本發(fā)明涉及藥物合成領域，尤其涉及手性匹莫苯丹的制備方法及其用途。
背景技術：
強心藥匹莫苯(pimobendna)由德國boeehringerlngelhem公司研制開發(fā),于1994年首次在日本上市。該藥的作用機理區(qū)別于傳統(tǒng)的強心藥,其正性肌力效應主要歸因于增強心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性和對磷酸二醋酶的抑制作用,系第一個上市的鈣敏化劑類藥物。其在臨床用于治療慢性和急性心衰，在歐洲和美國該藥目前主要用于寵物的心衰的治療。本品的化學名為:4,5一二氫一6一【2一(4一甲氧基苯基卜ih一苯并咪哇一5一基]一5一甲基一3(2h)噠嗪酮,其結構如下。
匹莫苯丹的5位甲基有個手性中心，是個外消旋體，我們進行文獻綜合查閱發(fā)現r和s異構體在藥動學性質上如半衰期，藥時曲線下面積和清除率，峰濃度和達峰時間等各有強弱。綜合來講r異構體要優(yōu)于s異構體，因此開發(fā)單一異構體并對其進一步發(fā)展十分有必要。而我們進行文獻查閱發(fā)現幾乎沒有手性匹莫苯丹的合成文獻。國內只有一篇學位論文(李子同，廣西大學學位論文，2003年)進行了左旋匹莫苯丹的合成報道如下，但其步驟冗長，而且要對關鍵中間體進行手性拆分，經濟性不好，下式為其合成路線，
技術實現要素：
鑒于目前技術存在的上述不足，本發(fā)明提供手性匹莫苯丹的制備方法及其用途，本發(fā)明以簡單易得的手性試劑s-2-氯丙酰氯或者r-2-氯丙酰氯和化合物鄰苯二乙酸二銨出發(fā)，經過五步反應，即可得到手性的匹莫苯丹，原料簡單易得，中間反應過程中手性都達到要求，而且有些步驟可以經過重結晶進行得到更高手性純度的中間體。
本發(fā)明的采用如下技術方案：
手性匹莫苯丹的制備方法，包括以下步驟：
以手性試劑、鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁制備手性中間體1；
以手性中間體1、堿、n,n-二甲基甲酰胺和丙二酸取代酯制備中間體2；
以中間體2和催化氫化的催化劑制備中間體3；
以中間體3、醇和水合肼制備中間體4；
以中間體4、n,n-二甲基甲酰胺和4-甲氧基苯甲醛制備得到手性匹莫苯丹。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術方案，所述以手性試劑、鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁制備手性中間體1的步驟包括：
將手性試劑滴加到鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁的混合溶液中，得到的混合物回流一個小時，然后冷卻到30度得到第一混合物；
將醇和水滴加到第一混合物中，然后加入二氯甲烷提取，以水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，加入石油醚，過濾得到手性中間體1；
所述手性試劑為s-2-氯丙酰氯、r-2-氯丙酰氯中的至少一種。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術方案，所述以手性中間體1、堿、n,n-二甲基甲酰胺和丙二酸取代酯制備中間體2的步驟包括：
將堿和n,n-二甲基甲酰胺加入到三口燒瓶中混合得到第二混合物；
將丙二酸取代酯加入到第二混合物中后，攪拌12個小時；
在經過攪拌過后的第二混合物中加入手性中間體1的n,n-二甲基甲酰胺溶液攪拌過夜，加水淬滅，以10％的鹽酸溶液調節(jié)ph到5，然后用二氯甲烷萃取三次，將得到的溶液旋干，經過柱層析純化后得中間體2。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術方案，所述以中間體2和催化氫化的催化劑制備中間體3的步驟包括：
將中間體2溶于二氯甲烷中，加入催化氫化的催化劑，在1個大氣壓的氫氣下室溫進行反應4個小時，然后將反應液過濾，濾液旋干，濃縮得油狀物；
將所述油狀物溶于二乙二醇二甲醚中，加熱到130度反應四個小時，然后將溶劑旋干得粗品，將粗品經過柱層析純化后得為白色固體的中間體3；
其中所述催化氫化的催化劑為鈀碳，氫氧化鈀，pto2,雷尼鎳，鉑碳中的至少一種。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術方案，所述以中間體3、醇和水合肼制備中間體4的步驟
將中間體3溶于醇中，加入水合肼，其中反應液以冰醋酸調節(jié)ph到中性，然后加熱回流2個小時，冷卻至室溫；
將飽和的碳酸氫鈉溶液加入到上述冷卻到室溫的反應液中，以乙酸乙酯加以萃取，將所得的有機相旋干，濃縮得粗品，將粗品以乙酸乙酯重結晶得到中間體4。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術方案，所述以中間體4、n,n-二甲基甲酰胺和4-甲氧基苯甲醛制備得到手性匹莫苯丹的步驟包括：
將中間體4溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加熱到110度，然后滴加4-甲氧基苯甲醛，其中滴加時間為30分鐘；
在上述滴加結束之后繼續(xù)攪拌4個小時，冷卻到室溫，過濾，以n,n-二甲基甲酰胺洗，濾餅以飽和碳酸氫鈉溶液調至ph值至8，過濾，水洗，真空干燥得手性匹莫苯丹。
本發(fā)明的另一面，一種手性匹莫苯丹的用途，用于充血性心里衰竭的治療。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術方案，用于肥厚性心肌病的治療。
本發(fā)明的手性匹莫苯丹的制備方法具有以下有益效果：1、以簡單易得的手性試劑s-2-氯丙酰氯或者r-2-氯丙酰氯和化合物鄰苯二乙酸二銨出發(fā)，經過五步反應，即可得到手性的匹莫苯丹，過程簡單；2、本發(fā)明的方法反應過程中不涉及到危險的化學反應，在反應過程中具有更佳的安全性；3、在反應過程中使用的物質都是簡單易得；4、可以用于治療犬類由于房室瓣膜關閉不全或者心肌肥大引起的輕微，中度或者嚴重的充血性心里衰竭，寵物類的肥厚性心肌病等。
具體實施方式
下面將結合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。以本發(fā)明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
本發(fā)明提供手性匹莫苯丹的制備方法，包括以下步驟：
步驟s1：以手性試劑、鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁制備手性中間體1，包括步驟s1a：將手性試劑滴加到鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁的混合溶液中，得到的混合物回流一個小時，然后冷卻到30度得到第一混合物；步驟s1b：將醇和水滴加到第一混合物中，然后加入二氯甲烷提取，以水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，加入石油醚，過濾得到手性中間體1，在本步驟中，以2-氯丙酰氯、鄰苯二乙酸二銨在路易斯酸作用下和三氯化鋁制備手性中間體1，其中并不限于使用三氯化鋁，還可以是三氯化鋁，三氯化鐵，氯化鋅，甲烷磺酸，氯化錫，三氟化硼等，其中手性試劑為s-2-氯丙酰氯、r-2-氯丙酰氯中的至少一種。
步驟s2：以手性中間體1、堿、n,n-二甲基甲酰胺和丙二酸取代酯制備中間體2，具體包括步驟s2a：將堿和n,n-二甲基甲酰胺加入到三口燒瓶中混合得到第二混合物，其中堿可以為nah,k2co3,cs2co3,na2co3中的至少一種，以及丙二酸取代酯可以為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲基芐基酯中的至少一種；步驟s2b：將丙二酸取代酯加入到第二混合物中后，攪拌12個小時；步驟s2c：在經過攪拌過后的第二混合物中加入手性中間體1的n,n-二甲基甲酰胺溶液攪拌過夜，加水淬滅，以10％的鹽酸溶液調節(jié)ph到5，然后用二氯甲烷萃取三次，將得到的溶液旋干，經過硅膠柱純化后得中間體2。
步驟s3：以中間體2和催化氫化的催化劑制備中間體3，具體包括，步驟s3a：將中間體2溶于二氯甲烷中，加入催化氫化的催化劑，在1個大氣壓的氫氣下室溫進行反應4個小時，然后將反應液過濾，濾液旋干，濃縮得油狀物，其中催化氫化的催化劑可以為鈀碳，氫氧化鈀，pto2,雷尼鎳，鉑碳中的至少一種；步驟s3b：將所述油狀物溶于二乙二醇二甲醚中，加熱到130度反應四個小時，然后將溶劑旋干得粗品，將粗品經過柱層析純化后得為白色固體的中間體3。
步驟s4：以中間體3、醇和水合肼制備中間體4，具體包括，步驟s4a：將中間體3溶于醇中，加入水合肼，其中反應液以冰醋酸調節(jié)ph到中性，然后加熱回流2個小時，冷卻至室溫，其中醇可以為甲醇、乙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇中的至少一種；步驟s4b：將飽和的碳酸氫鈉溶液加入到上述冷卻到室溫的反應液中，以乙酸乙酯加以萃取，將所得的有機相旋干，濃縮得粗品，將粗品以乙酸乙酯重結晶得到中間體4。
步驟s5：以中間體4、n,n-二甲基甲酰胺和4-甲氧基苯甲醛制備得到手性匹莫苯丹，具體包括，步驟s5a：將中間體4溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加熱到110度，然后滴加4-甲氧基苯甲醛，其中滴加時間為30分鐘，其中n,n-二甲基甲酰胺還可以用n,n-二甲基乙酰胺或乙腈來替代；步驟s5b：在上述滴加結束之后繼續(xù)攪拌4個小時，冷卻到室溫，過濾，以n,n-二甲基甲酰胺洗，濾餅以飽和碳酸氫鈉溶液調至ph值至8，過濾，水洗，真空干燥得手性匹莫苯丹。
具體制備過程為：
在該手性匹莫苯丹制備過程中，物質下方的標記為該手性中間體的標號，具體為，r-1或s-1為手性中間體1，r-2或s-2為中間體2，r-3或s-3為中間體3，r-4或s-4為中間體4，根據不同的手性原料制備得到不同的手性中間體，例如當手性試劑為s-2-氯丙酰氯，得到手性中間體r-1等，當手性試劑為r-2-氯丙酰氯，得到手性中間體s-1等。優(yōu)選為當手性試劑為s-2-氯丙酰氯，得到手性中間體r-1。
本發(fā)明的另一面，一種手性匹莫苯丹的用途，具體可以治療犬類由于房室瓣膜關閉不全或者心肌肥大引起的輕微，中度或者嚴重的充血性心里衰竭，寵物類的肥厚性心肌病等。
以下提供一具體的實施例來進一步闡述本發(fā)明
實施例1
步驟s1：以手性試劑s-2-氯丙酰氯(20g)滴加到起始原料(26.7克)和三氯化鋁(22克)的混合溶液中，所得到的混合物回流一個小時，然后冷卻到30度，甲醇和水緩慢滴加到混合液中，然后加入二氯甲烷提取，以水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，加入石油醚，過濾得產品15.6克關鍵的手性中間體r-1。
步驟s2：在三口燒瓶中，加入nah400毫克和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，在冰于冷卻下緩慢滴加丙二酸甲基芐基酯19克(半個小時)，滴加完畢后混合物在室溫下攪拌12個小時，中間體1的n,n-二甲基甲酰胺溶液(15.6克溶于30毫升中)一次性加入到上述反應混合物中，所得懸浮液繼續(xù)在室溫下攪拌過夜，加水淬滅，以10％的鹽酸溶液調節(jié)ph到5，用二氯甲烷萃取三次，將得到的有機溶液旋干，經過柱層析純化后得中間體r-2(18克)。
步驟s3：中間體2(36克)溶于二氯甲烷中，加入200mg的氫氧化鈀碳(10％)，反應在1個大氣壓的氫氣下室溫進行反應過夜，反應液過濾，濾液旋干，濃縮得油狀物，該油狀物溶于二乙二醇二甲醚中，加熱到130度反應四個小時，而后將溶劑旋干得粗品，粗品經過柱層析純化后得白色固體中間體r-3(10克)。
步驟s4：將中間體3(10克)溶于20ml甲醇中，加入10％的水合肼20毫升，反應液以冰醋酸調節(jié)ph到中性，加熱回流2個小時，冷卻至室溫，加入飽和的碳酸氫鈉溶液，以乙酸乙酯加以萃取。所得有機相旋干，濃縮得粗品，粗品以乙酸乙酯重結晶三次得純品5克r-4，手性純度大于93％。
步驟s5：中間體4(10克)溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加熱到110度，然后4-甲氧基苯甲醛(10克)滴加于上述溶液(半個小時)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌4個小時，冷卻到室溫，過濾，以n,n-二甲基甲酰胺洗，濾餅以飽和碳酸氫鈉溶液調至ph值至8，然后冷卻到室溫，過濾，水洗，真空干燥得左匹莫苯丹產品8克，手性純度大于95％。
本發(fā)明以簡單易得的手性試劑s-2-氯丙酰氯或者r-2-氯丙酰氯和化合物鄰苯二乙酸二銨出發(fā)，經過五步反應，即可得到手性的匹莫苯丹，原料簡單易得，中間反應過程中手性都達到要求，而且有些步驟可以經過重結晶進行得到更高手性純度的中間體。
以下是本實施例制備的手性匹莫苯丹的用途。
1、用于治療犬類由于房室瓣膜關閉不全或者心肌肥大引起的輕微，中度或者嚴重的充血性心里衰竭的情況，以腹主動脈狹窄術與注射腎上腺素相結合,誘導犬iii級心力衰竭模型，以胸部x線檢查心臟增大情況，血壓檢測，咳嗽和呼吸等臨床癥狀觀察，血液生化，電解質檢查等綜合判斷，以顯效和有改善為判斷指標?？偣菜氖蝗譃樗慕M，經過四周治療，如表1所示。
表1
從表1中可以看出，本實施例制備的0.25mg/kg的手性匹莫苯丹基本與0.5mg/kg的皮莫苯丹療效相當，減少了臨床藥物用量，可以減少毒副作用。在治療犬類充血性心力衰竭方面具有明顯的優(yōu)勢。
以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本領域技術的技術人員在本發(fā)明公開的技術范圍內，可輕易想到的變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。因此，本發(fā)明的保護范圍應以所述權利要求的保護范圍為準。