的消除得烯烴，然后以臭氧將烯烴轉(zhuǎn)化為醛；引入α,β-不飽和酯鍵，還原后得烯丙醇衍生物；再經(jīng)過sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化和環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)，得2,5,8,8-四甲基-1,3,7-壬三醇；最后將伯羥基氧化成羧基，得到3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸。

本發(fā)明中，所用的起始原料香茅醛是左旋體、右旋體，或二者的混合物。

本發(fā)明中，叔丁基的引入以叔丁基鋰或叔丁基氯化鎂加以實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明中，將醇氧化為酮時(shí)使用n-鹵代琥珀酰亞胺、二鹵海因、液溴、次鹵酸鹽中的一種或其組合。

本發(fā)明中，于將酮立體選擇性的還原得到光學(xué)純的醇，所用還原劑為聯(lián)萘酚修飾的氫化鋁、手性硼烷或其組合。

本發(fā)明中，將鹵代烴消除為烯烴，所用試劑為有機(jī)或無機(jī)堿，所用溶劑為水、醚、醇、脂肪烴、芳香烴類，或其混合物。

本發(fā)明中，將烯烴斷裂為醛所用試劑為臭氧，所用溶劑為鹵代烴、醚、脂肪烴、芳香烴，或其混合物。

本發(fā)明中，引入α,β-不飽和酯鍵時(shí)，借助horner-wadsworth-emmons反應(yīng)、wittig反應(yīng)或它們的改良反應(yīng)。

本發(fā)明中，還原α,β-不飽和酯鍵時(shí)使用四氫鋰鋁、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁，或它們的組合。

本發(fā)明中，所述的sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)所用催化劑由摩爾比為1:0.5～1:2的烷氧基鈦(iv)與酒石酸酯混合物組成；催化劑的摩爾用量為底物的1％～30％；氧化劑為叔丁基過氧化氫或枯基過氧化氧或三苯甲基過氧化氫，其與底物的摩爾用量比為1:1～5:5；所用溶劑為甲苯或二氯甲烷；反應(yīng)溫度為-40～10攝氏度；反應(yīng)時(shí)間為0.5～70小時(shí)。

本發(fā)明中，完成環(huán)氧開環(huán)所用試劑為甲基鋰或二甲基銅鋰，或其組合。

本發(fā)明的制備方法的優(yōu)點(diǎn)有：

原料廉價(jià)易得，制備步驟少，整體收率高，本發(fā)明為制備3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸提供了有效的制備方法。

為了便于理解，以下將通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的制備方法進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，具體實(shí)例僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明引用了公開文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內(nèi)容均納入本文進(jìn)行參考，就好像它們的全文已經(jīng)在本文中重復(fù)敘述過一樣。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

本發(fā)明的3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸的制備方法，通過(2s,3s,5s,7s)-3,7-二羥基-2,5,8,8-四甲基壬酸的制備進(jìn)行具體說明，其包括以下步驟：

1、在香茅醛骨架中引入叔丁基：

將5.0g(-)-香茅醛(式中化合物i)溶于100ml無水四氫呋喃中，降溫至-78℃，滴加叔丁基鋰(30.0ml，39mmol，規(guī)格為1.3mol/l的四氫呋喃溶液)，-78℃攪拌2h。加入10ml飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，濃縮液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水溶液洗滌數(shù)次，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，硅膠柱層析得6.5g化合物ii，收率94.6％。化合物ii的波譜學(xué)數(shù)據(jù)：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.13–5.09(m,1h,-c＝ch),3.30(d,j＝10.4hz，1h,-choh),2.09–1.86(m,2h,-ch2-ch＝c),1.68(s,3h,-ch＝c-c2h6),1.61(s,3h,-ch＝c-c2h6),1.55-1.00(m,5h),0.97-0.86(m,12h,-c-c3h9and-ch-ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ131.1,124.9,77.4,39.3,38.8,38.4,35.7,34.9,29.7,29.2,25.7,25.3,21.0,18.8,17.7.

2、將醇氧化為酮

將化合物ii(5.0g，23.5mmol)溶于90ml甲醇中，加入二溴海因(13.5g，47mmol)并在室溫?cái)嚢?2h。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓濃縮至30ml后加50ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用10％硫代硫酸鈉水溶液洗3次，飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水各洗1次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析得6.2g淡黃色粘稠液體iii，收率82.0％?；衔飅ii的波譜學(xué)數(shù)據(jù)：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.96–3.89(m,1h,-chbr),3.22(s,3h,-och3),2.40(dd,j＝6.7,1.3hz,2h,-coch2-),2.14–2.05(m,1h,-chch3),1.94(dddd,j＝12.2,7.6,5.5,2.6hz,1h,-chbrch2),1.75–1.66(m,1h,-chbrch2),1.57–1.45(m,1h,-ch(ch3)ch2-),1.40–1.34(m,1h,-ch(ch3)ch2-),1.32(s,3h,-cch3),1.28(s,3h,-cch3),1.13(s,9h,-^tbu),0.90–0.87(m,3h,-chch3)；esi-ms:343.1,345.1[m+na]⁺

在本步驟中，還可以使用n-鹵代琥珀酰亞胺、二氯海因、液溴、次鹵酸鹽中的一種或其組合來代替二溴海因；

3、將酮還原為光學(xué)純的仲醇

將(r)-cbs(1.3g，4.7mmol)溶于30ml干燥甲苯中，加入bh3-me2s(1.7ml，28.0mmol)，室溫?cái)嚢?0min后加入化合物iii(3.0g，9.3mmol)，反應(yīng)體系移入預(yù)熱至40℃的油浴中繼續(xù)攪拌8h。薄層色譜顯示反應(yīng)完全，降至室溫，滴加甲醇淬滅，減壓濃縮除去大部分溶劑后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。硅膠柱層析得3.0g無色透明液體iv，收率100％?；衔飅v的波譜學(xué)數(shù)據(jù)：¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.05–3.92(m,1h，-chbr),3.37–3.31(m,1h,-choh),3.24(s,3h-ome),2.06–1.89(m,1h),1.80–1.65(m,3h),1.64–1.53(m,1h),1.50–1.37(m,2h),1.35(s,3h),1.31(s,3h),0.99–0.88(m,12h)；esi-ms:345.1,347.1[m+na]⁺

4、鹵代烴消除

將化合物iv(3.0g，9.3mmol)溶于25ml1,4-二氧六環(huán)中，加入氫氧化鉀(1.6g，27.9mmol)，于125℃油浴中回流8h，薄層色譜顯示反應(yīng)完全，減壓濃縮除去大部分溶劑，100ml乙酸乙酯稀釋，1m鹽酸洗滌至近中性，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后硅膠柱層析得到2.2g無色透明液體v，收率98％?；衔飗的波譜學(xué)數(shù)據(jù)：[α]d²⁵＝-38.4(c1.0,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ5.52(ddd,j＝15.7,7.3,6.4hz,1h),5.40(d,j＝15.8hz,1h),3.29(dd,j＝10.2,4.2hz,1h),3.13(s,3h),2.22–2.17(m,1h),1.88–1.81(m,1h),1.79–1.71(m,1h),1.43–1.36(m,2h),1.23(s,6h),0.93(d,j＝6.7hz,3h),0.87(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ136.66,128.20,77.37,76.86,74.67,50.06,38.24,38.07,34.79,29.92,25.75,25.45,20.80；esi-ms:265.3[m+na]⁺；

5、仲醇轉(zhuǎn)化成苯甲酸酯

將化合物v(2.2g,9.1mmol)溶于20ml干燥二氯甲烷中，依次加入吡啶(2.2ml,27.2mmol)和苯甲酰氯(1.6ml,13.6mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮除去大部分溶劑后，加入200ml乙酸乙酯和100ml，依次用1m鹽酸、1m氫氧化鉀和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后硅膠柱層析，得3.0g化合物vi，為無色透明液體，收率95.4％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–8.05(m,2h),7.56(t,j＝7.4hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),5.52–5.34(m,2h),5.15–5.06(m,1h),3.12and3.10(boths,total3h,-och3),2.09–1.86(m,2h),1.75(t,j＝12.4hz,1h),1.54(d,j＝4.3hz,1h),1.38–1.27(m,2h),1.25and1.23(boths,total3h),1.20(s,3h),0.96(s,9h),0.87(d,j＝5.9hz,3h)；esi-ms:369.1[m+na]⁺；

6、臭氧氧化斷裂碳-碳雙鍵

將化合物vi(3.0g,8.7mmol)溶于200ml二氯甲烷，降至-78℃，往反應(yīng)液中通入臭氧至溶液變成藍(lán)色，關(guān)閉臭氧發(fā)生器，利用氧氣排出多余臭氧后，加入5ml二甲硫醚，室溫?cái)嚢柽^夜。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱層析得2.3g化合物vii，為無色透明液體，收率96％?；衔飗ii的波譜學(xué)數(shù)據(jù):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69–9.67(m,1h),8.09(t,j＝6.84hz,2h),7.58(t,j＝7.32hz,1h),7.46(t,j＝7.2hz,2h),5.13–5.04(m,1h),2.35–2.31(m,1h),2.22–2.15(m,1h),1.75–1.57(m,2h),1.48–1.42(m,1h),1.00–0.92(m,12h)；esi-ms:299.1[m+na]⁺；hrms(esi–tof)calcdfor[c17h24o3+na]⁺299.1618,found299.1609；

7、碳鏈延長制備α,β-不飽和酯

在45ml干燥的n,n-二甲基甲酰胺中依次加入氫化鈉(432.9mg,10.8mmol)和磷?；宜崛阴?2.1ml,10.8mmol)，室溫?cái)嚢?0min，加入溶于5mln,n-二甲基甲酰胺的化合物vii(2.3g,8.3mmol)室溫?cái)嚢?h后飽和氯化銨淬滅，加入100ml水，乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱層析得化合物viii2.8g，為無色透明液體，收率97％?；衔飗iii的波譜學(xué)數(shù)據(jù):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝7.7hz,1h),7.57(t,j＝7.2hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),7.05–6.96(m,1h),5.87–5.77(m,1h),5.10(d,j＝10.1hz,1h),2.53–2.49(m,1h),2.18–1.98(m,2h),1.73–1.50(m,2h),1.39–1.18(m,2h),1.01–0.88(m,15h).

8、制備烯丙醇衍生物

將化合物viii(1.7g,4.9mmol)溶于25ml干燥甲苯，-78℃滴加二異丁基氫化鋁(24.6ml,24.6mmol,1mintoluene)，繼續(xù)攪拌4h。1m鹽酸淬滅，室溫?cái)嚢杵?，加?m鹽酸至固體全部溶解，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析得0.7g化合物ix，為無色透明液體，收率71.2％?；衔飅x的波譜學(xué)數(shù)據(jù):¹hnmr(400mhz,dmso):δ5.57–5.44(m,2h),4.60–4.57(m,1h),4.24(d,j＝6.4hz,1h),3.87(t,j＝4.5hz,2h),2.14–2.11(m,1h),1.80–1.66(m,2h),1.32–1.18(m,2h),0.82–0.76(m,12h)；esi-ms:223.2[m+na]⁺；

9、sharpless不對(duì)稱環(huán)氧化

將分子篩(144mg)加入10ml干燥二氯甲烷，于-20℃依次加入四異丙醇鈦(53μl，0.18mmol)、l-(+)-酒石酸二乙酯(24μl，0.20mmol)，攪拌10min后加入新制備的1.4m的叔丁基過氧化氫甲苯溶液(3.3ml,4.5mmol)，攪拌30min。再滴加溶于1ml干燥二氯甲烷的化合物ix(0.36g,1.80mmol)，繼續(xù)在此溫度下攪拌20h。加入1ml30％氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢?0min，抽濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，硅膠柱層析，得0.34g無色透明液體x，收率87.4％。化合物x的波譜學(xué)數(shù)據(jù):¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.92–3.86(m,1h),3.65–3.62(m,1h),3.29–3.27(m,1h),3.06–2.98(m,1h),2.95–2.91(m,1h),2.37–2.20(m,1h),2.08–1.96(m,2h),1.79–1.67(m,1h),1.50–1.23(m,3h),1.04(d,j＝6.2hz,3h),0.88(s,9h)；esi-ms:239.0[m+na]⁺；

10、環(huán)氧環(huán)開環(huán)

將氰化亞酮(0.13g,1.45mmol)混懸于5ml干燥乙醚，-78℃緩慢滴加甲基鋰(2.2ml,2.4mmol,1.3m)，攪拌2h。滴加溶于2ml干燥乙醚的化合物x(0.22g,1.0mmol)，-78℃繼續(xù)攪拌1.5h；加入飽和三氯化鐵溶液淬滅反應(yīng)，分液，乙醚萃取(10ml×3)，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗，減壓濃縮。殘?jiān)苡?0ml二氯甲烷，加入高碘酸鈉(100mg)，室溫?cái)嚢?0min。加入20ml水，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析，得0.17g無色透明液體，產(chǎn)率72％?；衔飜i的質(zhì)譜數(shù)據(jù)為：esi-ms:233.2[m+h]⁺,255.2[m+na]⁺；未經(jīng)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)表征，直接投入下一步反應(yīng)；

11、將伯醇氧化成羧酸

上步所得化合物xi0.17g溶于10ml二氯甲烷中，加入tempo16mg和baib350mg，常溫?cái)嚢?8h，tlc檢測反應(yīng)完全后，加入8ml飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，劇烈攪拌20min，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。有機(jī)層減壓濃縮后溶于5ml叔丁醇和2ml2-甲基-2-丁烯的混合溶液中，0℃下滴加亞氯酸鈉(260mg)和二水合磷酸二氫鈉(230mg)的3ml水溶液，常溫?cái)嚢?h，加水稀釋后用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮后柱層析，得化合物xii144mg，產(chǎn)率80％?；衔飜ii的波譜學(xué)數(shù)據(jù)：¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ3.70(m,1h),3.67(m,1h),2.33(m,1h),1.59(m,2h),1.33(m,3h),1.20(d,j＝7.1hz,3h),0.98(d,j＝6.6hz,3h),0.89(s,9h)；esi-ms:247.2[m+h]⁺。