一種制備抗血栓藥物普拉格雷的方法與流程

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本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備抗血栓藥物普拉格雷的方法。

背景技術(shù)：

普拉格雷(Prasugrel)是一種血小板二磷酸腺苷受體抑制劑，為日本Sankyo公司和禮來(lái)公司聯(lián)合開發(fā)的新藥，用于治療血栓，具有良好的抗凝血效果，同時(shí)具有良好的生物利用度。普拉格雷化學(xué)名為2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，具體結(jié)構(gòu)如下：

目前，關(guān)于普拉格雷的合成方法研究較多。CN101402643A公開了一種適用于工業(yè)生產(chǎn)的普拉格雷的制備方法，該方法采用環(huán)丙基-2-氟芐基酮，經(jīng)烯醇酯化、氧化、璜?；?、縮合合成普拉格雷，盡管該方法原料易得，環(huán)境污染小，但是收率偏低，兩步收率低于50％。具體工藝路線如下：

CN103923101A公開了一種普拉格雷的制備方法，該方法使用1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮為起始原料，堿性條件下與2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽取代，然后低溫下丁基鋰硼酸化、氧化，最后再與酸酐反應(yīng)得到普拉格雷。該方法條件苛刻，特別是丁基鋰反應(yīng)需要嚴(yán)格低溫不宜進(jìn)行放大工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)整體收率也不高。該方法具體工藝過程如下：

鑒于普拉格雷的良好的市場(chǎng)價(jià)值，本領(lǐng)域仍需一種方法簡(jiǎn)單、條件溫和并且收率高的制備普拉格雷的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備普拉格雷的缺陷，提供一種新的制備抗血栓藥物普拉格雷中間體的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備抗血栓藥物普拉格雷的方法，該方法包括以下步驟：

1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在碘化亞銅、Xphos(2-雙環(huán)己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯)和堿的存在下，將1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮與2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽反應(yīng)得到5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶；

2)步驟2)得到的5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶與陰離子交換樹脂混合，然后加入乙酰氯，攪拌反應(yīng)得普拉格雷。

優(yōu)選情況下，在步驟1)中，1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮與2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽、碘化亞銅、Xphos、堿的用量摩爾比為1：1.5～2.5：0.2～0.5：0.4～0.7：2～4。進(jìn)一步優(yōu)選地，在步驟1)中，1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮與2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽、碘化亞銅、Xphos、堿的用量摩爾比為1：1.5～2：0.3～0.4：0.5～0.6：3～4。

在本發(fā)明中，對(duì)于步驟1)中的堿并沒有特別的限定，例如所述堿可以為氫氧化鈉、碳酸鈉、磷酸鉀中的一種或多種。

在本發(fā)明中，由于使用了陰離子交換樹脂，在?；^程中，生成的Cl離子能夠及時(shí)與陰離子交換樹脂交換，反應(yīng)向正方向反應(yīng)進(jìn)行，而且采用大孔陰離子交換樹脂進(jìn)一步使得反應(yīng)穩(wěn)定易于控制，克服了常規(guī)乙酰氯反應(yīng)必須在低溫下進(jìn)行的缺陷，在本發(fā)明中優(yōu)選情況下，步驟2)中攪拌反應(yīng)在35～45℃進(jìn)行，進(jìn)一步提高反應(yīng)的速度，加快了生產(chǎn)的節(jié)奏；

優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。

在本發(fā)明中，盡管陰離子交換樹脂都能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的，優(yōu)選地，所述陰離子交換樹脂為強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述陰離子交換樹脂為大孔型強(qiáng)堿陰離子交換樹脂，所述大孔型強(qiáng)堿陰離子交換樹脂的平均粒徑為0.8～1.2mm。作為市售品，所述強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂可以為201×7(717)強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂、201×4(711)強(qiáng)堿性苯乙烯系I型陰離子交換樹脂或D201大孔強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂等。

在本發(fā)明中，陰離子交換樹脂可以再生循環(huán)使用，從而降低了生產(chǎn)成本，再生方法可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行，例如氯型強(qiáng)堿性樹脂，主要以NaCl溶液來(lái)再生，但加入少量堿有助于將樹脂吸附的色素和有機(jī)物溶解洗出，故通常使用含10％NaCl+0.2％NaOH的堿鹽液再生，常規(guī)用量為每升樹脂用150～200g NaCl，以及3～4gNaOH；OH型強(qiáng)堿陰樹脂則可以用4％NaOH溶液再生。

在本發(fā)明中，優(yōu)選地，以重量計(jì)，所述陰離子交換樹脂的用量為5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶重量的20～30％。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)陰離子交換樹脂的用量大于5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶重量的30％以上時(shí)，收率并沒有太大的變化，而會(huì)大大增加生產(chǎn)成本，而低于20％時(shí)，收率會(huì)急劇下降。

在本發(fā)明中，乙酰氯的用量并沒有特別的限定，一般大于5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的摩爾量即可，優(yōu)選地，用量為5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的摩爾量的2～3倍。

在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。

根據(jù)本發(fā)明的方法提供的抗血栓藥物普拉格雷還可以根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行結(jié)晶得到普拉格雷的所需晶型。

本發(fā)明制備普拉格雷的方法的具體路線如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明提供的制備普拉格雷的方法，采在1-環(huán)丙基-2溴-2-(2-氟苯基)-2-乙酮與2-氧代-2,4,5,6,7-7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的親核取代反應(yīng)中，使用碘化亞銅以及Xphos進(jìn)行催化，收率大大提高；而在5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶酰化過程中，使用陰離子交換樹脂催化，加快了反應(yīng)速度，反應(yīng)更加穩(wěn)定，收率更高,并且后處理方便。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說明。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。

在以下實(shí)施例中，D201大孔強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂購(gòu)于天津允開樹脂科技有限公司。

實(shí)施例1