本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的頭孢曲松鈉化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：頭孢曲松鈉(CeftriaxoneSodium)，又名頭孢三嗪，其化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物，分子式為C18H16N8Na2O7S3·3.5H2O，分子量為661.59。頭孢曲松鈉的性狀為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于水，稍難溶于甲醇，極難溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：頭孢曲松鈉為第三代頭孢菌素類抗生素，對腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于0.12～0.25mg/L之間。陰溝腸桿菌、不動桿菌屬和銅綠假單胞菌對該藥的敏感性差。對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強(qiáng)抗菌作用，對溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。臨床上用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染預(yù)防。單劑可治療單純性淋病。頭孢類粉針特別是注射用頭孢曲松鈉配置成水溶液后雜質(zhì)、聚合物迅速增加的問題，一直是困擾國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的一大難題，同時(shí)也是影響其產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要問題之一，這也是導(dǎo)致臨床應(yīng)用中出現(xiàn)較多過敏現(xiàn)象的主要誘因。注射用頭孢曲松鈉新鮮配制的水溶液放于5℃以下，可維持24小時(shí)有效，而在室溫只能保存6小時(shí)，這給臨床使用帶來諸多不便。頭孢曲松鈉雖然是頭孢菌素藥物中應(yīng)用較為廣泛的品種，但其晶型研究并不完善，有待進(jìn)一步探索。中國專利CN102875574A公開了頭孢曲松鈉的新晶型，含量在94％以上，穩(wěn)定性良好，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，但該晶型產(chǎn)品配置成水溶液后的穩(wěn)定性也不理想。因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、使用更安全的頭孢曲松鈉原料及注射用頭孢曲松鈉產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于，針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的頭孢曲松鈉化合物，該新的頭孢曲松鈉化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)中已有的頭孢曲松鈉晶型。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該新的頭孢曲松鈉化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，流動性好，臨床使用更方便，從而保證了用藥的安全性。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，采用以下技術(shù)方案。本發(fā)明提供一種如式(I)所示的新的頭孢曲松鈉化合物：所述新的頭孢曲松鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為9.13±0.1°、10.25±0.1°、11.87±0.1°、16.01±0.1°、21.52±0.1°處顯示特征峰。所述一種新的頭孢曲松鈉化合物，該新的頭孢曲松鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在50℃-60℃有一個(gè)特征吸熱峰，在235℃-245℃有一個(gè)特征熔融分解峰。進(jìn)一步的，所述一種新的頭孢曲松鈉化合物，該新的頭孢曲松鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為13.40±0.1°、13.85±0.1°、15.03±0.1°、16.97±0.1°、17.48±0.1°、18.29±0.1°、19.24±0.1°、20.75±0.1°、22.07±0.1°、23.82±0.1°處顯示特征峰。所述一種新的頭孢曲松鈉化合物，該新的頭孢曲松鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在56.73±3℃處有特征吸熱峰，在240.96±3℃處有特征熔融分解峰。根據(jù)上述新的頭孢曲松鈉化合物，其中，該新的頭孢曲松鈉化合物的制備方法包括以下步驟：將頭孢曲松鈉粗品加入一定配比的水與叔丁醇的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入乙酸叔丁酯進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新的頭孢曲松鈉化合物晶型。進(jìn)一步的，所述新的頭孢曲松鈉化合物的制備方法，所述的頭孢曲松鈉粗品與水和叔丁醇的重量g：體積mL：體積mL之比為1：5～6：1～2。所述新的頭孢曲松鈉化合物的制備方法，所述混合溶劑體系中水、叔丁醇和乙酸叔丁酯的體積mL比為25～30：5～10：2～4。所述新的頭孢曲松鈉化合物的制備方法，所述的降溫冷卻析晶，其溫度降為5～15℃。所述新的頭孢曲松鈉化合物的制備方法，所述的洗滌，其使用的溶劑為乙酸乙酯。所述新的頭孢曲松鈉化合物的制備方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的溫度40～60℃。本發(fā)明還提供了一種注射用頭孢曲松鈉，是由上述新的頭孢曲松鈉化合物經(jīng)無菌分裝而成的粉針劑。所述注射用頭孢曲松鈉，其制備方法包括如下步驟：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將所述新的頭孢曲松鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。本發(fā)明視圖通過改變原料晶型力求尋找出一個(gè)很好的解決目前現(xiàn)有技術(shù)頭孢曲松鈉問題的辦法。本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)，通過對結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴(yán)格控制，意外的獲得了與現(xiàn)有技術(shù)均不同的新的頭孢曲松鈉化合物，該新的頭孢曲松鈉化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)中已有的頭孢曲松鈉晶型。通過本發(fā)明實(shí)施例1-3可以看出，本發(fā)明所制備得到的新的頭孢曲松鈉化合物流動性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備各種藥物制劑。通過本發(fā)明實(shí)施例4-6可以看出，由本發(fā)明所述的新的頭孢曲松鈉化合物制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后能穩(wěn)定24小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。附圖說明圖1本發(fā)明實(shí)施例1所述新的頭孢曲松鈉化合物的X-射線粉末衍射圖譜圖2本發(fā)明實(shí)施例1所述新的頭孢曲松鈉化合物的DSC譜圖具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1制備本發(fā)明所述的新的頭孢曲松鈉化合物將頭孢曲松鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水5500mL和叔丁醇1500mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙酸叔丁酯，然后緩慢降溫冷卻至10℃，攪拌析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，50℃真空干燥，得到新的頭孢曲松鈉化合物958g，收率95.8％。新的頭孢曲松鈉化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為(精度為±0.1°)：9.13°、10.25°、11.87°、13.40°、13.85°、15.03°、16.01°、16.97°、17.48°、18.29°、19.24°、20.75°、21.52°、22.07°、23.82°處有特征吸收峰，如圖1所示。其DSC圖譜在56.73℃附近有吸熱峰(精度為±3℃)，在240.96℃附近有熔融分解峰(精度為±3℃)，如圖2所示。實(shí)施例2制備本發(fā)明所述的新的頭孢曲松鈉化合物將頭孢曲松鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水5000mL和叔丁醇2000mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙酸叔丁酯，然后緩慢降溫冷卻至5℃，攪拌析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，40℃真空干燥，得到新的頭孢曲松鈉化合物932g，收率93.2％。實(shí)施例3制備本發(fā)明所述的新的頭孢曲松鈉化合物將頭孢曲松鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水6000mL和叔丁醇1000mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入800mL乙酸叔丁酯，然后緩慢降溫冷卻至15℃，攪拌析晶，過濾，乙酸乙酯洗滌，60℃真空干燥，得到新的頭孢曲松鈉化合物919g，收率91.9％。實(shí)施例4制備本發(fā)明所述的注射用頭孢曲松鈉，規(guī)格：0.5g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例1中制備的新的頭孢曲松鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。實(shí)施例5制備本發(fā)明所述的注射用頭孢曲松鈉，規(guī)格：1.0g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例2中制備的新的頭孢曲松鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。實(shí)施例6制備本發(fā)明所述的注射用頭孢曲松鈉，規(guī)格：2.0g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例3中制備的新的頭孢曲松鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品，其流動性、穩(wěn)定性較市售品均有顯著提高。試驗(yàn)例1流動性比較休止角是檢驗(yàn)粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流動性越好。本試驗(yàn)采用注入法(固定漏斗法)測定實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3所制備的新的頭孢曲松鈉化合物原料樣品與頭孢曲松鈉原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個(gè)圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時(shí)停止加料，用量角器測定休止角，測定結(jié)果見表1。結(jié)果顯示本發(fā)明所制備產(chǎn)品流動性更好，優(yōu)于市售品。表1休止角測定結(jié)果樣品實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3市售品1市售品2市售品3休止角24.527.626.661.965.163.7試驗(yàn)例2穩(wěn)定性考察本發(fā)明對比例1、對比例2為以專利CN201210316750.0實(shí)施例1、實(shí)施例6中的方法制備的原料進(jìn)而按本發(fā)明實(shí)施例4的方法制備成注射用頭孢曲松鈉樣品。本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品與對比例1、對比例2、注射用頭孢曲松鈉市售品A進(jìn)行加速試驗(yàn)，加速試驗(yàn)條件為在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下，放置3個(gè)月。溶液澄清度、含量、有關(guān)物和頭孢曲松聚合物(簡稱聚合物)的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表2。中國藥典2015年版二部中明確記載了注射用頭孢曲松鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要求含量為90.0％-110.0％，聚合物不得大于0.8％，有關(guān)物單雜不得大于1.0％，有關(guān)物總雜不得大于4.0％。表2加速試驗(yàn)由表2可見：與市售品A、對比例1、對比例2相比，本發(fā)明實(shí)施例4-6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品含量更高，有關(guān)物更低。通過3個(gè)月加速試驗(yàn)后，實(shí)施例4-6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品含量降低得更慢，含量均在101％以上，有關(guān)物增加得更慢，有關(guān)物單雜均在0.6％以下，有關(guān)物總雜均在3.5％以下，聚合物均在0.6％以下，“溶液澄清度”項(xiàng)檢查均合格；而對比例1、對比例2也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但含量下降和有關(guān)物增加得都很快，含量僅為98.8％、99.2％，有關(guān)物單雜為0.77％、0.75％，有關(guān)物總雜為3.89％、3.93％，聚合物為0.76％、0.78％，“溶液澄清度”項(xiàng)檢查均合格；而市售品A在加速2個(gè)月時(shí)，就已出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，含量為89.5％，有關(guān)物單雜為1.07％，有關(guān)物總雜為4.06％，聚合物為0.87％，“溶液澄清度”項(xiàng)檢查不合格。以上結(jié)果顯示，本發(fā)明實(shí)施例4-6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品的穩(wěn)定性更好。本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品與對比例1、對比例2、注射用頭孢曲松鈉市售品A分別溶于滅菌注射用水中，配成1％溶液，置于避光處，測定室溫下24小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。溶液澄清度、含量、有關(guān)物和聚合物的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表3。表3實(shí)施例4-6、對比例1、對比例2和市售品A所配置溶液的穩(wěn)定性考察由以上數(shù)據(jù)可見，實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品較對比例1、對比例2與市售品A在配置成輸液后，在避光陰涼處室溫下放置的穩(wěn)定性大大提高，放置24小時(shí)后，實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢曲松鈉樣品配成的輸液仍然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，有關(guān)物單雜均在0.85％以下，有關(guān)物總雜均在3.7％以下，聚合物均在0.65％以下，含量高于101％，“溶液澄清度”項(xiàng)檢查合格；而對比例1、對比例2所配成的輸液在避光陰涼處放置到12小時(shí)時(shí)還符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，放置到24小時(shí)時(shí)就不符合要求了，含量為83.80％、79.60％，有關(guān)物單雜為1.46％、1.50％，有關(guān)物總雜為4.32％、4.36％，聚合物為1.00％、1.03％，“溶液澄清度”項(xiàng)檢查也均不合格；而市售品A所配成的輸液在避光陰涼處放置到6小時(shí)時(shí)，就已經(jīng)略微出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求了，含量為89.3％，有關(guān)物單雜為1.10％，有關(guān)物總雜為4.07％，聚合物為0.87％，“溶液澄清度”項(xiàng)檢查也不合格。由此可見，本發(fā)明提供的注射用頭孢曲松鈉產(chǎn)品，有關(guān)物含量更低，有效成分含量更高，且制劑穩(wěn)定性大大提高，同時(shí)將其配成注射液后能穩(wěn)定24小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間，解決了該藥物溶液在避光陰涼處室溫下放置時(shí)所出現(xiàn)的不穩(wěn)定性問題，具有顯而易見的效果，為臨床應(yīng)用提供了更好的選擇。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進(jìn)、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3