本發(fā)明的主題包括由3-(烷硫基)丙烯酸衍生的綴合化合物家族，以及其作為日光照射的光防護(hù)劑在化妝品中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及用于對(duì)皮膚或附屬物進(jìn)行光防護(hù)的化妝組合物。
背景技術(shù)：
：除了有益效果(支持維生素D和褪黑素產(chǎn)生、抗抑郁、幸福感等)，日光還會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生短期和長期的不利影響：紅斑、組織過早老化、光照性皮膚病、癌、黑色素瘤(IchihashiM.等，Toxicology，2003，vol.189，pp.21-39)。在到達(dá)地球表面的各種射線中，紫外線，但限于紫外-A(λ320-400nm，UV-A)或紫外-B(λ290-320nm，UV-B)照射，已經(jīng)被確定為是這些不利影響的原因。不過，皮膚具有固有的防御系統(tǒng)，使其能夠抵御日光損傷。因此，作為日光照射的結(jié)果，已經(jīng)表現(xiàn)出所謂的天然或內(nèi)在光防護(hù)，其通過光防護(hù)性黑色素的產(chǎn)生或通過以表皮中更多數(shù)量的角化細(xì)胞層增厚角質(zhì)層，來確保所述光防護(hù)。反式尿刊酸是組氨酸代謝物，并以高濃度存在于上層表皮中、特別是角質(zhì)層中，其還通過發(fā)揮針對(duì)UV-B有害作用的內(nèi)源性防護(hù)功能而參與所述天然光防護(hù)(BarresiC.等，J.Invest.Dermatol.2011，vol.131，pp.188-194)。抵御日光照射的皮膚防護(hù)還可以從外部誘導(dǎo)(Lacour等，AnnalsofDermatologyandVenereology，2007，vol.134，pp.18-24)。通常，這種光防護(hù)與天然光防護(hù)相比可以稱作是人工防護(hù)，其通過外部方式來確保，所述外部方式除了衣物覆蓋之外還包括局部敷用光防護(hù)性化妝產(chǎn)品。這些產(chǎn)品或制劑通常含有溶解或分散在載劑中的防護(hù)性物質(zhì)，所述防護(hù)性物質(zhì)可分為三大類：遮光劑，其作用是反射所有日光照射，從而阻止其穿透皮膚；過濾劑，其作用是吸收部分日光照射，通常為紫外-A(320-400nm)和B(290-320nm)射線，隨后通過與皮膚的熱交換而釋放所吸收的光子能；最后是光防護(hù)劑，其與遮光劑和過濾劑相比是所述的活性物質(zhì)，并且通常是能夠捕獲活性氧物種(英文縮寫為"EOR"或"ROS")的物質(zhì)，活性氧物種在天然存在于皮膚中的分子吸收輻射時(shí)產(chǎn)生/形成(光敏機(jī)制)。這種局部制劑通常以日光防護(hù)系數(shù)(法文縮寫為"FPS"，英文縮寫為"SPF")來表征，其為抵御紅斑(曬傷)的防護(hù)水平的指標(biāo)，并且根據(jù)日光條件和特殊皮膚光類型來調(diào)整。對(duì)于高SPF的日光防護(hù)制品，包含了遮光劑和過濾劑。這種制劑中的遮光劑大多是礦物來源的惰性物質(zhì)(粉末：氧化鋅、二氧化鈦等)。然而，在遮光劑制劑中使用它們是不舒適的，在涂抹它們時(shí)會(huì)出現(xiàn)白色印記。以納米顆粒形式存在改善了這種遮光劑的市場銷售，不過其在這種形式下的安全性數(shù)年來一直具有挑戰(zhàn)性：其具有穿透皮膚的潛在風(fēng)險(xiǎn)。有機(jī)化學(xué)過濾劑通常是合成來源，或者當(dāng)其為源自植物的油或提取物時(shí)是天然來源。其有效性由紫外光吸收效果構(gòu)成，該效果歸因于結(jié)構(gòu)上存在能夠吸收并隨后發(fā)散特定波長的光線的生色團(tuán)。這些化學(xué)過濾劑中的生色團(tuán)幾乎系統(tǒng)性地為帶有單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)(苯基、芐基、苯亞甲基、苯甲酰基、萘基、蒽基等)的化合物，該芳香環(huán)與羰基或脂肪族不飽和體系綴合，以在所吸收的輻射的影響下使電子有更大離域(激發(fā)態(tài))，隨后隨著所接收的光子能的耗散和/或較不危險(xiǎn)的輻射(例如紅外線)的再發(fā)射而返回穩(wěn)態(tài)。因此，在這些屬于現(xiàn)有技術(shù)(R.Rai等，IndianJ.Dermatol.，2012，vol.57(5)，pp.335-342)和可商購獲得的生色團(tuán)化學(xué)過濾劑中，可以提及吸收光譜偏UV-B特異性的以下化合物:-對(duì)氨基苯甲酸(PABA)酯衍生物，例如2-乙基己基-4-二甲基氨基苯甲酸酯(PadimateO)，-甲氧基肉桂酸衍生物，例如辛基甲氧基肉桂酸酯(奧西諾酯或OMC)和2-乙氧基乙基甲氧基肉桂酸酯(西諾沙酯)，-水楊酸衍生物，例如乙基己基水楊酸酯(水楊酸辛酯)和水楊酸三乙醇胺，-2-乙基己基-2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸酯化合物(氰雙苯丙烯酸辛酯)，-苯基苯并咪唑磺酸(恩索利唑)。還可以提及吸收光譜偏UV-A特異性的以下化合物:-二苯甲酰甲烷衍生物，例如丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(阿伏苯宗)，-對(duì)苯亞甲基二樟腦磺酸(依茨舒或Mexoryl)。最后可以提及吸收光譜更廣(UV-B和UV-A輻射)的以下化合物:-二苯甲酮，例如二苯甲酮-3(氧苯酮)和二苯甲酮-8(二羥苯宗)，-羥基苯并三唑衍生物，-新三嗪，例如苯并噁嗪(Bruge等，PLoSONE，2014，9，e83401.)。對(duì)于主要以物理-化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(SPF、吸收光譜、對(duì)皮膚表面的持久性)來選擇的多種這些有機(jī)過濾劑而言，除了在過去數(shù)年間報(bào)道過(UtherW.等，ContactDermatitis，2014，vol.71，pp.162-9)的一些潛在過敏失調(diào)(接觸過敏、光過敏、發(fā)癢)外，發(fā)現(xiàn)對(duì)這些生色團(tuán)的光化學(xué)無害性/安全性并非總有報(bào)道，特別是其降解產(chǎn)物，例如光致異構(gòu)化產(chǎn)物。最近，已經(jīng)開發(fā)出其他防護(hù)策略：在防曬制品中引入活性劑，例如DNA修復(fù)酶和更常見的諸如維生素C和E或多酚等抗氧化劑(MSMatsui等，J.Invest.Dermatol.，2009，vol.14，pp.56-59)。最近關(guān)于可見光(400-700nm)和近紅外光(700-1440nm)照射引起皮膚中ROS形成的證據(jù)(FLiebel等，J.InvestDermatol，2012，vol132，pp.1901-1907；SchroederP.等，ExpGerontol，2008，vol43，pp.629-632)增強(qiáng)了對(duì)該策略的興趣。再次，這樣的活性成分包含在局部制劑中并非沒有帶來問題：缺乏穩(wěn)定性，成本問題，特別是當(dāng)接觸氧或其反應(yīng)性物種時(shí)形成毒理學(xué)往往未知的副產(chǎn)物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：因此，對(duì)于這些不同的記載，申請人致力于鑒定出用于化妝目的并且具有抵抗日光照射的廣譜防護(hù)的新光防護(hù)化合物，同時(shí)設(shè)計(jì)出不形成皮膚可能耐受不良的降解副產(chǎn)物或光轉(zhuǎn)換副產(chǎn)物的產(chǎn)品。所關(guān)注的物質(zhì)的無害性/安全性的確鑿證據(jù)，以及由目標(biāo)化妝活動(dòng)產(chǎn)生的反應(yīng)副產(chǎn)物的無害性/安全性的確鑿證據(jù)，在化妝品或醫(yī)學(xué)護(hù)膚(dermocosmetic)行業(yè)中具有高優(yōu)先度。為了實(shí)現(xiàn)這些目的，申請人最先對(duì)含硫抗氧化劑化合物3-甲硫基丙烯酸(TMPA)發(fā)生興趣，其在某些植物中以綴合物形式得到鑒定，例如反式3-甲硫基丙烯酸(E-TMPA)與乙醇胺的酰胺綴合物。該綴合物分離自豆科植物的種子中，據(jù)報(bào)道其具有抗炎潛力(IkegamiF.等，Chem.Pharm.Bull.，1989，Vol.37，pp.1932-1933)。然后在進(jìn)行了結(jié)構(gòu)-活性研究以優(yōu)化TMPA綴合物的抗氧化物能力后，申請人發(fā)現(xiàn)了由TMPA非天然立體異構(gòu)體(立體選擇性地制備的順式3-甲硫基丙烯酸(Z-TMPA))(FariadeMedeirosE.等，J.Chem.Soc.，PerkintransI，1991No.11，pp.27525-2730)獲得的一組新酰胺綴合物展示出了令人預(yù)料不到的以下能力：非常高效地吸收UV-B輻射，并通過異構(gòu)化產(chǎn)生其反式構(gòu)型立體異構(gòu)體而將所捕獲的能量耗散掉。而后，申請人觀察到該特征所伴隨的性質(zhì)是對(duì)抗上文中提到的天然光保護(hù)劑(即，反式尿刊酸)的光誘導(dǎo)內(nèi)源異構(gòu)化。該情況的優(yōu)點(diǎn)是保存了皮膚固有防御系統(tǒng)的防護(hù)活性，但尤其是對(duì)抗了與反式尿刊酸的光致異構(gòu)化相關(guān)聯(lián)的負(fù)面效果。實(shí)際上，目前充分確定的是，其“天然遮光”行為(吸收光能)使得反式尿刊酸(或"E-UCA")轉(zhuǎn)化為順式尿刊酸(或"Z-UCA")，而順式尿刊酸不利地抵消了E-UCA的益處，其促進(jìn)促氧化行為，引起細(xì)胞內(nèi)損傷，特別是DNA損傷(McLooneP.等，J.Invest.Dermatol，2005，vol.124，pp.1071-1074；GibbsNKandal，J.InvestDermatol，2011，vol.131，pp.14-17及所引用的文獻(xiàn))。Z-UCA還不利地參與了紫外輻射對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制效果。皮膚水平上的例如“UV誘導(dǎo)的免疫抑制”導(dǎo)致對(duì)敏化劑的免疫響應(yīng)的缺陷，以及對(duì)感染的靈敏性提高和皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加(PoonT.S.C.等，J.Invest.Dermatol.，2003，vol.121，pp.184-190)。目前，對(duì)抗紫外輻射所誘導(dǎo)的免疫抑制是光防護(hù)的另一主要目的，并為此定義了免疫防護(hù)系數(shù)(英文縮寫為"IPF")(WolfP.等，J.Invest.Dermatol.，2003，vol.121，pp.1080-1087)，并且其在某些日光防護(hù)制品中有所提及。整體上，所鑒定出的這組新的來自順式3-甲硫基丙烯酸的酰胺類綴合物實(shí)現(xiàn)了安全地提供對(duì)抗日光照射的廣譜防護(hù)的目標(biāo)，這歸功于：-抗氧化物粉末，使得它們能夠?qū)股婕皟?nèi)源生色團(tuán)(卟啉、醌、黃素等)的光敏化反應(yīng)和諸如紫外、可見和近紅外等各種輻射所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激。這樣的效果因此能夠?qū)菇酋徬┲袉尉€態(tài)氧反應(yīng)所導(dǎo)致的氫過氧化物(SqOOH)的形成[見以下測試1]。根據(jù)初步研究結(jié)果，這樣的效果還對(duì)抗了"順式UCA"的產(chǎn)生所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激。除此之外，在關(guān)注反應(yīng)副產(chǎn)物的合乎需要的無害性時(shí)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是該抗氧化物粉末產(chǎn)生了本發(fā)明綴合物的硫醚基的氧化形式，依次為亞砜和砜，二者均可被皮膚細(xì)胞良好耐受[見以下測試2]；-能夠從使用低濃度的活性物開始以劑量依賴性方式提高暴露于UV-B細(xì)胞毒性劑量的表皮細(xì)胞(稱為"HaCaT"的永生化角化細(xì)胞系)的存活率[見以下測試3]；-能夠如過濾劑那樣強(qiáng)烈吸收UV-B紫外輻射，然后通過異構(gòu)化為無毒性衍生物而消散所吸收的能量[見以下測試4]，并且不會(huì)如尿刊酸那樣形成不利的活性。這種行為在光引發(fā)的代謝物因其天然存在而是“天然等同”化合物時(shí)還受到更多關(guān)注；-最后，能夠?qū)狗词侥蚩岬墓庹T導(dǎo)異構(gòu)化，這能夠最終限制紫外輻射的免疫抑制效果[參見以下測試5]。就目前的技術(shù)水平和申請人的知識(shí)而言，現(xiàn)有技術(shù)公開了在日光防護(hù)制劑中作用紫外過濾劑的苯亞甲基樟腦衍生物的相同的光致異構(gòu)化以及所關(guān)注的活性的保存(BeckI.等，Int.J.CosmeticScience，1981，vol.3，pp.139-152)。但這些樟腦衍生物在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的那些主題化合物。關(guān)于抑制紫外線所誘導(dǎo)的從反式尿刊酸向免疫抑制性順式尿刊酸的轉(zhuǎn)變，現(xiàn)有技術(shù)中公開了宣稱為“免疫保護(hù)劑”的一些試劑，例如磺酸苯基苯并咪唑酸(HurksH.M.H.等，J.Invest.Dermatol.，1997，vol.109，pp.699-703)、肉桂酸酯、二苯甲酮及其他二苯甲酰甲烷(FillayDD-Jones等，MutationRes.，1998，vol.422，pp.155-159)等等。它們均在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的主題化合物。而且，除這些方面之外，可以注意到涉及也具有硫丙烯酰胺單元的引起多種興趣的化合物的現(xiàn)有技術(shù)(專利US5,464,832和EP0410726；專利US5,300,672和US3,914,301)。不過，在這些文獻(xiàn)中，目標(biāo)化合物清楚地展示出抗微生物、殺真菌、殺細(xì)菌和生物殺傷等性質(zhì)。因此本發(fā)明的第一目的是純的順式或(Z)-異構(gòu)體綴合物的家族：其通過(Z)-3-(烷硫基)丙烯酸與伯或仲烷基胺或者選定的羥基化和不可電離的極性氨基酸之間的偶聯(lián)反應(yīng)而獲得，其特征在于，所述家族由以下通式(I)表示:其中:Y＝S或SO；R1是直鏈或支化C1-C4烷基；R2是氫原子、直鏈或支化C1-C4烷基；R3是:·C1-C18烷基、C1-C18烯基、C3-C4炔基，所述烷基、烯基或炔基為直鏈或支化的，并可選地取代有羥基、羥苯基或二羥苯基；·選自酪氨酸、羥脯氨酸、絲氨酸及其高絲氨酸和異絲氨酸類似物、蘇氨酸及其高蘇氨酸和異蘇氨酸類似物的氨基酸的側(cè)鏈。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的(Z)-異構(gòu)體綴合物由下式(II)表示：其中:Y＝S或SO；R1是直鏈或支化C1-C4烷基；R2是氫原子、直鏈或支化C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C4炔基，所述烷基、烯基或炔基為直鏈或支化的，并可選地取代有羥基、羥苯基或二羥苯基。有利的是，式(I)或(II)的(Z)-異構(gòu)體綴合物中Y＝S。有利的是，式(I)或(II)的(Z)-異構(gòu)體綴合物中R1是甲基。有利的是，式(I)或(II)的(Z)-異構(gòu)體綴合物中R3是取代有羥基、羥苯基或二羥苯基的乙基。因此，作為與順式3-甲硫基丙烯酸(Z-TMPA)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的烷基胺的實(shí)例，可舉出乙醇胺、酪胺、兒茶酚胺如多巴胺、腎上腺素或去甲腎上腺素。作為式(I)或(II)的(Z)-異構(gòu)體綴合物的非窮舉性實(shí)例，可舉出以下化合物，其光致異構(gòu)化誘導(dǎo)的產(chǎn)物(反式異構(gòu)體)在植物中天然存在：(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺；(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺。目前據(jù)申請人所知，上式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物是新型化合物，除了2-順式榼藤酰胺(entadamide)A、N-甲基-順式3-(甲硫基)丙烯酰胺(isopenangin)、N-乙基-順式3-(丁硫基)丙烯酰胺和N-乙基-順式3-(甲硫基)丙烯酰胺化合物以外。式(I)的綴合物通過本申請人開發(fā)的以下制備方法合成：i)通過丙炔酸與硫氰酸鉀的反應(yīng)立體選擇性地制備(Z)-3-氰硫基丙烯酸；ii)利用烷基碘、優(yōu)選甲基碘使i)的(Z)-3-氰硫基丙烯酸在低溫下進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后形成所得合成物(Z)-3-(烷硫基)丙烯酸，優(yōu)選(Z)-3-甲硫基丙烯酸；iii)使ii)的(Z)-3-(烷硫基)丙烯酸、優(yōu)選(Z)-3-甲硫基丙烯酸在室溫下與伯或仲烷基胺或極性氨基酸、優(yōu)選直鏈或支化伯烷基胺、更優(yōu)選乙醇胺或酪胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，形成所得綴合衍生物，優(yōu)選為(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺和(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺。該偶聯(lián)反應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的偶聯(lián)劑(優(yōu)選N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺)和(Z)-3-烷硫基丙烯酸合成物的羧基官能激活劑(亦為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知)(優(yōu)選羥基苯并三唑)來進(jìn)行。這些(Z)-異構(gòu)體綴合物為固體粉末形式，可溶于醇介質(zhì)，并且粉末和溶液形式均保持穩(wěn)定超過28天。上述綴合物(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺和(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺具有以下物理-化學(xué)特性和光譜學(xué)特性，-(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺：Rf＝0.40(CHCl3/MeOH，90:10)；m.p.＝112℃；1HNMR(CD3OD):δ＝2.32ppm(s，3H，CH3)，3.31(t，2H，J＝6Hz，CH2-NH)，3.60ppm(t，2H，J＝6Hz，CH2-OH)，5.89ppm(d，1H，J＝10Hz，CH＝)，6.93ppm(d，1H，J＝10Hz，CH＝)；13CNMR(CD3OD):δ＝19.2ppm(CH3)，42.8ppm(N-CH2)，61.8ppm(CH2-O)，115.9ppm(＝CH)，148.6ppm(＝CH-S)，169.2ppm(C＝O)。-(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺Rf＝0.35(甲苯/丙酮/乙酸，100:50:2)；m.p.＝132℃；1HNMR(CD3OD):δ＝2.31ppm(s，3H，CH3-S)，2.69(t，2H，J＝7.5Hz，CH2-Ph)，3.35ppm(t，2H，J＝7.5Hz，CH2-N)，5.83ppm(d，1H，J＝10Hz，CH＝)，6.90ppm(d，1H，J＝10Hz，CH＝)，6.70ppm(d，2H，J＝8.5Hz，CPh-H)，7.02ppm(d，2H，J＝8.5Hz，CPh-H)；13CNMR(CD3OD):δ＝19.2ppm(CH3-S)，35.9ppm(CH2-Ph)，42.2ppm(CH2-N)，116ppm(CH＝)，116.2ppm(酚)，130.7ppm(酚)，131.3ppm(酚)，148.4ppm(＝CH)，156.9ppm(酚)，169ppm(C＝O)。根據(jù)第二方面，本發(fā)明還涉及用于化妝或醫(yī)學(xué)護(hù)膚應(yīng)用的組合物，以進(jìn)行光防護(hù)，特別是皮膚或附屬物的光防護(hù)。該組合物包含皮膚或附屬物生理學(xué)上可接受的任何添加劑，以及作為主要活性成分的以下通式(III)的化合物：其中，Y、R1、R2和R3的定義同以上對(duì)式(I)化合物的定義。有利的是，本發(fā)明的化妝或醫(yī)學(xué)護(hù)膚組合物包含作為主要活性成分的通式(IV)化合物：其中：Y＝S或SO；R1是直鏈或支化C1-C4烷基；R3是直鏈或支化C1-C4烷基，可選地取代有羥基、羥苯基或二羥苯基。通式(III)包括式(IIIa)的Z-異構(gòu)體、式(IIIb)的E-異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物，選外消旋物：相似的是，通式(IV)包括式(IVa)的Z-異構(gòu)體、式(IVb)的E-異構(gòu)體和這些異構(gòu)體的混合物，優(yōu)選外消旋物：在本發(fā)明的背景下，術(shù)語"主要活性成分"是指能夠?qū)谷展庹丈涞挠泻τ绊懙幕钚晕镔|(zhì)。有利的是，所述組合物中通式(III)或(IV)化合物的量相對(duì)于組合物的總重量為0.001重量％至0.1重量％，優(yōu)選0.005重量％至0.05重量％。就所述組合物中通式(III)或(IV)化合物的建議摩爾濃度而言，有利的是0.05mM至5mM，優(yōu)選0.25mM至2.5mM，如下文示例性測試中所示。有利的是，通式(III)或(IV)化合物中Y＝S。有利的是，通式(III)或(IV)化合物中R1是甲基。有利的是，通式(III)或(IV)化合物中R3是取代有羥基、羥苯基或二羥苯基的乙基。因此，作為與Z-TMPA和E-TMPA酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的相應(yīng)伯烷基胺或仲烷基胺的實(shí)例，可舉出乙醇胺、酪胺、兒茶酚胺如多巴胺、腎上腺素或去甲腎上腺素。對(duì)于本發(fā)明的組合物非常特別的是，通式(III)或(IV)的化合物分別為由(Z)-3-(烷硫基)丙烯酸衍生出的式(IIIa)或(IVa)的(Z)-異構(gòu)體綴合物。最優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物包含作為主要成分的(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺或(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺。本發(fā)明的組合物適合于局部皮膚施用，可以以通常用于這種施用的所有形式存在。作為指示性但非限制性的實(shí)例，組合物可以為懸浮液、洗劑、乳膏、水性或水醇凝膠、粉末和各種乳液(可以為微乳液或納米乳液)等形式。本發(fā)明的組合物可以含有作為生理學(xué)可接受的添加劑的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并且與化妝或醫(yī)學(xué)護(hù)膚領(lǐng)域相容的至少一種添加劑，選自油、蠟、有機(jī)硅彈性體、表面活性劑、助表面活性劑、增稠劑和/或膠凝劑、濕潤劑、潤膚劑、有機(jī)或無機(jī)過濾劑、光穩(wěn)定劑、除醛供體防腐劑外的防腐劑、染料、吸油劑(matifyingagent)、緊膚劑(tensor)、螯合劑、香料等，以及它們的混合物。所述有機(jī)或無機(jī)日光濾光劑對(duì)UV-A和/或UV-B有活性，選自：鄰氨基苯甲酸鹽(或酯)、肉桂酸衍生物、二苯甲酰甲烷衍生物、水楊酸衍生物、樟腦衍生物、三嗪衍生物、二苯甲酮衍生物、β,β-二苯基丙烯酸酯(或鹽)衍生物、苯并三唑衍生物、苯亞甲基丙二酸酯(或鹽)衍生物、苯并咪唑衍生物、咪唑啉、雙苯并吡咯(bis-benzoazolyl)衍生物、苯并噁唑衍生物、對(duì)氨基苯甲酸(PABA)衍生物、亞甲基雙(羥基苯基苯并三唑)衍生物、濾光劑聚合物和聚硅氧烷、由α-烷基苯乙烯衍生的二聚體、4,4-二芳基丁二烯、包覆或未包覆的金屬氧化物顏料或納米顏料(鈦、鋅、鐵、鋯和鈰的氧化物)，以及它們的混合物。本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種額外活性成分，不過本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)確保將可能的活性補(bǔ)充劑以及其比例選擇成不影響本發(fā)明的組合物的所認(rèn)識(shí)到的有利性質(zhì)。這些額外活性成分可選自但不限于：去糖化劑、提高膠原蛋白或彈性蛋白的合成或防止其降解的試劑、提高糖胺聚糖或蛋白多糖的合成或防止其降解的試劑、增加細(xì)胞增殖的試劑、脫色素劑或促著色劑、抗氧化劑或抗自由基劑或防污染劑、補(bǔ)水劑、刺激脂分解的試劑、排水或排毒劑、抗炎劑、滲透增強(qiáng)劑、脫屑劑、舒緩劑和/或抗刺激劑、收斂劑、作用于微循環(huán)的試劑等，和它們的混合物。本發(fā)明的組合物因此可包含至少皮膚曬黑劑和/或變褐劑。本發(fā)明的另一目的涉及此前所述的式(III)或(IV)化合物作為日光照射的光防護(hù)劑在化妝組合物或醫(yī)學(xué)護(hù)膚組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一目的涉及一種抵御日光照射的光防護(hù)方法，所述方法包括涂施上文定義的包含式(III)或(IV)化合物的化妝組合物或醫(yī)學(xué)護(hù)膚品。優(yōu)選的是，在上述應(yīng)用和方法中，式(III)或(IV)化合物分別為由(Z)-3-(烷硫基)丙烯酸衍生出的式(IIIa)或(IVa)的(Z)-異構(gòu)體綴合物，尤其是(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺或(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺。具體實(shí)施方式實(shí)施例1出于說明性目的，下文給出了包含上述通式(I)的順式3-甲硫基丙烯酸衍生綴合物的本發(fā)明的組合物的四種制品實(shí)例：配方A(乳膏)(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺：0.008％配方B(凝膠)配方C(洗劑)配方D(乳液)實(shí)施例2僅作為信息，下文通過以下測試來闡釋本發(fā)明，所述測試在上文對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述時(shí)有所提及(測試1至5)。測試1：式(IIIa)和(IIIb)的化合物對(duì)抗單線態(tài)氧引起的角鯊烯氫過氧化的抗氧化潛力的證據(jù)原理：目的是證明本發(fā)明的化合物對(duì)角鯊烯氫過氧化物的可能的清除效果(“淬滅”)，所述角鯊烯氫過氧化物在光敏化劑(亞甲基藍(lán))的存在下因溶解的分子氧對(duì)角鯊烯的作用而產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)中，在溶于100mL甲醇(HPLC級(jí))后，制備了5g/100mL的角鯊烯溶液、5mM的亞甲基藍(lán)溶液和本發(fā)明化合物的溶液(1至5mM)或?qū)φ栈衔?甲硫基丙基氨基乙?；琢虬彼?AMDM)溶液。然后在UV-B箱中，將各溶液以相等份數(shù)傾倒入未加蓋的陪替培養(yǎng)皿中，然后施加1.42J.cm-2的照射劑量(1D)。照射結(jié)束后，回收溶液體積，以甲醇調(diào)整為20mL，然后通過HPLC測定進(jìn)行分析，而后取出亞甲基藍(lán)。然后通過以下等式推算出“淬滅”率：結(jié)果如下表1所示：表1化合物％角鯊烯保護(hù)對(duì)照(AMDM，1mM)3對(duì)照(AMDM，5mM)15(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(1mM)24(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(5mM)25(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(1mM)35(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(5mM)44(E)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(1mM)21(E)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(1mM)30表1的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物能夠有效對(duì)抗角鯊烯至氫過氧化物的光誘導(dǎo)氧化。測試2：式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物的氧化副產(chǎn)物不具有細(xì)胞毒性的證據(jù)實(shí)驗(yàn)中，通過在37℃和5％CO2的濕潤氣氛中在完全培養(yǎng)基"DMEM"(含10％胎牛血清)中進(jìn)行傳代培養(yǎng)來維持"HaCaT"永生化角化細(xì)胞的細(xì)胞系，并用該細(xì)胞系進(jìn)行測試。將HaCaT細(xì)胞以1x105個(gè)細(xì)胞/孔的比率接種在24孔板中。在以化學(xué)計(jì)量暴露于過氧化氫(H2O2)之后，合成了式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物的亞砜和砜衍生物，然后純化并最終定量。在每孔中加入PBS中濃度為2.5mM的本發(fā)明綴合物的亞砜和砜氧化副產(chǎn)物500μl。去除培養(yǎng)基后，利用"MTT法"或3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物(500μg/ml的溶液)并通過分光光度法(550nm吸光度)測量HaCaT角化細(xì)胞的活力。結(jié)果如下表2所示，將結(jié)果表示為從三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)獲得的平均值，并與未經(jīng)照射的細(xì)胞獲得的結(jié)果相比較。表2化合物％細(xì)胞活力對(duì)照(未經(jīng)照射的細(xì)胞)100(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基亞磺?；?丙烯酰胺(2.5mM)94,3(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基磺酰基)丙烯酰胺(2.5mM)93,1(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基亞磺?；?丙烯酰胺(2.5mM)95,6(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基磺酰基)丙烯酰胺(2.5mM)95,0表2的結(jié)果表明，式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物的氧化副產(chǎn)物沒有毒性。測試3：式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物能夠使暴露于UV-B細(xì)胞毒性劑量的角化細(xì)胞系存活的證據(jù)實(shí)驗(yàn)中，還對(duì)以8000個(gè)細(xì)胞/平方厘米(即，在0.5ml培養(yǎng)基中(含10％胎牛血清)中15200個(gè)細(xì)胞/孔)接種在24孔板中的"HaCaT"永生化角化細(xì)胞的細(xì)胞系進(jìn)行了研究。以PBS中0.05mM至0.5mM的濃度在每孔中加入500μl的本發(fā)明的綴合物。然后在活性成分存在下將細(xì)胞暴露于100mJ.cm-2的中等劑量的紫外照射(UV-B)，然后將其置于無活性成分的培養(yǎng)基中24小時(shí)。去除培養(yǎng)基后，也利用"MTT法"(250μg/ml的溶液)并通過分光光度法(570nm的吸光度)測量HaCaT角化細(xì)胞的細(xì)胞活力。從3次獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)獲得平均值，結(jié)果如下表3所示，并與由兩個(gè)對(duì)照(未經(jīng)照射的細(xì)胞和經(jīng)過照射但未以本發(fā)明綴合物處理的細(xì)胞)獲得的結(jié)果進(jìn)行比較。表3化合物％細(xì)胞活力對(duì)照(未經(jīng)照射的細(xì)胞)100對(duì)照+UV-B照射＝100mJ/cm246(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.1mM)64(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.25mM)85(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.5mM)94(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.1mM)70(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.25mM)93(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.5mM)100(Z)-N-乙基-3-(甲硫基)丙烯酰胺(0.5mM)86表3的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物以劑量依賴性方式影響細(xì)胞活力，其從0.1mM起對(duì)角化細(xì)胞提供光防護(hù)，并在0.5mM時(shí)提供完全或幾乎完全的光防護(hù)。測試4：式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物能夠通過光致異構(gòu)化而吸收紫外輻射的證據(jù)原理：目的是檢查本發(fā)明的綴合物是否能夠在UV-B照射下發(fā)生異構(gòu)化。實(shí)驗(yàn)中，將2ml的5g/100mL角鯊烯溶液和2mL的濃度為25mM的本發(fā)明化合物的甲醇溶液引入20ml量筒中，然后用20mL甲醇進(jìn)行補(bǔ)充。將所獲得的制劑傾倒至陪替培養(yǎng)皿中，其中在UV-B箱中施加1J.cm-2的照射劑量。照射結(jié)束后，收集溶液并通過HPLC劑量進(jìn)行分析。事先以甲醇對(duì)體積進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。由此獲得色譜圖，并研究E-異構(gòu)體的形成。通過與對(duì)照圖比較來最終確定異構(gòu)化率。所得結(jié)果如下表4所示：表4化合物％異構(gòu)化(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(2.5mM)62(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(2.5mM)95(Z)-N-乙基-3-(甲硫基)丙烯酰胺(2.5mM)60(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基亞磺?；?丙烯酰胺(2.5mM)64表4的結(jié)果表明本發(fā)明的化合物由于其反式構(gòu)型立體異構(gòu)體的產(chǎn)生而能夠有效吸收照射。測試5：式(I)的(Z)-異構(gòu)體綴合物能夠?qū)狗词侥蚩岬墓庹T導(dǎo)異構(gòu)化的證據(jù)原理：目的是檢查本發(fā)明的綴合物是否能夠?qū)狗词侥蚩岬墓庵庐悩?gòu)化。實(shí)驗(yàn)中，與以上測試1和4幾乎相同的方式進(jìn)行研究。事先已查明，在限定的實(shí)驗(yàn)條件下，反式尿刊酸產(chǎn)生大量的順式尿刊酸，其能夠通過HPLC分析來測量。對(duì)于濃度為5mM的化合物，照射劑量(1D)為31mJ.cm-2。結(jié)果如下表5所示：表5化合物(E)-尿刊酸的％抑制(Z)-N-(2-羥基乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(5mM)75(Z)-N-(4-羥基苯乙基)-3-(甲硫基)丙烯酰胺(5mM)78表5的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物在低劑量或中等劑量時(shí)能有效保護(hù)反式尿刊酸抵御UV-B照射。當(dāng)前第1頁1 2 3