本發(fā)明涉及一種2-[1-環(huán)烷基乙烯基]苯酚衍生物的制備方法，即通式(I)所示的化合物及其異構(gòu)體的制備方法及其中間體，該方法具有反應(yīng)路線短、原料價廉易得、產(chǎn)率高等優(yōu)點，可作為2-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚衍生物合成的中間體。

背景技術(shù)：

GABA_A受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABA_A受體由跨膜多肽亞基的五聚體構(gòu)成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABA_A受體亞型。GABA_A受體涉及麻醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療。

WO2014180305描述了一類苯酚衍生物及其制備方法和在中樞神經(jīng)領(lǐng)域的用途，并具有良好的GABA_A受體激動活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更強(qiáng)的GABA_A激動活性，尤其是一些2-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚衍生物(如2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚)及其異構(gòu)體在動物實驗上顯示更大治療指數(shù)、更高安全指數(shù)、更寬的治療窗或?qū)?yīng)制劑中水相的游離濃度低，可預(yù)測有避免注射痛的效果，具有良好的臨床應(yīng)用前景，其通式結(jié)構(gòu)如下：

同時也公開了2-[1-環(huán)烷基乙基]苯酚衍生物的制備方法，具體如下：

該方法路線長，反應(yīng)苛刻，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的在于解決其不足之處，本發(fā)明提供了一種新的中間體，提供一種新的路線短的、反應(yīng)更易的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及一種式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中是通過通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯(lián)反應(yīng)制備得到，

通式(II-1)、(II-2)化合物分別為

R為H或羥基保護(hù)基；

M選自Na、K或Li；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；n選自1、2或3；

R²、R³、R⁴各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4至15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

通式(II-1)化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一

通式(II-2)化合物選自

通式(II-1)化合物的二聚體選自

R為H或羥基保護(hù)基；優(yōu)選H；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；?yōu)選Br或三氟甲磺酰氧基；

n選自1、2或3；優(yōu)選1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

反應(yīng)中所使用的催化劑選自負(fù)載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；

反應(yīng)中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

通式(II-1)化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一

通式(II-2)化合物選自

通式(II-1)化合物的二聚體選自

R為H或羥基保護(hù)基；優(yōu)選H；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?；?yōu)選Br或三氟甲磺酰氧基；

n選自1、2或3；優(yōu)選1

反應(yīng)中所使用的催化劑選自負(fù)載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；

反應(yīng)中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

反應(yīng)中所使用的催化劑選自Pd(OAc)₂、Pd(OAc)₂/S-Phos、Pd(OAc)₂/RuPhos、(PhCN)₂PdCl₂、Ni(cod)₂、NiCl₂-diglyme、PdCl₂-PEPPSI-iPr、PdCl₂/t-Bu₃P、PdCl₂/(Cy)₃P、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂/t-Bu₃P、Pd(OAc)₂/(Cy)₃P、Pd(PPh₃)₂Cl₂或Pd₂(dba)₃/t-Bu₃P。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

通式(II-1)化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一

通式(II-2)化合物選自

通式(II-1)化合物的二聚體選自

R為H或羥基保護(hù)基；優(yōu)選H；

n選自1、2或3；優(yōu)選1；

反應(yīng)中所使用的催化劑選自負(fù)載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；

反應(yīng)中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶；

反應(yīng)中所使用的催化劑選自Pd(OAc)₂、Pd(OAc)₂/S-Phos、Pd(OAc)₂/RuPhos、(PhCN)₂PdCl₂、Ni(cod)₂、NiCl₂-diglyme、PdCl₂-PEPPSI-iPr、PdCl₂/t-Bu₃P、PdCl₂/(Cy)₃P、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂/t-Bu₃P、Pd(OAc)₂/(Cy)₃P、Pd(PPh₃)₂Cl₂或Pd₂(dba)₃/t-Bu₃P。

本發(fā)明涉及一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體的制備方法，其中是通過通式(IV)化合物與硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備得到，

所述的通式(IV)化合物選自

所述的硼酸或硼酸酯選自

X選自H、F、Cl、Br或I；R²、R³、R⁷各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、或C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個選自H、(＝O)、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁶選自羥基保護(hù)基。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的制備方法，其中：

R²和R³各自獨立的選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成5至15元環(huán)，所述環(huán)選自

R⁶選自四氫吡喃基、甲基、芐基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；

R⁷選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的制備方法，其中：

所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的制備方法，其中：

R²和R³各自獨立的選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成5至15元環(huán)，所述環(huán)選自

R⁶選自四氫吡喃基、甲基、芐基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；

R⁷選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；

所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的制備方法，其中：

反應(yīng)中所使用溶劑選自水、乙二醇二甲醚、異丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應(yīng)中所使用的堿選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物的制備方法，其中：

R²和R³各自獨立的選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成5至15元環(huán)，所述環(huán)選自

R⁶選自四氫吡喃基、甲基、芐基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基或烯丙基；

R⁷選自H、OH、F、甲氧基、乙氧基或異丙氧基；

所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

反應(yīng)中所使用溶劑選自水、乙二醇二甲醚、異丙醇、正丁醇、丙醇、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

反應(yīng)中所使用的堿選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

本發(fā)明提供一種通式(III)所示化合物的制備方法，其特在于是通過通式(V)與酸反應(yīng)得到，

所述的酸選自三氟甲磺酸或?qū)妆交撬幔?/p>

R⁵選自三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(III)所示化合物的制備方法，其中反應(yīng)中所使用的溫度選自-80℃至-40℃。

本發(fā)明提供一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

a)通式(IV)化合物或其立體異構(gòu)體與硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自通式(II-1)、(II-2)化合物分別為

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯(lián)反應(yīng)制備得到通式(I)化合物；

R為H或羥基保護(hù)基；

M選自Na、K或Li；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；n選自1、2或3；

R²、R³、R⁴、R⁷各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>

R⁶選自羥基保護(hù)基。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

a)所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或

b)反應(yīng)中所使用的催化劑選自負(fù)載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

a)通式(IV)化合物或其立體異構(gòu)體與硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分別為

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯(lián)反應(yīng)制備得到通式(I)化合物；反應(yīng)中所使用的催化劑選自負(fù)載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni。

R為H或羥基保護(hù)基；

M選自Na、K或Li；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；n選自1、2或3；

R²、R³、R⁴、R⁷各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>

R⁶選自羥基保護(hù)基。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

a)反應(yīng)中所使用溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應(yīng)中所使用的堿選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

b)反應(yīng)中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

a)通式(IV)化合物及其立體異構(gòu)體與硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分別為反應(yīng)中所使用溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應(yīng)中所使用的堿選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物；

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯(lián)反應(yīng)制備得到通式(I)化合物；反應(yīng)中所使用的催化劑選自負(fù)載型金屬催化劑或金屬配合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反應(yīng)中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

R為H或羥基保護(hù)基；

M選自Na、K或Li；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；n選自1、2或3；

R²、R³、R⁴、R⁷各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>

R⁶選自羥基保護(hù)基。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，b)反應(yīng)中所使用的催化劑選自Pd(OAc)₂、Pd(OAc)₂/S-Phos、Pd(OAc)₂/RuPhos、(PhCN)₂PdCl₂、Ni(cod)₂、NiCl₂-diglyme、PdCl₂-PEPPSI-iPr、PdCl₂/t-Bu₃P、PdCl₂/(Cy)₃P、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂/t-Bu₃P、Pd(OAc)₂/(Cy)₃P、或Pd₂(dba)₃/t-Bu₃P。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中

a)通式(IV)化合物及其立體異構(gòu)體與硼酸或硼酸酯反應(yīng)制備得到通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物；所述的硼酸或硼酸酯選自三異丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯、頻那醇硼烷、聯(lián)硼酸頻那醇硼酯、異丙醇頻那醇硼酸酯或通式(II-1)、(II-2)化合物分別為反應(yīng)中所使用溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應(yīng)中所使用的堿選自丁基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀中的任一種或任幾種任意比例的混合物。

b)通式(II-1)化合物或其二聚體或三聚體、通式(II-2)化合物和它們的立體異構(gòu)體中的一種或多種化合物的混合物，與通式(III)化合物通過偶聯(lián)反應(yīng)制備得到通式(I)化合物；反應(yīng)中所使用的催化劑選自選自Pd(OAc)₂、Pd(OAc)₂/S-Phos、Pd(OAc)₂/RuPhos、(PhCN)₂PdCl₂、Ni(cod)₂、NiCl₂-diglyme、PdCl₂-PEPPSI-iPr、PdCl₂/t-Bu₃P、PdCl₂/(Cy)₃P、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂/t-Bu₃P、Pd(OAc)₂/(Cy)₃P、或Pd₂(dba)₃/t-Bu₃P；反應(yīng)中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、水、乙二醇二甲醚或二氯乙烷中的任一種或任幾種任意比例的混合物；反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、叔丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺或吡啶。

R為H或羥基保護(hù)基；

M選自Na、K或Li；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；n選自1、2或3；

R²、R³、R⁴、R⁷各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

R⁵選自Cl、Br、I、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?/p>

R⁶選自羥基保護(hù)基。

本發(fā)明涉及一種通式(II-1)所示的化合物及其立體異構(gòu)體，其中

R為H或羥基保護(hù)基；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；

R²或R³各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；

條件為，當(dāng)R為H，R¹為甲基時，R²和R³不同時為氫。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II-1)所示的化合物及其立體異構(gòu)體，其中該化合物選自

R為H、甲基、芐基或甲氧基甲基；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基。

本發(fā)明涉及一種通式(II-2)所示的化合物及其立體異構(gòu)體，其中

R為H或羥基保護(hù)基；優(yōu)選H、甲基、芐基或甲氧基甲基；

M選自Na、K或Li；優(yōu)選K；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；

R²、R³、R⁴各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C_1-6烷氧基，或者R²和R³可以與其相連的原子一起形成4-15元環(huán)，所述環(huán)除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O(shè)、N或S的雜原子，所述的環(huán)可以任選被0至4個選自H、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基的取代基所取代；優(yōu)選R²、R³、R⁴各自獨立的選自F。

本發(fā)明涉及一種通式(II-d)所示的化合物及其立體異構(gòu)體，其中

R為H或羥基保護(hù)基；優(yōu)選H、甲基、芐基或甲氧基甲基；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基。

本發(fā)明涉及一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中是通過通式(VI)化合物與通式(VII)化合物及其立體異構(gòu)體反應(yīng)制得：

其中，R選自H或羥基保護(hù)基；X選自H、Cl、Br或I；

R¹選自甲基、乙基或環(huán)丙基；

R⁸選自H、-SiR^8aR^8bR^8c；優(yōu)選H、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或三乙氧基硅基；

R^8a、R^8b和R^8c各自獨立的選自H、苯基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；優(yōu)選H、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙養(yǎng)基或異氧丙基；

n選自1、2或3；優(yōu)選1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

反應(yīng)中使用的試劑選自金屬鎂、金屬鋰、苯基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；

反應(yīng)中使用惰性氣體保護(hù)；所述的惰性氣體選自氮氣或氬氣。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

反應(yīng)中使用的試劑選自金屬鎂、金屬鋰、苯基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；

反應(yīng)中使用惰性氣體保護(hù)；所述的惰性氣體選自氮氣或氬氣；

反應(yīng)中使用的溶劑選自石油醚、含有1至12個碳原子的醚、5至6元環(huán)或C_1-6烷烴中的任一種或任幾種任意比例的混合物；所述的環(huán)含有0至4個選自N、O、S的雜原子，所述的醚、環(huán)或烷烴任選進(jìn)一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的取代基所取代；反應(yīng)中使用的溶劑優(yōu)選石油醚、甲醚、乙醚、丁醚、戊醚、己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一種或多種。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

反應(yīng)中進(jìn)一步加入添加劑，所述的添加劑選自N,N,N,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、CeCl₃或ZnCl₂。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物及其立體異構(gòu)體的制備方法，其中：

反應(yīng)中使用的試劑選自金屬鎂、金屬鋰、苯基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰；

反應(yīng)中使用惰性氣體保護(hù)；所述的惰性氣體選自氮氣或氬氣；

反應(yīng)中使用的溶劑選自石油醚、含有1至12個碳原子的醚、5至6元環(huán)或C_1-6烷烴中的任一種或任幾種任意比例的混合物；所述的環(huán)含有0至4個選自N、O、S的雜原子，所述的醚、環(huán)或烷烴任選進(jìn)一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、(＝O)、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的取代基所取代；反應(yīng)中使用的溶劑優(yōu)選石油醚、甲醚、乙醚、丁醚、戊醚、己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯和三甲苯中的一種或多種；

反應(yīng)中進(jìn)一步加入添加劑，所述的添加劑選自N,N,N,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)、CeCl₃或ZnCl₂。

本發(fā)明涉及一種通式(VIII)所述化合物的合成方法，其中是通過通式(X)化合物與通式(IX)化合物反應(yīng)制得：

X選自Cl、Br或I；

R^8a、R^8b和R^8c各自獨立的選自H、苯基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；優(yōu)選H、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙養(yǎng)基或異氧丙基；

n選自1、2或3；優(yōu)選1。

本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(VIII)所述化合物的合成方法，其中反應(yīng)中進(jìn)一步加入CuI。

鹵代環(huán)丙基烯可以參考CN102381925A制備或購買。

化合物(II-2)可以參考Chemical Biology&Drug Design,79(1),9-21；2012制備或購買。

除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

本發(fā)明涉及的通式化合物存在手性中心時，除明確標(biāo)示外，通式化合物可以是消旋體，也可以是旋光異構(gòu)體。

本發(fā)明涉及到被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。

本發(fā)明涉及到含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。

本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被1至5個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

羥基保護(hù)基選自烷基醚類保護(hù)基、酯類保護(hù)基或硅醚類保護(hù)基，羥基保護(hù)基包括但不限于甲基、芐基、甲氧基甲基、對甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、四氫呋喃基、叔丁基羰基、苯甲?；⒁阴；⒙燃谆驶?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二叔丁基羥基硅基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；

烷基醚類保護(hù)基可以在堿性或酸性條件下脫除，所述堿或酸包括但不限于氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、三氟乙酸、鹽酸、甲酸或乙酸；

酯類保護(hù)基可以在堿性條件下脫除，所述堿包括但不限于甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鋁鋰、吡啶或氨；

硅醚類保護(hù)基可以在氟化氫、四丁基氟化氨等條件下脫除。

“配合物”也稱絡(luò)合物，是指含有配位單元的化合物。由中心原子或離子與幾個配體分子或離子以配位鍵相結(jié)合而形成的復(fù)雜分子或離子，通常稱為配位單元。

“金屬配合物”是指配位單元是由金屬和配體構(gòu)成，當(dāng)金屬與多個配體結(jié)合時，配體可以相同，也可以不相同。所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；所述配體的非限制性實例包括Cl^-、OAc^-、CN^-、COD、PPh₃、P(i-Pr)₃、P(環(huán)己基)₃、P(o-MeOPh)₃、P(p-MeOPh)₃、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂、Ph₂P(CH₂)₄PPh₂、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂(dppe)、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、TMSPP、P(O-鄰甲氧基苯基)₃、P(O-對甲氧基苯基)₃、吡啶、Bu₃P、n-Bu₃P、(MeO)₃P、AsPh_3\P(OEt)₃。除配位單元外金屬配合物可以含有簡單離子，也可以缺省，所述的簡單離子選自Cl^-、BF₄^-、PF₆^-、CF₃SO₃^-、B(C₆F₅)₄^-、B(C₆H₅)₄^-、Al(OC(CF₃)₃)₄^-或[B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-。金屬配合物的非限制性實例包括Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、Pd(dba)₂、(dppp)NiCl₂、Ru(OAc)₂BINAP、(Ph₃P)₃·RuClH、[(Ph)₃P]₃RuCl₂、[(Ph)₃P]₃Ru(CO)H₂、Ph₃P)₃·IrH、Ir(dppe)₂、Ph₃P)₃·RhCl、[Ru(MeO-BIPHEP)(C₆H₆)Cl]Cl、[Ru(BIPHEP)(C₆H₆)Cl]Cl、Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl或由Pd(OAc)₂、PdCl₂與AsPh₃、n-Bu₃P、(MeO)₃P、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂(dppe)、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂(dppp)組成的催化體系。

“負(fù)載型催化劑”是由催化活性組分擔(dān)載在載體表面上組成的，常用的載體有氧化鋁載體、硅膠載體、活性炭載體及某些天然產(chǎn)物如浮石、硅藻土等。

“負(fù)載型金屬催化劑”是指催化活性成分為金屬的負(fù)載型催化劑，所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括但不限于Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；負(fù)載型金屬催化劑非限制性實例包括但不限于鈀碳、雷尼鎳等。

具體實施方式

以下通過具體實施例詳細(xì)說明本發(fā)明的實施過程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)和特點，不作為對本案可實施范圍的限定。

化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，氘代乙腈(CD₃CN)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。

MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。

柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。

本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。

(Ph₃P)₃·RhCl：三(三苯基膦)氯化銠

(Ph₃P)₃·RuClH：三(三苯基膦)氯氫化釕

(Ph₃P)₃·IrH：三(三苯基膦)氫化合銥

(R)-Ru(OAc)₂BINAP：二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘基]釕

[(Ph)₃P]₃RuCl₂：三(三苯基膦)二氯化釕

[(Ph)₃P]₃Ru(CO)H₂：三(三苯基膦)羰基二氫釕

PdCl₂：二氯化鈀

Pd(OAc)₂：二醋酸鈀

PdCl₂(PPh₃)₂：三(三苯基膦)二氯化鈀

Pd(PPh₃)₄：四(三苯基膦)鈀

PdCl₂(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀

Pd(dba)₂：三(二亞芐基丙酮)二鈀

(dppp)NiCl₂：1,3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳

中間體1

1-環(huán)丙基-2-(三甲基硅甲基)酮(中間體1)

1-cyclopropyl-2-(trimethylsilyl)ethanone

將碘化亞銅(12.57g，66mmol)置于三口燒瓶中，N₂置換3次，在N₂保護(hù)下，加入四氫呋喃(30mL)，降至-10℃，緩慢滴加(三甲基硅基)甲基氯化鎂(TMSCH₂MgCl)溶液(66mL，66mmol)，加完繼續(xù)攪拌10分鐘，滴加環(huán)丙甲酰氯(6.27g，60mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，加完后反應(yīng)30分鐘，升至0℃反應(yīng)2小時。加入水(30mL)淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯(60mL)稀釋反應(yīng)液，經(jīng)硅藻土過濾，濾去不溶物，收集濾液，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，殘留物減壓除去溶劑，得淡黃色透明液體1-環(huán)丙基-2-(三甲基硅甲基)酮(中間體1)(8.1g，86％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.33(s,2H),1.77(m,1H),0.97(m,2H),0.79(m,2H),0.11(s,9H).

實施例1

2-(1-環(huán)丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)

2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol

第一步：2-羥基-3-異丙基苯硼酸(1B)

(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)boronic acid

在N₂保護(hù)下，1-四氫吡喃基-2異丙基苯(1A)(11.08g,50.0mmol)溶于無水四氫呋喃(90mL)中，降至0℃，緩慢滴加丁基鋰的正己烷溶液(26mL，65mmol)，加完反應(yīng)15分鐘，升至室溫繼續(xù)反應(yīng)30分鐘；降至0℃，加入硼酸三異丙酯(12.2g，65mmol)，加完反應(yīng)15分鐘，升至室溫反應(yīng)3小時。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(20mL)，pH約＝8，攪拌20分鐘,過濾，濾去不溶物，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色固體，加入3mL石油醚，過濾，并用(2mL×2)石油醚洗滌濾餅，抽干得淡黃色固體。將其溶于甲醇(25mL)中，加入鹽酸甲醇溶液(2mL，1mol/L)，攪拌半小時，減壓除去大部分甲醇，過濾，用石油醚(1mL×2)洗滌濾餅，抽干得白色固體的2-羥基-3-異丙基苯硼酸1B及其二聚體1B′的混合物(1B：1B`＝1:1，4.6g，產(chǎn)率50％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),7.81(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(t,1H),6.96(t,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.34(d,6H)，1.27(d,6H)。

第二步：1-環(huán)丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)

1-cyclopropylvinyl trifluoromethanesulfonate

N₂保護(hù)下，將環(huán)丙乙炔(1C)(4.36g,66mmol)溶于氯仿(66mL)中,降至-78℃，緩慢滴加三氟甲磺酸(1b)(9.0g，60mmol)，10分鐘后加完，繼續(xù)反應(yīng)5分鐘，加入甲苯(10mL)，減壓除去氯仿和過量的環(huán)丙乙炔得1-環(huán)丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)，冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.03(d,1H),4.90(dd,1H),1.61(m,1H),0.89(m,2H),0.75(m,2H)。

第三步：2-(1-環(huán)丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)

2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol

將2-羥基-3-異丙基苯硼酸1B及其二聚體1B`的混合物(5.4g,30mmol)溶于甲苯(240mL)中，加入4N的碳酸鉀水溶液(50mL)，N₂置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30分鐘，加入催化劑Pd(dppf)Cl₂(1.22g,1.5mmol),繼續(xù)N₂置換空氣3次后，加入現(xiàn)制的1-環(huán)丙基乙烯基三氟甲磺酸酯(1D)的甲苯(10mL)溶液，加完置于65℃油浴中反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液自然冷至室溫，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉干燥，濃縮得深色粘稠液體，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～30:1)得到標(biāo)題化合物2-(1-環(huán)丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)，無色液體(2.95g，產(chǎn)率48.7％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.10(dd,1H),6.95(dd,1H),6.84(t,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),5.04(s,1)，3.31(m，1H)，1.64(m，1H)，1.24(d，6H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)。

實施例2：

化合物1B的制備方法二

第一步：2-羥基-3-異丙基苯硼酸頻那醇酯(2B)

2-isopropyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol

將2-溴-3-異丙基苯酚2A(10.76g,50mmol)和(BPin)₂(25.40g,100mmol)溶于170mL 1，4-二氧六環(huán)中，加入乙酸鉀(14.72g，150mmol)，N₂置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30min。加入催化劑PdCl₂(dppf)(1.22g,1.5mmol),繼續(xù)N₂置換空氣3次后，置于65℃油浴中反應(yīng)5小時。將反應(yīng)液自然冷至室溫，加入40mL水淬滅反應(yīng)，再加入80mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×2)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得深色粘稠液體，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～40:1)得到標(biāo)題化合物2-羥基-3-異丙基苯硼酸頻那醇酯(2B)，無色液體(3.0g，產(chǎn)率22.9％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.45(dd,1H),7.31(dd,1H),6.86(d,1H),3.33(m,1H),3.40(m,1H)，1.36(s,12H)，1.24(d,6H)。

第二步：2-羥基-3-異丙基苯硼酸(1B)

(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)boronic acid

將上步所得的化合物2-羥基-3-異丙基苯硼酸頻那醇酯(2B)(2.66g,10mmol)溶于丙酮/水(1:1)的15mL混合溶劑中，依次加入乙酸銨(2.31g，30mmol)、高碘酸鈉(6.42g，30mmol)，加完室溫攪拌反應(yīng)12小時。濾去固體不溶物，濾液經(jīng)減壓除去丙酮，殘余物加入40mL乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得深色粘稠液體，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到標(biāo)題化合物2-羥基-3-異丙基苯硼酸1B及酸酐二聚體1B′(1:1，1.1g，產(chǎn)率60％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(s,1H),7.81(d,1H),7.63(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.18(t,1H),6.96(t,1H),3.51(m,1H),3.40(m,1H)，1.34(d,6H)，1.27(d,6H)。.

實施例3

2-(1-環(huán)丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)

2-(1-cyclopropylvinyl)-6-isopropylphenol

將溴代異丙基苯酚(2A)(1.076g，5mmol)溶于無水四氫呋喃(15mL)中，降至0℃，N₂置換空氣3次，N₂保護(hù)下，緩慢滴加丁基鋰的正己烷溶液(4.3mL，10.75mmol)，加完反應(yīng)15分鐘后，升至18℃反應(yīng)30分鐘，緩慢滴加1-環(huán)丙基-2-(三甲基硅甲基)酮(中間體1)(0.39g，2.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，加完升至30℃反應(yīng)2小時，再升至45℃反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入水(5mL)淬滅反應(yīng)，加入鹽酸(10mL,3mol/L)水溶液，調(diào)pH＝3，30℃攪拌反應(yīng)30分鐘，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，殘留物減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物送HPLC分離得2-(1-環(huán)丙基乙烯基)-6-異丙基苯酚(化合物1)(0.4g，產(chǎn)率40.2％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.10(dd,1H),6.95(dd,1H),6.84(t,1H),5.67(s,1H),5.30(s,1H),5.04(s,1H),3.31(m,1H),1.64(m,1H),1.24(d,6H),0.77(m,2H),0.52(m,2H)。