本發(fā)明涉及一類溫度誘導螺旋構象可逆調控的聚異氰衍生物及其制備方法。

背景技術：

螺旋聚合物是一種主鏈具有高度二次有序螺旋結構的大分子。天然大分子中如DNA，蛋白質等中都具有這種高度有序結構，這種有序的螺旋結構對生命體的信息存儲、組織支撐、能量信息傳遞起關鍵作用，賦予了生物體各種功能性。從仿生角度出發(fā)，人工合成具有二次有序結構的螺旋聚合物不僅有利于探究和模擬生命體過程，而且在手性化合物分離、聚合物負載以及不對稱催化合成等不同領域同樣具有廣闊的應用前景。目前人工合成的螺旋聚合物主要分為靜態(tài)螺旋聚合物和動態(tài)螺旋聚合物，聚異氰由于高剛性主鏈和高密度側基的結構，使得其旋轉阻能高、螺旋結構穩(wěn)定，是一種典型的靜態(tài)螺旋聚合物。螺旋聚異氰的制備主要有共價鍵法和非共價鍵法，共價鍵法是通過手性單體在過渡金屬催化下聚合得到，共價鍵法賦予螺旋結構高穩(wěn)定性；非共價鍵法是非手性單體在手性催化劑催化下選擇性聚合得到，這種螺旋結構具有一定的構象可調控性。動態(tài)鍵法是通過動態(tài)鍵將手性分子接枝到聚合物側基，在賦予聚異氰穩(wěn)定的螺旋結構的同時還能在一定條件下實現(xiàn)螺旋構象的動態(tài)可調控。

智能螺旋聚異氰在受到外界光、熱、化學物質等刺激后會發(fā)生物理或化學性質的明顯改變。Afang Zhang(G.Hu,W.Li,Y.Hu,A.Xu,J.Yan,L.Liu,X.Zhang,K.Liu,A.Zhang,Macromolecules 2013,46,1124-1132)等人在丙氨酸谷氨酸二肽上共價鍵接上線性烷氧鏈，制備了溫度敏感型螺旋聚異氰，且其最低相轉變溫度可以通過烷氧鏈長及聚合物分子量等因素來進行調控。Eiji Yashima(Y.Hase,M.Ishikawa,R.Muraki,K.Maeda,E.Yashima,Macromolecules 2006,39,6003-6008)報道了側基帶有羧酸基的芳香族聚異氰，通過外加帶氨基的手性分子與聚異氰上羧基形成離子間相互作用來誘導聚異氰形成單一手性的螺旋結構，形成的螺旋結構的手性受外加手性分子的構型控制。

目前通過不同方法構筑螺旋聚異氰，賦予螺旋聚異氰一定的智能響應性的的研究已經(jīng)取得了一定進展，但是迄今為止，還沒有利用動態(tài)酰腙鍵來構筑聚異氰，且在水溶液中通過溫度誘導聚異氰主鏈從無規(guī)結構向螺旋結構轉變沒有報道。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于提供了一類溫度誘導螺旋構象可逆調控的聚異氰衍生物。

本發(fā)明的目的之二在于提供該類聚合物的制備方法。該方法首次通過含烷氧醚鏈、五氟苯酚活性酯兩種異氰單體共聚，然后肼解得到帶有酰肼基非手性聚異氰。酸性條件下，通過動態(tài)酰腙鍵將手性小分子引入到主鏈制備出溫度敏感型聚異氰，并且通過溫度的調控以實現(xiàn)對聚異氰螺旋構象的控制。本發(fā)明合成主要分如下四部分：

(1)采用溶液合成方法制備得到烷氧醚鏈異氰單體。具體反應式為：

(2)采用溶液合成方法制備得到異氰五氟酚活性酯。具體反應式為：

(3)聚合物的合成。具體反應式為：

(4)聚合物的合成。具體反應式為：

根據(jù)上述反應機理，本發(fā)明采取如下技術方案：

一種溫度誘導螺旋構象可逆調控的聚異氰衍生物，其特征在于該聚合物的化學結構式為：

其中*為S或者R構型，m＝4～70,n＝50～300

一種制備上述的溫度誘導螺旋構象可逆調控的聚異氰衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為：

a.將氨基三甘醇單乙醚(TEG-NH₂)、對羧基苯甲酰胺和1-羥基苯并三唑(HOBt)按1：(1.05～1.10)：(1.05～1.10)的摩爾比溶解于二氯甲烷中，冰鹽浴下將縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)加入反應體系，其中TEG-NH₂與1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1：1.10～1.20，反應1-3小時后，置于室溫繼續(xù)反應8-24小時，經(jīng)分離純化后得到對苯甲酰胺基烷氧醚，其結構式為：NHCHO-Ph-CONH-(C₂H₄O)₃-Et；

b.將a所得對苯甲酰胺基烷氧醚和三乙胺(TEA)按1：(3.0～4.0)的摩爾比溶解于無水二氯甲烷中，冰鹽浴下將三光氣(BTC)緩慢滴加到反應體系，其中對苯甲酰胺基烷氧醚與三光氣的摩爾比為1：(0.50～0.60)，反應0.5-3小時后，加入與二氯甲烷等體積的飽和碳酸氫鈉水溶液，經(jīng)分離純化后得到烷氧醚異氰單體，其結構式為：NC-Ph-CONH-(C₂H₄O)₃-Et；

c.將對羧基苯甲酰胺和五氟苯酚按1：(1.05～1.10)的摩爾比溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，冰鹽浴下將縮合劑1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)加入反應體系，其中對羧基苯甲酰胺與1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1：(1.10～1.20)，反應1-3小時后，置于室溫繼續(xù)反應8-24小時，經(jīng)分離純化后得到對苯甲酰胺基五氟苯酚活性酯，其結構式為：NHCHO-Ph-COO-C₆F₅；

d.將步驟c所得對苯甲酰胺基五氟苯酚活性酯和三乙胺(TEA)按1：(3.0～4.0)的摩爾比溶解于無水二氯甲烷中，冰鹽浴下將三光氣(BTC)緩慢滴加到反應體系，其中對苯甲酰胺基五氟苯酚活性酯與三光氣的摩爾比為1：(0.50～0.60)，反應2小時后，加入與二氯甲烷等體積的飽和碳酸氫鈉水溶液，經(jīng)分離純化后得到五氟苯酚活性酯異氰單體，其結構式為：NC-Ph-COO-C₆F₅；

e.將步驟b所得烷氧醚異氰單體和d所得五氟苯酚活性酯異氰單體按1：(0.08～0.30)的摩爾比溶解于溶解于無水四氫呋喃中，然后加入催化劑六水合氯化鎳，其中兩種單體地總摩爾數(shù)與六水合氯化鎳的摩爾數(shù)的比為1：(50～300)，室溫下反應3-2小時，經(jīng)分離純化后得異氰共聚物；

f.將步驟e所得異氰共聚物溶解于甲醇中，冰浴下將水合肼緩慢滴加到反應體系，共聚物與水合肼的摩爾比為1：(20～100)，反應1-4小時后，經(jīng)分離純化后得到含酰肼異氰共聚物；

g.將步驟f所得含酰肼異氰共聚物溶解在pH 4.5的緩沖溶液中，0～25℃下將小分子手性醛加入到反應體系，共聚物與小分子手性醛的摩爾比為1：(0.08～0.30)，反應8-24小時后，經(jīng)分離純化后得到溫度誘導螺旋構象可逆調控的聚異氰衍生物。

上述的步驟g中的緩沖溶液為：濃度為0.05-0.5M醋酸/醋酸鈉緩沖溶液。

上述的步驟g中的小分子手性醛為：谷氨酸二甲酯苯甲醛。

本發(fā)明所得聚合物結構及分子量大小分別由¹H NMR和凝膠滲透色譜(GPC)證明，其溫度敏感性能則通過紫外-可見光分光光度計在固定波長不同溫度下的透過率測試，聚異氰主鏈構象的轉變通過圓二色光譜分析。

本發(fā)明通過引入線性的烷氧醚鏈賦予高剛性聚異氰在水溶性和溫度響應性；通過側鏈的酰肼基團與醛的動態(tài)酰腙反應可以將小分子醛動態(tài)接枝到聚合物；并且通過改變溫度和小分子醛的種類，可以調控聚合物的溫敏性能和構象轉變。

本發(fā)明的方法優(yōu)勢在于：1)通過線性烷氧醚鏈的引入賦予聚異氰以溫度敏感行為。2)采用動態(tài)共價化學，提供了一種制備不同功能性聚異氰的簡單有效的合成方法。只需制備帶醛基官能團的功能化基元，即可將其接到聚異氰主鏈上來賦予聚異氰以不同的特性。3)發(fā)明所制得的聚異氰可在水溶液中通過改變溫度來誘導螺旋構象的形成。

附圖說明

圖1為動態(tài)酰腙鍵聯(lián)聚異氰的¹H NMR譜圖(CDCl₃,500MHz)；

圖2為異氰共聚物在水溶液中溶液透光率隨溫度變化的濁度曲線；

圖3為異氰共聚物在水溶液中不同溫度下隨時間變化的圓二色光譜圖。

具體實施方式

實施例1：

1.1 NHCHO-Ph-TEG的合成

將化合物對甲酰胺基苯甲酸(1.00g,6.06mmol)和化合物NH₂-TEG(1.29g,7.27mmol)溶于干燥的DCM(50mL)中，冷卻至-15℃后，加入HOBt(0.98g,7.27mmol)。攪拌30min后，加入EDC.HCl(1.47g,7.68mmol)，將體系逐漸升至室溫下反應14h。反應體系依次用飽和NaHCO₃和飽和食鹽水洗，DCM萃取后用MgSO₄干燥。蒸干溶劑，粗產品經(jīng)柱色譜提純，得到無色油狀物NHCHO-Ph-TEG(1.79g,91％)。

1.2 NC-Ph-TEG的合成

將化合物NHCHO-Ph-TEG(0.60g,1.85mmol)和TEA(0.96g,7.40mmol)溶于DCM(40mL)中，將三光氣(0.33g,1.11mmol)溶解于DCM(10mL)中，-10℃下緩慢滴加到反應體系中，反應2小時后將飽和NaHCO₃(40mL)加入反應體系，升溫到0℃攪拌10分鐘。水洗后用DCM萃取，粗產品經(jīng)柱色譜提純，得到無色油狀物NC-Ph-TEG(0.45g,79％)。

1.3 NHCHO-Ph-OPfp的合成

將對甲酰胺基苯甲酸(5.00g,30.28mmol)和五氟苯酚(5.85g,31.79mmol)溶解于50mL的DMF。待攪拌充分后，將反應瓶置于冰鹽浴中降溫至-15℃,保持15min，在氮氣氛圍下將EDC.HCl(7.56g,39.36mmol)加入。反應3小時后恢復到室溫下繼續(xù)反應8h，旋干DMF，得淺黃色油狀物。加入100mL乙酸乙酯，用50mL飽和NH₄Cl水溶液洗滌有機相兩次，分液并收集有機相，隨后用無水硫酸鎂干燥，旋干，濃縮得到白色固體(9.5g,93％)。

1.4 NC-Ph-OPfp的合成

將化合物NHCHO-Ph-OPfp(0.60g,1.81mmol)和TEA(0.94g,7.25mmol)溶于DCM(40mL)中，將三光氣(0.32g,1.09mmol)溶解于DCM(10mL)中，-10℃下緩慢滴加到反應體系中,反應2小時后將飽和NaHCO₃(40mL)加入反應體系后升溫到0℃攪拌10分鐘。水洗后用DCM萃取，粗產品經(jīng)柱色譜提純，得到淡黃色固體NC-Ph-OPfp(0.49g,86％)。

1.5共聚物PPI的合成

將NC-Ph-TEG單體(100mg,326.41μmol)和NC-Ph-OPfp單體(2.77,17.18μmol)溶解于無水四氫呋喃(0.5ml)中，室溫下加入六水合氯化鎳(32.67mg,2.5wt％甲醇溶液,3.44μmol)，反應24小時后經(jīng)柱色譜提純，得到黃色固體PPI(81mg,79％)。由GPC測得PPI的數(shù)均分子量M_n＝3.7×10⁴,分子量分布為PDI＝1.87。

1.6共聚物PPI-NHNH₂的合成

共聚物PPI(60mg)溶解于甲醇(10ml)中，0℃下加入50μl水合肼，反應4小時后蒸干溶劑，經(jīng)柱色譜提純，得到黃色固體PPI-NHNH₂(53mg,88％)。

1.7 PPI-Glu的合成

將酰肼異氰共聚物PPI-NHNH₂(60mg)溶解pH 4.5的緩沖溶液中，8℃下將0.05倍當量的谷氨酸二甲酯苯甲醛(CHO-Ph-Glu(OMe)₂)加入到反應體系，反應24小時后，經(jīng)柱色譜分離純化后得到動態(tài)酰腙鍵聯(lián)聚異氰PPI-Glu。由附圖1的¹H NMR(CDCl₃):δ＝0.93-1.31(br,3H,CH₃),2.30-2.67(br,0.36H,CH₂),2.67-4.06(br,13.5H,CH₂),4.85(br,0.09H,CH),4.93-6.17(br,1.73H,Ph),6.17-7.16(br,1.73H,Ph),7.33-9.29(br,1H,NH+CH)可證明得到了目標產物。

實施例2：

2.1聚合物在水溶液中的二級結構表征

聚合的溫度敏感性測定可以通過紫外-可見光分光光度計在700nm波長下不同溫度時的透過率測得，選取升溫曲線在透過率為50％的時候的溫度為最低臨界相轉變溫度。由圖2可以看到PPI-NHNH₂和PPI-Glu均表現(xiàn)出了良好的溫敏性能，相對PPI-NHNH₂聚合物最低臨界相轉變溫度為43.7℃，通過引入疏水片段可以簡單的將聚合物PPI-Glu的最低臨界相轉變溫度調整到23℃左右。

2.2聚合物在水溶液中的二級結構表征

聚合物的二級結構可以通過圓二色譜表征。參看圖3。通過對聚合物二次結構的表征發(fā)現(xiàn)：1)相變溫度以下，聚合物PPI-Glu沒有誘導產生明顯的科頓信號，當溫度升高到最低臨界相轉變溫度以上后，聚合物則產生了明顯的科頓效應，表明相變溫度以上聚合物之間的氫鍵作用加強導致的聚集能夠有效的誘導聚異氰的構象從消旋結構向單一螺旋結構轉變，恢復到最低臨界相轉變溫度以下，聚合物的二級結構回復到原來的內消旋狀態(tài)；2)具有不同手性的聚合物PPI-(L)Glu和PPI-(D)Glu誘導產生相反的科頓信號；3)相轉變溫度以上，誘導產生的科頓信號隨著溫度的升高而增強。