本發(fā)明涉及式(i)化合物作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，及其制備方法、藥物組合物以及使用所述化合物和組合物用以抑制激酶活性的方法。
背景技術(shù)：
：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor,fgf)家族包括22個(gè)結(jié)構(gòu)相近的多肽，fgf與受體酪氨酸激酶fgfr1-4(fibroblastgrowthfactorreceptor,fgfr)相互作用使受體發(fā)生同源二聚化和自身磷酸化，然后招募膜相關(guān)蛋白和胞質(zhì)輔助蛋白，激活多重信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(lin,b.c.,desnoyers,l.r.fgf19andcancer.adv.exp.med.biol.2012；728:183–94；powers,c.j.等,endocr.relat.cancer,2000,7:165-197)。在正常生理?xiàng)l件下，fgf19是重要的代謝調(diào)節(jié)因子；在病理?xiàng)l件下，fgf19可能與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為fgfr4是fgf19唯一顯示有特異性的受體，fgf19通過(guò)與fgfr4結(jié)合并激活fgfr4來(lái)發(fā)揮活性。fgfr4作為fgfr家族成員之一，在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)控制、組織修復(fù)，甚至在腫瘤侵襲和血管生成等過(guò)程中均發(fā)揮著重要的作用(ho,h.k.等，journalofhepatology,2009,50:118–127)。研究發(fā)現(xiàn)fgfr4在多種癌癥中均存在過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，如肝癌(ho,h.k.等,journalofhepatology,2009,50:118–127；sawey,e.t.等,cancercell,2011,19:347-358)、胃癌(ye,y.w.等,cancer,2011,117:5304-5313；ye,y.等,ann.surg.oncol.2010,17:3354-3361)、胰腺癌(leung,h.y.等,int.j.cancer,1994,59:667-675)、腎細(xì)胞癌(takahashi,a.等,biochem.biophys.res.commun.1999,257:855-859)、橫紋肌肉瘤(taylorvi,j.g.等,j.clin.invest.doi:1o.1172/jci39703)、膽管癌(xu,y.-f.等,biochem.biophys.res.commun.2014,446:54-60)、結(jié)腸癌(barderas,r.等,j.proteomics,2012,75:4647-4655；a.,plosone,2012,8(5):e63695)、前列腺癌(xu,b.等,bmccancer2011,11:84)、卵巢癌(zaid,t.m.等,clin.cancerres.2013,19(4):809-820)等。因此，fgf19-fgfr4信號(hào)通路在人類多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，pd173074為一種fgfr4小分子抑制劑，能夠抑制橫紋肌肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)并具有體內(nèi)抗腫瘤活性(crose,l.e.s.等,clin.cancerres.2012,18(14):1-11)。desnoyers等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能夠選擇性阻斷fgf19與fgfr4的相互作用，該抗體能抑制人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)并能有效防止fgf19轉(zhuǎn)基因小鼠罹患肝癌(desnoyers,l.r.等,oncogene,2008,27:85-97)。sawey等發(fā)現(xiàn)fgf19單克隆抗體能顯著抑制人肝癌移植瘤生長(zhǎng)(sawey,e.t.等,cancercell,2011,19,347-358)。ho等發(fā)現(xiàn)fgfr4小分子抑制劑v4-015能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞遷移(ho,h.k.等,currentmedicinalchemistry,2013,20:1203-1217)。選擇性fgfr4小分子抑制劑blu9931能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖，同時(shí)能夠抑制人肝癌異種移植瘤生長(zhǎng)并呈劑量依賴性(hagel,m.等,cancerdiscov.2015,5(4):1-14)。這些研究表明，通過(guò)阻斷fgf19與fgfr4的相互作用可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，這為腫瘤的分子靶向治療提供了有效的靶點(diǎn)。靶向fgfr4的選擇性小分子抑制劑有可能成為多種腫瘤的治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及新型fgfr4選擇性小分子抑制劑化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑及視情況醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明又涉及這些化合物單獨(dú)或組合有至少一種其它治療劑在預(yù)防或治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病中的使用方法。本發(fā)明公開(kāi)了1.一種式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中，y為碳原子或者氮原子；r1選自以下基團(tuán)：r2，r3，r4獨(dú)立地為n或者c(rx)；r5選自-nry1ry2，-o-(ch2)0-3-ry1，r6選自氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺酰基，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；r7，r8，r9獨(dú)立地為n或者c(rx)；rx獨(dú)立地為氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺酰基，亞磺酰基，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基或雜環(huán)基；當(dāng)z氧原子時(shí)；ry1，ry2獨(dú)立地為烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基；當(dāng)z硫原子時(shí)；ry1，ry2獨(dú)立地為氫，烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基。本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(ii)化合物其中，r5選自-nry1ry2，-o-(ch2)0-3-ry1，r6選自氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；?，酰氧基，磺?；?，亞磺?；?，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；ry1，ry2獨(dú)立地為烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基。本發(fā)明所述的式(ii)化合物，其特征在于r5選自以下基團(tuán)：r6選自氫，以及以下基團(tuán)：本發(fā)明所述的式(i)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括通式(iii)化合物其中，r5選自-nry1ry2，-o-(ch2)0-3-ry1，r6選自氫，鹵素，氰基，氨基，酰胺基，羥基，酯基，?；Ｑ趸?，磺?；?，亞磺?；?，烷基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，雜芳基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；ry1，ry2獨(dú)立地為氫，烷基，烷氧基烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基，硅基。本發(fā)明所述的式(iii)化合物，其特征在于r5選自以下基團(tuán)：r6選自氫，以及以下基團(tuán)：本發(fā)明所述的式(iii)化合物，其特征在于r5選自以下基團(tuán)：本發(fā)明所述的式(i)，(ii)，(iii)化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自下述化合物：本發(fā)明任一項(xiàng)所述化合物，其立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，作為fgfr4激酶選擇性抑制劑，在制備治療由fgfr4或fgf19介導(dǎo)疾病的藥物或藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的藥物或藥物組合物，其用于各種癌癥的治療。本發(fā)明所述，治療的各種癌癥包括：肝癌，胃癌，腎細(xì)胞癌，肉瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)“氫”在本文中是指-h。術(shù)語(yǔ)“鹵素”在本文中是指-f、-cl、-br和-i。術(shù)語(yǔ)“氟”在本文中是指-f。術(shù)語(yǔ)“氯”在本文中是指-cl。術(shù)語(yǔ)“溴”在本文中是指-br。術(shù)語(yǔ)“碘”在本文中是指-i。術(shù)語(yǔ)“氰基”在本文中是指-cn。術(shù)語(yǔ)“氨基”在本文中是指-nh2。術(shù)語(yǔ)“羥基”在本文中是指-oh。術(shù)語(yǔ)“芳基”在本文中是指6至10元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即帶有相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。芳基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。本文所述芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、?；?、酰胺基、酯基、胺基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”在本文中是指由5至10個(gè)原子所組成的并且含有至少一個(gè)選自n、o或s等雜原子的芳香族基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)可以具有單個(gè)環(huán)(非限制性實(shí)例包括呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、惡唑、噻唑等)或多個(gè)稠環(huán)(非限制性實(shí)例包括苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、異吲哚等)，其中稠環(huán)可以是或者可以不是包含雜原子的芳香族基團(tuán)，假定連接點(diǎn)是通過(guò)芳族雜芳基基團(tuán)的原子。本文所述雜芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、氨基、烷基、烷氧基、?；ⅤＱ趸?、酰胺基、酯基、胺基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基和環(huán)烷氧基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”在本文中是指具有3至10個(gè)碳原子，具有單環(huán)或多環(huán)(包括稠環(huán)、橋環(huán)及螺環(huán)系統(tǒng))的環(huán)狀烷基。環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文所述環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、氧代、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”在本文中是指至少含有一個(gè)選自o、n和s等雜原子且任選含有一條或多條雙鍵或三鍵的非芳族環(huán)烷基。雜環(huán)烷基作為整體可以具有3至10個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烷基可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子上與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價(jià)連接。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括：吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、吡喃基等。雜環(huán)烷基上的一個(gè)或多個(gè)n或s原子可以被氧化(例如嗎啉n-氧化物、硫嗎啉s-氧化物、硫嗎啉s，s-二氧化物)。雜環(huán)烷基還可以含有一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)，如鄰苯二酰亞氨基、哌啶酮基、惡唑烷酮基、2,4(1h,3h)-二氧代-嘧啶基、吡啶-2(1h)-酮基等。本文所述雜環(huán)烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“烯基”在本文中是指具有2至8個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)烯基不飽和位點(diǎn)的烯基基團(tuán)。烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。本文所述烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、酰基、酰氧基、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“烯氧基”在本文中是指烯基-o-，其中所述烯基如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“炔基”在本文中是指具有2至8個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)炔基不飽和位點(diǎn)的炔基基團(tuán)。炔基的非限制性實(shí)例包括乙炔基、炔丙基等。本文所述炔基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；ⅤＱ趸?、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”在本文中是指具有3至10個(gè)碳原子的非芳香族環(huán)烷基基團(tuán)，其具有單個(gè)或多個(gè)環(huán)狀的環(huán)(包括稠合、橋連的環(huán)系統(tǒng)和螺環(huán)系統(tǒng))并且具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的不飽和環(huán)。環(huán)烯基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。本文所述環(huán)烯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、氧代、?；ⅤＱ趸?、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、環(huán)烷氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“烷基”在本文中是指具有1至10個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴基基團(tuán)，該術(shù)語(yǔ)包括直鏈和支鏈烴基。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。本文所述烷基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)下列取代基所取代：氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、烷基、烷氧基、?；?、酰氧基、氧代、酰胺基、酯基、胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、烯基、烯氧基、炔基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基或雜芳基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”在本文中是指烷基基團(tuán)通過(guò)氧原子與分子其余部分相連(-o-烷基)，其中所述烷基如本文中所定義。烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。術(shù)語(yǔ)“酰胺基”在本文中是指-nr30-c(o)-烷基、-nr30-c(o)-環(huán)烷基、-nr30-c(o)-環(huán)烯基、-nr30-c(o)-芳基、-nr30-c(o)-雜芳基和-nr30-c(o)-雜環(huán)烷基，其中r30為氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基。其中所述氫、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“酰基”在本文中是指h-c(o)-、r31r32n-c(o)-、烷基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、環(huán)烯基-c(o)-、雜環(huán)烷基-c(o)-、芳基-c(o)-和雜芳基-c(o)-，其中所述r31和r32分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；h(huán)烯基、酰基或環(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺?；?、環(huán)烯基、?；铜h(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“磺?；痹诒疚闹惺侵竢33r34n-s(o)2-、環(huán)烷基-s(o)2-、環(huán)烯基-s(o)2-、芳基-s(o)2-、雜芳基-s(o)2-、雜環(huán)烷基-s(o)2-和烷基-s(o)2-，其中所述r33和r34分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；?、環(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；?、亞磺酰基、環(huán)烯基、酰基和環(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基”在本文中是指r35r36n-s(o)-、環(huán)烷基-s(o)-、環(huán)烯基-s(o)-、芳基-s(o)-、雜芳基-s(o)-、雜環(huán)烷基-s(o)-或烷基-s(o)-，其中所述r35和r36分別獨(dú)立地選自氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺酰基、亞磺?；h(huán)烯基、?；颦h(huán)烷基。其中所述氫、羥基、烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、磺?；喕酋；h(huán)烯基、酰基和環(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“酰氧基”在本文中是指-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-環(huán)烷基、-o-c(o)-環(huán)烯基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-雜芳基和-o-c(o)-雜環(huán)烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“酯基”在本文中是指烷基-o-c(o)-、環(huán)烷基-o-c(o)-、環(huán)烯基-o-c(o)-、雜環(huán)烷基-o-c(o)-、芳基-o-c(o)-和雜芳基-o-c(o)-，其中所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基等基團(tuán)如本文中所定義。術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。術(shù)語(yǔ)“任選被……所取代”是指所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。術(shù)語(yǔ)“取代”在本文中是指任何基團(tuán)由指定取代基單取代或多取代至這種單取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化學(xué)上允許的程度，每個(gè)取代基可以位于該基團(tuán)上任何可利用的位置，且可以通過(guò)所述取代基上任何可利用的原子連接?！叭魏慰衫玫奈恢谩笔侵竿ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的方法或本文教導(dǎo)的方法可化學(xué)得到，并且不產(chǎn)生過(guò)度不穩(wěn)定的分子的所述基團(tuán)上的任何位置。當(dāng)在任何基團(tuán)上有兩個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)取代基獨(dú)立于任何其它取代基而定義，因此可以是相同或不同的。在本說(shuō)明書的各個(gè)位置，本發(fā)明化合物的取代基以基團(tuán)或范圍的形式進(jìn)行公開(kāi)。這具體意味著本發(fā)明包括這樣的基團(tuán)和范圍的每個(gè)成員或成員中的每個(gè)個(gè)體的亞組合。如術(shù)語(yǔ)“c1-6烷基”具體意味著單獨(dú)公開(kāi)了甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物”(除非另有具體指明)在本文中是指式(i)化合物及其所有純的和混合的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑合物、前藥及同位素標(biāo)記的化合物和任何藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物的溶劑合物是指與化學(xué)計(jì)量和非化學(xué)計(jì)量的溶劑結(jié)合的化合物或其鹽，如水合物、乙醇合物、甲醇合物等。化合物也可以一種或多種結(jié)晶狀態(tài)存在，即作為共晶體、多晶型物，或其可以無(wú)定形固體存在。所有此種形式均被權(quán)利要求所涵蓋。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受”表示物質(zhì)或組合物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上必須與構(gòu)成制劑的其它成分和/或用其治療的哺乳動(dòng)物相容。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”在本文中是指具有一個(gè)或多個(gè)立體中心的手性不同的化合物，包括對(duì)應(yīng)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”在本文中是指具有不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)提可以越過(guò)低能壘，從而互相轉(zhuǎn)化。諸如質(zhì)子互變異構(gòu)體包括通過(guò)質(zhì)子遷移進(jìn)行互變，如烯醇-酮互變異構(gòu)體和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或者含有連接到環(huán)-nh-部分和環(huán)＝n-部分的環(huán)原子的雜芳基基團(tuán)的互變異構(gòu)形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。化合價(jià)互變異構(gòu)體包括一些成鍵電子重組而進(jìn)行互變。術(shù)語(yǔ)“前藥”在本文中是指在對(duì)受試者給藥時(shí)，能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物、其活性代謝物或殘基的本發(fā)明化合物的任何衍生物。尤其優(yōu)選的是那些能增加本發(fā)明化合物生物利用度、提高代謝穩(wěn)定性及組織靶向性的衍生物或前藥。本發(fā)明化合物可以以鹽的形式被使用，如從無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸衍生得到的“醫(yī)藥上可接受的鹽”。這些包括但并不限于下列所述：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、氫氯化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和癸酸鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可以與以下試劑發(fā)生季銨化反應(yīng)生成季銨鹽：如低碳烷基鹵化物，包括甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；如二烷基硫酸鹽，包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；如長(zhǎng)鏈鹵化物，包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；如芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基的溴化物等。與羥基、氨基、巰基、羧基等相關(guān)的保護(hù)基，是指將羥基、氨基、巰基、羧基等通過(guò)官能團(tuán)保護(hù)，避免其發(fā)生不期望的反應(yīng)，而且所用的保護(hù)基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，如在protectivegroupsinorganicsynthesis(johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)中提及的那些保護(hù)基。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，即與上述所公開(kāi)的結(jié)構(gòu)相同，但該結(jié)構(gòu)中一個(gè)或多個(gè)原子被與其具有相同質(zhì)子數(shù)但不同中子數(shù)的原子所替代。結(jié)合本發(fā)明化合物的同位素實(shí)施例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分別如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、35s、18f、36cl和131i等。本發(fā)明的化合物，其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本發(fā)明范圍內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，如被3h或14c所標(biāo)記的那些化合物可以用于藥物組織分布試驗(yàn)中，因此，這些3h或14c同位素由于其容易制備和檢測(cè)是特別優(yōu)選的。此外，被較重的同位素如2h所替代的某些本發(fā)明化合物由于具有更好的代謝穩(wěn)定性而具有某些治療優(yōu)勢(shì)，如可以增加體內(nèi)半衰期和較少劑量等，因此，2h在某些情況下也是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物具有fgfr4選擇性抑制作用，可用于制備應(yīng)用于人類或獸醫(yī)的藥物或藥物組合物，用于治療fgfr4或fgf19介導(dǎo)的疾病例如癌癥等相關(guān)疾病。具體地，所述化合物可以用于治療人類或動(dòng)物的癌癥，包括肝癌、胃癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等。具體實(shí)施方式貫穿本申請(qǐng)，本文提及本發(fā)明的化合物和方法的多個(gè)實(shí)施例。所述的多個(gè)實(shí)施例旨在提供多個(gè)說(shuō)明性實(shí)例，不應(yīng)將其解釋為替代物的描述。同時(shí)應(yīng)注意，本文中所論述的實(shí)施例(包括各種方法和參數(shù))僅為了說(shuō)明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。為描述本發(fā)明，以下列出了具體實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例，以下實(shí)施例只是提供實(shí)踐本發(fā)明的方法，并不以任何方式限制本發(fā)明的范疇。本發(fā)明各通式化合物按照以下的制備方案進(jìn)行制備：通式(i)化合物的制備方法總結(jié)如下：首先市售中間體x1與市售中間體x2偶聯(lián)制備得到化合物x3，化合物x3還原得到化合物x4，化合物x4與化合物x5偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物x6，化合物x6與化合物x7交換反應(yīng)得到最終通式化合物x8。本發(fā)明提供的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來(lái)制備，本說(shuō)明書提供了制備本發(fā)明化合物的一般方法。起始原料通?？赏ㄟ^(guò)商業(yè)化獲得，例如通過(guò)alfatci、韶遠(yuǎn)化學(xué)、安耐吉化學(xué)、愛(ài)斯特(成都)生物制藥和成都貝斯特試劑等公司購(gòu)買得到，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法進(jìn)行制備。下述反應(yīng)方法及合成步驟提供了用于合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。關(guān)于個(gè)別反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說(shuō)明，參見(jiàn)下述實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明化合物也可以通過(guò)其它的合成途徑獲得。雖然下文反應(yīng)流程中使用了特定的起始原料和試劑，但是這些起始原料和試劑可以被其它類似的起始原料或試劑所取代，以提供各種衍生物。此外，在本說(shuō)明書的指導(dǎo)下，通過(guò)下述方法制得的許多化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)化學(xué)方法進(jìn)行進(jìn)一步修飾。在本發(fā)明化合物的制備中，可能需要保護(hù)中間體的某些干擾官能團(tuán)(例如，伯胺或仲胺)。對(duì)于此類保護(hù)基的要求視具體官能團(tuán)的性質(zhì)及制備方法的條件而改變。適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基包括乙?；?、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)、9-芴亞甲氧羰基(fmoc)等。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基包括烯丙基、乙?；?、硅烷基、苯甲基、三苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基等。對(duì)于此類保護(hù)基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地決定(具體可參考protectivegroupsinorganicsynthesis，johnwiley&sons，newyork，第三版，1999)。下文通過(guò)實(shí)施例與制備進(jìn)一步解釋并列舉本發(fā)明化合物及相應(yīng)的制備方法。應(yīng)了解，盡管具體實(shí)施例中給出了典型或優(yōu)選的反應(yīng)條件(如反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、反應(yīng)溶劑以及壓力等)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以使用其它反應(yīng)條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)底物或溶劑而發(fā)生改變，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化而確定。下述實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振(nmr)和/或質(zhì)譜(ms)來(lái)表征。使用brukerascend400mhznmr波譜儀，將化合物溶于適當(dāng)?shù)碾噭┲?，環(huán)境溫度下以tms為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行1h-nmr分析。nmr化學(xué)位移(δ)以ppm為單位，并使用以下簡(jiǎn)稱：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬單峰。ms通過(guò)watersuplc-vevotmtqms質(zhì)譜儀(esi)測(cè)定。反應(yīng)起始原料、中間體以及實(shí)施例化合物可以通過(guò)沉淀、過(guò)濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾以及色譜法(如柱層析法、tlc分離純化等)等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離與純化。tlc使用煙臺(tái)黃海hsgf254薄層層析硅膠板(0.2±0.03mm)，tlc分離純化使用煙臺(tái)黃海hsgf254薄層層析厚制備板(0.9～1mm)，均購(gòu)自青島海洋化工廠。柱層析以煙臺(tái)黃海300～400目硅膠為載體，購(gòu)自青島海洋化工廠。試驗(yàn)中使用的商品化溶劑及試劑如無(wú)特殊說(shuō)明，購(gòu)買后均無(wú)需進(jìn)一步純化或處理直接使用。參考其它實(shí)施例或合成方法時(shí)，反應(yīng)條件(反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)物摩爾比或/和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間)可能不同。一般而言，可通過(guò)tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，據(jù)此選擇合適的時(shí)間終止反應(yīng)并進(jìn)行后處理?；衔锏募兓瘲l件也可能發(fā)生變化，一般而言，依據(jù)tlc的rf值選擇合適柱層析洗脫劑，或通過(guò)制備tlc分離純化相應(yīng)化合物。實(shí)施例1本發(fā)明化合物1按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物1，esi-msm/z：395.2[m+h]+。實(shí)施例2本發(fā)明化合物2按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物2，esi-msm/z：508.0[m+h]+。實(shí)施例3本發(fā)明化合物3按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物3，esi-msm/z：524.1[m+h]+。實(shí)施例4本發(fā)明化合物4按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物4，esi-msm/z：494.2[m+h]+。實(shí)施例5本發(fā)明化合物5按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物5，esi-msm/z：522.4[m+h]+。實(shí)施例6本發(fā)明化合物6按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物6，esi-msm/z：538.5[m+h]+。實(shí)施例7本發(fā)明化合物7按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物7，esi-msm/z：397.1[m+h]+。實(shí)施例8本發(fā)明化合物8按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物8，esi-msm/z：510.2[m+h]+。實(shí)施例9本發(fā)明化合物9按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物9，esi-msm/z：526.3[m+h]+。實(shí)施例10本發(fā)明化合物10按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物10，esi-msm/z：496.1[m+h]+。實(shí)施例11本發(fā)明化合物12按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物11，esi-msm/z：510.0[m+h]+。實(shí)施例12本發(fā)明化合物12按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物12，esi-msm/z：526.2[m+h]+。實(shí)施例13本發(fā)明化合物13按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物13，esi-msm/z：521.3[m+h]+。實(shí)施例14本發(fā)明化合物14按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物14，esi-msm/z：575.4[m+h]+。實(shí)施例15本發(fā)明化合物15按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物15，esi-msm/z：535.1[m+h]+。實(shí)施例16本發(fā)明化合物16按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物16，esi-msm/z：523.3[m+h]+。實(shí)施例17本發(fā)明化合物17按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物17，esi-msm/z：536.2[m+h]+。實(shí)施例18本發(fā)明化合物18按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物18，esi-msm/z：551.1[m+h]+。實(shí)施例19本發(fā)明化合物19按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物19，esi-msm/z：523.0[m+h]+。實(shí)施例20本發(fā)明化合物20按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物20，esi-msm/z：537.2[m+h]+。實(shí)施例21本發(fā)明化合物21按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物21，esi-msm/z：539.0[m+h]+。實(shí)施例22本發(fā)明化合物22按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物22，esi-msm/z：520.4[m+h]+。實(shí)施例23本發(fā)明化合物23按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物23，esi-msm/z：533.3[m+h]+。實(shí)施例24本發(fā)明化合物24按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物24，esi-msm/z：564.0[m+h]+。實(shí)施例25本發(fā)明化合物25按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物25，esi-msm/z：551.1[m+h]+。實(shí)施例26本發(fā)明化合物26按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物26，esi-msm/z：550.4[m+h]+。實(shí)施例27本發(fā)明化合物27按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物27，esi-msm/z：535.2[m+h]+。實(shí)施例28本發(fā)明化合物28按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物28，esi-msm/z：506.3[m+h]+。實(shí)施例29本發(fā)明化合物29按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物29，esi-msm/z：520.4[m+h]+。實(shí)施例30本發(fā)明化合物30按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物30，esi-msm/z：534.3[m+h]+。實(shí)施例31本發(fā)明化合物31按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物31，esi-msm/z：550.2[m+h]+。實(shí)施例32本發(fā)明化合物32按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物32，esi-msm/z：510.4[m+h]+。實(shí)施例33本發(fā)明化合物33按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物33，esi-msm/z：466.0[m+h]+。實(shí)施例34本發(fā)明化合物34按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物34，esi-msm/z：551.2[m+h]+。實(shí)施例35本發(fā)明化合物35按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物35，esi-msm/z：492.3[m+h]+。實(shí)施例36本發(fā)明化合物36按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物36，esi-msm/z：549.4[m+h]+。實(shí)施例37本發(fā)明化合物37按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物37，esi-msm/z：551.2[m+h]+。實(shí)施例38本發(fā)明化合物38按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物38，esi-msm/z：537.4[m+h]+。實(shí)施例39本發(fā)明化合物39按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物39，esi-msm/z：539.2[m+h]+。實(shí)施例40本發(fā)明化合物40按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物40，esi-msm/z：506.3[m+h]+。實(shí)施例41本發(fā)明化合物41按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物41，esi-msm/z：550.4[m+h]+。實(shí)施例42本發(fā)明化合物42按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物42，esi-msm/z：510.1[m+h]+。實(shí)施例43本發(fā)明化合物43按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物43，esi-msm/z：534.2[m+h]+。實(shí)施例44本發(fā)明化合物44按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物44，esi-msm/z：549.4[m+h]+。實(shí)施例45本發(fā)明化合物45按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物45，esi-msm/z：526.1[m+h]+。實(shí)施例46本發(fā)明化合物46按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物46，esi-msm/z：550.0[m+h]+。實(shí)施例47本發(fā)明化合物47按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物47，esi-msm/z：565.2[m+h]+。實(shí)施例48本發(fā)明化合物48按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物48，esi-msm/z：527.0[m+h]+。實(shí)施例49本發(fā)明化合物49按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物49，esi-msm/z：577.2[m+h]+。實(shí)施例50本發(fā)明化合物50按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物50，esi-msm/z：574.1[m+h]+。實(shí)施例51本發(fā)明化合物51按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物51，esi-msm/z：546.3[m+h]+。實(shí)施例52本發(fā)明化合物52按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物52，esi-msm/z：562.3[m+h]+。實(shí)施例53本發(fā)明化合物53按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物53，esi-msm/z：593.1[m+h]+。實(shí)施例54本發(fā)明化合物54按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物54，esi-msm/z：551.2[m+h]+。實(shí)施例55本發(fā)明化合物55按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物55，esi-msm/z：551.4[m+h]+。實(shí)施例56本發(fā)明化合物56按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物56，esi-msm/z：554.3[m+h]+。實(shí)施例57本發(fā)明化合物57按照上述制備方案實(shí)施制備，得到化合物57，esi-msm/z：563.4[m+h]+。生物測(cè)試體外生物化學(xué)激酶測(cè)試將重組fgfr4(購(gòu)自promega)和底物poly(glu4，tyr1)在1×buffer(40mmtris,ph＝7.5；20mmmgcl2；0.1mg/mlbsa；2mmmncl2；50μmdtt)中混合。將化合物加入酶/底物的混合體系中，混勻并預(yù)孵，接著加入atp啟動(dòng)反應(yīng)。室溫反應(yīng)60min后，按照1:1體積比加入adp-gloreagent；然后在23℃反應(yīng)40min，按照1:1體積比加入kinasedetectionreagent繼續(xù)反應(yīng)30min。檢測(cè)每個(gè)反應(yīng)孔的熒光值。根據(jù)化學(xué)發(fā)光強(qiáng)度l值計(jì)算抑制率，抑制率＝[1-(l樣品-l空白)/(l陰性-l空白)]×100％。根據(jù)樣品抑制率，應(yīng)用xlfit軟件中的4parameterlogisticmodel計(jì)算化合物的ic50。化合物編號(hào)fgfr4(ic50)(nm)fgfr1(ic50)(μm)10.08>1020.07>1031.2>1042.5>1053.6>1061.7>1070.05>1080.06>10以上數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明化合物對(duì)fgfr4具有顯著的抑制作用，對(duì)fgfr1的抑制活性不高，從fgfr1(ic50)數(shù)值與fgfr4(ic50)數(shù)值比值可以看出，本發(fā)明化合物對(duì)fgfr4具有選擇性地顯著抑制活性。當(dāng)前第1頁(yè)12