本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢妥侖匹酯的精制方法。
背景技術(shù)：
頭孢妥侖匹酯是日本明治制果株式會社研制的第四代頭孢菌素，已于2000年9月在我國取得進(jìn)口許可證。頭孢妥侖匹酯為頭孢妥侖的前藥，口服后在胃腸道吸收時經(jīng)腸管壁脫酯酶脫酯分解為體內(nèi)活性體頭孢妥侖而顯示抗菌活性。頭孢妥侖是對革蘭陽性菌及陰性菌有著廣泛抗菌譜的新一代口服頭孢菌素。
比較其他同類制劑，頭孢妥侖匹酯對肺炎球菌和流感嗜咀桿菌有著十分優(yōu)異的抗菌力，并且對各種耐藥菌株也顯示了較強(qiáng)的抗菌活性，因此，認(rèn)為頭孢妥侖匹酯可以成為今后呼吸道系統(tǒng)感染癥治療的有效抗菌藥之一，因此具有良好的市場前景。
頭孢妥侖匹酯的制備方法見于WO2005016936和US4839350，在諸多路線中，都包含式(1)與式(2)經(jīng)過酯化得到式(3)頭孢妥侖匹酯粗品，反應(yīng)方程式如下：
針對式(3)化合物后處理的方法，專利WO2005016936采用溶媒析晶法得到式(3)粗品，但該法得到的頭孢妥侖匹酯粗品純度較低(96.8％)，且頭孢妥侖匹酯E異構(gòu)體雜質(zhì)含量較高(0.78％)，不符合該品種USP原料藥標(biāo)準(zhǔn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種頭孢妥侖匹酯的精制方法，具有操作簡單、精制效率高的優(yōu)點，適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的頭孢妥侖匹酯的精制方法是頭孢妥侖匹酯粗品依次經(jīng)過溶解、萃取、濃縮析晶和打漿，最終得到頭孢妥侖匹酯純品。
所述的溶解中所用溶劑為二甲基亞砜、甲醇、二氧六環(huán)或N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺，且溶解量優(yōu)選4V/W。
所述的萃取中所用溶劑為乙酸乙酯-純化水、二氯甲烷-純化水、甲基叔丁基醚-純化水或正庚烷-純化水中的一種，優(yōu)選乙酸乙酯-純化水。
所述的濃縮析晶中溶劑濃縮至剩余體積為總體積的1/6-1/2，優(yōu)選為總體積的1/4。
所述的析晶溫度為20-60℃，優(yōu)選為30-40℃。
所述的打漿中所用溶劑為丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙醇或二氯甲烷中的一種，優(yōu)選乙醇。
所述的打漿溫度為50-60℃。
本發(fā)明所述的頭孢妥侖匹酯的精制方法具體是將頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)溶劑-純化水，萃取，將有機(jī)相于30-40℃減壓濃縮至1/4V，攪拌析晶1-3小時；抽濾，濾餅中加入有機(jī)溶劑，于50-60℃攪拌15-30分鐘，抽濾，減壓烘干。
本發(fā)明所述的頭孢妥侖匹酯的精制方法，具體包括以下步驟：
步驟一：將式(1)化合物與式(2)化合物經(jīng)過酯化得到式(3)頭孢妥侖匹酯粗品，在這一反應(yīng)過程中會生成一系列包括頭孢妥侖匹酯在內(nèi)的工藝雜質(zhì)：
步驟二：將式(3)頭孢妥侖匹酯粗品依次經(jīng)過溶解、萃取、濃縮析晶和打漿最終得到雜質(zhì)含量較小的頭孢妥侖匹酯純品。其純度大于98％，總雜含量小于2.0％，達(dá)到API原料藥標(biāo)準(zhǔn)。
步驟一中，將式(1)化合物溶于有機(jī)溶劑，加入式(2)化合物，低溫反應(yīng)1-2小時，得式(3)粗品。
優(yōu)選的，步驟一中，將式(1)化合物溶于5-10倍量的二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺，加入1-2倍量的式(2)化合物，低溫反應(yīng)2小時后，加入乙酸乙酯，有機(jī)層用水洗，濃縮析晶，得式(3)粗品。
步驟二中，將式(3)頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)溶劑-純化水，萃取，將有機(jī)相于30-40℃減壓濃縮至1/4V，攪拌析晶1-3小時；抽濾，濾餅中加入有機(jī)溶劑，于50-60℃攪拌15-30分鐘，抽濾，減壓烘干。
優(yōu)選的，步驟二中，將式(3)頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-純化水，萃取，將乙酸乙酯相于30-40℃減壓濃縮至1/4V，攪拌析晶1-3小時；抽濾，濾餅中加入乙醇，于50-60℃攪拌15-30分鐘，抽濾，減壓烘干。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：
本發(fā)明克服現(xiàn)有精制工藝中存在的頭孢妥侖匹酯粗品純化效果差、二聚體含量高的現(xiàn)狀，具有操作簡單、精制效率高的優(yōu)點，適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
附圖說明
圖1是頭孢妥侖匹酯的結(jié)構(gòu)式。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
實施例1
(1)頭孢妥侖匹酯粗品的合成
將100g化合物(1)溶于1L二甲基亞砜，降溫至0℃，滴加化合物(2)，控溫反應(yīng)1小時，加入500mL乙酸乙酯和300mL純化水，分液，有機(jī)相于40℃條件下濃縮析晶得化合物(3)粗品。
(2)頭孢妥侖匹酯粗品的精制
將頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W二甲基亞砜中，加入乙酸乙酯-純化水，萃取，將乙酸乙酯相于40℃減壓濃縮至1/4V，攪拌析晶3小時；抽濾，濾餅中加入乙醇，于60℃攪拌30分鐘，抽濾，減壓烘干，得淡黃色粉末，即頭孢妥侖匹酯成品，純度：99.2％(加校正因子的主成分自身對照法)。頭孢妥侖匹酯核磁共振氫譜見表1。
表1頭孢妥侖匹酯核磁共振氫譜
實施例2
(1)頭孢妥侖匹酯粗品的合成
將500g化合物(1)溶于2L N,N-二甲基甲酰胺，降溫至-10℃，滴加化合物(2)，控溫反應(yīng)2小時，加入1L乙酸乙酯和1L純化水，分液，有機(jī)相于50℃條件下濃縮析晶得化合物(3)粗品。
(2)頭孢妥侖匹酯粗品的精制
將頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-純化水，萃取，將乙酸乙酯相于30℃減壓濃縮至1/4V，攪拌析晶2小時；抽濾，濾餅中加入乙醇，于60℃攪拌20分鐘，抽濾，減壓烘干，得淡黃色粉末，即頭孢妥侖匹酯成品，純度：98.2％(加校正因子的主成分自身對照法)。
實施例3
(1)頭孢妥侖匹酯粗品的合成同實施例1。
(2)頭孢妥侖匹酯粗品的精制
將式(3)頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-純化水，萃取，將乙酸乙酯相于40℃減壓濃縮至1/2V，攪拌析晶2小時；抽濾，濾餅中加入乙醇，于室溫攪拌30分鐘，抽濾，減壓烘干，得淡黃色粉末，即頭孢妥侖匹酯成品，純度：97.3％(加校正因子的主成分自身對照法)。
實施例4
(1)頭孢妥侖匹酯粗品的合成同實施例2。
(2)頭孢妥侖匹酯粗品的精制
將式(3)頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W二甲基亞砜中，加入乙酸乙酯-純化水，萃取，將乙酸乙酯相于40℃減壓濃縮至1/3V，攪拌析晶2小時；抽濾，濾餅中加入95％乙醇，于55℃攪拌20分鐘，抽濾，減壓烘干，得淡黃色粉末，即頭孢妥侖匹酯成品，純度：98.8％(加校正因子的主成分自身對照法)。
實施例5
(1)頭孢妥侖匹酯粗品的合成同實施例1。
(2)頭孢妥侖匹酯粗品的精制
將式(3)頭孢妥侖匹酯粗品全溶于4V/W N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸乙酯-純化水，萃取，將乙酸乙酯相于30℃減壓濃縮至1/6V，攪拌析晶2小時；抽濾，濾餅中加入85％乙醇，于50℃攪拌20分鐘，抽濾，減壓烘干，得淡黃色粉末，即頭孢妥侖匹酯成品，純度：94.2％(加校正因子的主成分自身對照法)。
HPLC檢測條件
色譜柱：C18柱(柱長150mm，內(nèi)徑4.6mm，填充物粒徑為5μm，YMC Pack ODS-AM色譜柱適用)
檢測器：紫外檢測器
檢測波長：254nm
柱溫：25℃
進(jìn)樣量：20μl
流動相A：2.8g/L磷酸二氫鈉溶液(取磷酸二氫鈉2.8g，加水溶解并稀釋至1000ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH為3.0)
流動相B：乙腈-甲醇(1:1)
流速：適當(dāng)調(diào)整流速，使主峰保留時間約為26分鐘
稀釋劑：流動相A-流動相B(1:1)
進(jìn)樣體積：10μL
運行時間：70min。