本發(fā)明涉及生產(chǎn)卡洛芬及其衍生物的方法。

發(fā)明背景

卡洛芬屬于包括布洛芬、萘普生和酮洛芬在內(nèi)的丙酸類非甾體抗炎藥(NSAID)?？宸彝ㄟ^抑制COX-2和其他炎癥生物靶源來減輕炎癥?？宸乙呀?jīng)被FDA批準用作獸藥，其用于緩解骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和炎癥和用于控制狗軟組織和整形手術(shù)相關(guān)的術(shù)后疼痛?？宸乙陨唐访鸕imadyl、Novox和Veprofen，每片或囊片25mg、75mg和100mg卡洛芬的劑量提供。

卡洛芬為白色、結(jié)晶化合物。卡洛芬25℃時幾乎不溶于水，但易溶于乙醇?？宸覟槿〈沁?，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸的非專利名稱。經(jīng)驗式為C₁₅H₁₂ClNO₂，分子量273.72?？宸业幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

卡洛芬的合成首先于20世紀70年代在美國專利號4,158,007中由霍夫曼羅氏有限公司(Hoffmann-La Roche Inc.)的一組科學(xué)家報道。根據(jù)該專利，可以使用環(huán)己烯酮和2-甲基丙二酸作為起始材料制備卡洛芬，總結(jié)如下：

起始材料環(huán)己烯酮昂貴。作為參考點，西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)以每0.1升120.50美元將其出售。因此，上面的方法不適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)卡洛芬。

之后在EP 0,151,423中霍夫曼羅氏有限公司的科學(xué)家報道了他們認為更好的通過從咔唑起始制備卡洛芬的方法，總結(jié)如下：

然而，該方法也不適合工業(yè)生產(chǎn)，因為其需要使用有毒的三甲基硅烷基氰化物作為試劑，并且其在氯化反應(yīng)步驟及隨后步驟期間形成同分異構(gòu)體。此外，咔唑為昂貴的起始材料，目前西格瑪-奧德里奇公司的售價為每0.2克111.50美元。

此后在EP 0,247,222中霍夫曼羅氏有限公司的科學(xué)家報道了制備卡洛芬及其衍生物的不同的，改進的化學(xué)方法，其也從咔唑起始。

上面的化學(xué)方法消除了使用有毒的三甲基硅烷基氰化物的需求。如CN 101492412中報道，該化學(xué)方法由一組中國科學(xué)家進一步優(yōu)化。然而，該化學(xué)方法仍不理想，因為其中的氯化反應(yīng)步驟太復(fù)雜，其需要在分子兩個特異位點進行區(qū)域選擇性氯化反應(yīng)。

美國專利號4,150,031和4,264,500中報道了制備卡洛芬的一些其他合成途徑。類似的，它們也使用咔唑或其衍生物作為起始材料。例如，美國專利號4,150,031公開了：

上面方法冗長的合成步驟和嚴格的反應(yīng)條件使其不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

WO 87/00519公開了從7-氯-3-溴咔唑開始通過偶聯(lián)反應(yīng)和氧化反應(yīng)制備卡洛芬的方法，如下所示：

該方法對工業(yè)生產(chǎn)卡洛芬不實際，因為起始材料，7-氯-3-溴咔唑，自身需要多步驟合成。

因此，工業(yè)上有需要提供經(jīng)濟，高效并可行的，適用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的卡洛芬制備方法。

發(fā)明簡述

一方面，本發(fā)明提供了制備卡洛芬及衍生物的新方法，其環(huán)境友好，經(jīng)濟，且工業(yè)可行。

根據(jù)一個實施方式，卡洛芬及其類似物可以通過以下步驟制備：

(1)在有或無酸性催化劑下，在第一有機溶劑中加熱環(huán)己酮和第一堿以形成烯胺；其中第一堿為有機二級堿，其可以為，但不限于，吡咯烷或哌啶；其中酸性催化劑可以包括，但不限于，甲苯磺酸、分子篩、和大孔磺酸樹脂；

(2)在第二有機溶劑中使烯胺與α-取代羧酸酯反應(yīng)以提供2-取代的環(huán)己酮；

(3)在第二堿存在下使2-取代環(huán)己酮與甲酸酯反應(yīng)以形成2，2’-雙取代環(huán)己酮；其中第二堿可以為，但不限于，甲醇鈉。

(4)第三有機溶劑中的2，2’-雙取代環(huán)己酮與取代苯基重氮鹽的水溶液反應(yīng)以提供取代肼化合物，其中肼化合物的一個氮與取代的苯基基團相連，而肼化合物另一個氮與環(huán)己酮環(huán)相連，形成“-N＝C-C-(O)-”結(jié)合物；其中取代苯基重氮鹽可以為，但不限于，其鹽酸鹽；以及

(5)對取代肼化合物施加Fisher吲哚反應(yīng)條件以形成三環(huán)化合物，隨后非吲哚環(huán)芳構(gòu)化以形成卡洛芬或其衍生物。酸性催化劑，如鹽酸或硫酸，可以用于環(huán)閉合和芳構(gòu)化反應(yīng)中。

根據(jù)另一個實施方式，卡洛芬及其類似物可以通過以下步驟制備：

(1)按照之前實施方式的第一步從環(huán)己酮形成烯胺；

(2)可選地用催化劑，在有機溶劑中使烯胺與α取代羧酸酯反應(yīng)，隨后堿處理，以提供2-取代環(huán)己酮烯胺；其中催化劑可以為，但不限于，碘化鈉；且其中堿可以為，但不限于DIEA(二異丙基乙胺)，DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)，氫化鈉，鈉醇鹽，碳酸鉀或碳酸銫。

(3)使有機溶劑中的2-取代環(huán)己酮烯胺與取代苯基重氮鹽的水溶液反應(yīng)以提供取代腙鹽，其中腙鹽的一個氮與取代的苯基基團相連，而腙鹽另一個氮與環(huán)己酮烯胺環(huán)相連，形成“-N＝C-C-(O)-”結(jié)合物；其中取代苯基重氮鹽可以為，但不限于，四氟硼酸鹽；以及

(4)對取代的腙鹽施加Fisher吲哚反應(yīng)條件以形成三環(huán)化合物，隨后非吲哚環(huán)芳構(gòu)化以使得三環(huán)均芳構(gòu)化并結(jié)合。酸性催化劑可以用于Fisher吲哚反應(yīng)中。適合的酸性催化劑包括，但不限于，多磷酸，甲磺酸中7.7重量％的五氧化二磷，以及二噁烷中的濃硫酸?？梢酝ㄟ^加入有機鹽并在200-200℃對得到的混合物加熱來進行芳構(gòu)化反應(yīng)。有機鹽可以為，但不限于，鹽酸吡啶。芳構(gòu)化反應(yīng)期間，烯胺功能基團被同時去除，這最終得到了卡洛芬或其衍生物。

本方法的一個優(yōu)點為起始材料環(huán)己酮便宜且容易獲得。

本方法的另一個優(yōu)點為可以避開對過程中形成的許多中間體的純化。也就是說，中間體可以不純化直接用于隨后的反應(yīng)。因此，本方法是高效的。

進一步的優(yōu)點為本方法安全且環(huán)境友好。本方法沒有危險的副產(chǎn)品產(chǎn)生。

本發(fā)明的方法適合制備卡洛芬類似物(即衍生物)。

另一個方面，本發(fā)明提供了上述方法制備的新化學(xué)品和中間體。

附圖簡述

圖1顯示了根據(jù)本發(fā)明一個實施方式制備卡洛芬的一種合成方案。

圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式制備卡洛芬的另一種合成方案。

圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明一個進一步的實施方式制備卡洛芬的又另一種合成方案。

發(fā)明詳述

一方面，本發(fā)明提供了從環(huán)己酮或其衍生物制備卡洛芬的新方法。

根據(jù)圖1(方案1)，在有或沒有酸性催化劑，如甲苯磺酸、分子篩、和大孔磺酸樹脂存在下，通過加熱回流有機溶劑，如甲苯，環(huán)己烷和苯中的式1的環(huán)己酮或其衍生物或其他環(huán)酮與0.5-2當(dāng)量(“equiv”)式2的吡咯烷或哌啶或其他環(huán)或無環(huán)有機二級堿的混合物，合成式3的烯胺來起始合成過程。作為例子，圖1顯示了通過使用哌啶作為二級堿，甲苯作為溶劑，和分子篩作為催化劑來制備式3的烯胺。

隨后用式4的α-取代羧酸酯(更具體地，α-取代丙酸酯)在有機溶劑，如甲醇或乙腈中加熱下處理式3的烯胺，以提供式5的2-取代環(huán)己酮。R₁可以選自包含氫，甲基，乙基，和C₃-C₆烷基的組；而X可以為氯或溴。

隨后在低溫，式6的甲酸酯存在下，通過與堿，如甲醇鈉反應(yīng)，將式5的2-取代環(huán)己酮轉(zhuǎn)化為式7的化合物。以式9的重氮鹽水溶液處理式7的化合物在有機溶劑如甲醇中的溶液以提供式10的化合物。通過將式8的苯胺類似物與鹽酸和水中的亞硝酸鈉反應(yīng)，從式8的苯胺類似物(如苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，或3-氯苯胺)制備式9的重氮鹽。如圖1中所示，優(yōu)選的苯胺為4-氯苯胺。優(yōu)選地，取代苯基重氮鹽新鮮制備并立即使用。盡管式9的重氮鹽被顯示為鹽酸鹽，本方法并不局限于鹽酸鹽，可以使用其他取代苯基重氮鹽。因此，適合的重氮鹽可以表示為式9’，其中Y可以為任何種類的典型陰離子，包括氯和四氟硼酸陰離子：

隨后在有或沒有酸性催化劑，如鹽酸或硫酸存在下，在Fisher吲哚合成條件下，通過加熱有機溶劑，如乙腈，乙酸，甲醇，或二噁烷中的式10的化合物混合物來將式10的化合物轉(zhuǎn)化為式11的化合物。加熱式11的化合物與有機鹽，如鹽酸吡啶的混合物，來以高產(chǎn)率提供卡洛芬。

本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解可以使用其他類似的起始材料和試劑來在相同的條件下進行方案1的方法，這得到具有相同核心骨架的不同中間體(如式10’和11’的化合物)。例如，代替環(huán)己酮1，可以使用其他酮(其可能得到式10’和11’的化合物中不同的“n”)；替代式4的α-取代丙酸甲酯，可以使用不同羧酸的不同酯(其可能得到式10’和11’的化合物中不同的R₁，R₃)；和替代式8的苯胺，可以使用苯環(huán)上有不同取代基的任何苯胺化合物(其可能得到式10’和11’的化合物中不同的R₂)。因此，本方法適合制備式10’的化合物和式11’的化合物：

根據(jù)圖2(方案2)，在有或沒有催化劑，如碘化鈉存在下，加熱下在有機溶劑，如甲醇、甲苯、二噁烷、THF、或乙腈中將式4的α-取代羧酸(丙酸)酯與式3的烯胺反應(yīng)，隨后直接用堿，如DIEA，DBU，氫化鈉，鈉醇鹽，碳酸鉀或碳酸銫處理，來提供式12的烯胺?？梢匀绶桨?所述，從回流式1的環(huán)己酮和式2的吡咯烷的混合物來制備式3的烯胺。作為例子，圖2顯示了通過以乙腈作為溶劑和以碘化鈉作為催化劑來制備式12的烯胺。

隨后在低溫下，以有機溶劑如THF(四氫呋喃)或乙腈中的式13的重氮鹽處理式12的烯胺，以提供式14的化合物。在環(huán)境溫度下，以酸性水介質(zhì)中的亞硝酸鈉，HBF₄(四氟硼酸)處理式8的苯胺或其類似物之一，從式8的苯胺或其類似物之一(如苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，3-氯苯胺)制備式13的重氮鹽。發(fā)現(xiàn)重氮化合物的四氟硼鹽很穩(wěn)定。盡管式14的重氮鹽被顯示為四硼酸鹽，本方法并不局限于產(chǎn)生四硼酸鹽?？梢詮氖褂脼槭?’的化合物，其中Y可以為任何種類的典型陰離子，包括氯和四氟硼酸陰離子，來生產(chǎn)其他重氮苯基重氮鹽，如式14”的化合物：

隨后在Fisher吲哚條件下，通過將其在無水和酸性環(huán)境，如PPA(多磷酸)，Eaton’s試劑(甲磺酸中7.7重量％的五氧化二磷)，二噁烷中的濃硫酸中加熱，將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式15的三環(huán)化合物?？蛇x地，式11的化合物在Fisher吲哚條件下可以從式14的化合物形成(圖中未顯示)。注意無水非質(zhì)子和酸性溶劑和試劑條件更可能將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物；酸性水溶劑系統(tǒng)，如鹽酸，更可能將式14的化合物轉(zhuǎn)化為式11的化合物。其他酸性質(zhì)子溶劑系統(tǒng)，如無水乙酸，提供式11和15的化合物的混合物。盡管式15的化合物被顯示為四氟硼酸鹽，本方法并不局限于產(chǎn)生三環(huán)化合物的四氟硼酸鹽。取決于所用的式9’和14”的化合物，可以產(chǎn)生三環(huán)化合物的其他鹽。因此，三環(huán)化合物的適合鹽可以表示為式15”，其中Y可以為任何種類的典型陰離子，包括氯和四氟硼酸陰離子：

隨后通過將其與有機鹽，如鹽酸吡啶在例如200-220℃加熱，將式11和/或15的化合物轉(zhuǎn)化為卡洛芬。

本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解可以使用其他類似的起始材料和試劑來在相同的條件下進行方案2的方法，這得到具有相同核心骨架的不同中間體(如式14’和15’的化合物)。例如，代替環(huán)己酮烯胺3，可以使用其他烯胺(其可能得到式14’和15’的化合物中不同的“n”)；替代式4的α-取代丙酸甲酯，可以使用不同羧酸的不同酯(其可能得到式14’和15’的化合物中不同的R₁，R₃)；和替代式8的苯胺，可以使用苯環(huán)上有不同取代基的任何苯胺化合物(其可能得到式14’和15’的化合物中不同的R₂)。因此，本方法適合制備式14’和式15’的化合物：

圖3(方案3)顯示了又另一個，更簡化的，卡洛芬合成化學(xué)方法。方案3與方案2的主要區(qū)別在于過程中方案3的數(shù)種中間體不被分離和/或純化；而是將粗制中間體直接用于隨后的反應(yīng)。結(jié)果是，其非常類似“一鍋””反應(yīng)。進行方案3的方法更簡單且更高效。在方案3中，方括號用于表示其中所含式在其被用于下一反應(yīng)步驟前沒有被分離和/或純化。

本方法以在有或沒有酸性催化劑存在下，環(huán)己酮1或其衍生物或其他環(huán)酮與0.5-2當(dāng)量的吡咯烷2或哌啶或其他環(huán)或無環(huán)有機二級堿在有機溶劑，如甲苯，環(huán)己烷或苯中的反應(yīng)起始。酸性催化劑可以為甲苯磺酸，分子篩，或大孔磺酸樹脂。作為例子，圖3顯示了通過使用哌啶作為二級堿和甲苯作為溶劑來制備式3的烯胺。反應(yīng)完成后，簡單過濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物提供粗制式3的烯胺，其可以不做進一步純化直接用于下一反應(yīng)步驟。

不做進一步純化，在有或沒有催化劑，如碘化鈉存在下，加熱下在有機溶劑，如甲醇或乙腈中以式4的α-取代羧酸酯處理粗制式3的烯胺，隨后直接用堿，如DIEA、DBU、氫化鈉、鈉醇鹽、碳酸鉀或碳酸銫處理，之后簡單蒸發(fā)來提供粗制式12的烯胺。

隨后不做進一步純化，通過在低溫下，無水溶劑加乙腈或THF中與式13的重氮鹽的四氟硼鹽反應(yīng)，將粗制式12的烯胺直接轉(zhuǎn)化為式14的化合物。按方案2所述，從式8的苯胺或其類似物制備式13的重氮鹽。通過簡單的有機溶劑萃取，水洗和蒸發(fā)獲得粗制式14的化合物。

不做進一步純化，在酸性溶劑系統(tǒng)，如濃HCl-AcOH(鹽酸-乙酸)，濃HCl-二噁烷(鹽酸-二噁烷)，HCl-MeOH(鹽酸-甲醇)，6MH₂SO₄-二噁烷(硫酸-二噁烷)，和濃H₂SO₄-二噁烷中直接加熱處理粗制式14的化合物以提供式11或15的粗制化合物。不做進一步純化，以方案2所述相同的方式將式11或15的粗制化合物轉(zhuǎn)化為卡洛芬。

如方案1-3所描述，本發(fā)明一個特征為使用環(huán)己酮作為起始材料。環(huán)己酮可以以合理的價格容易地獲得。西格瑪-奧德里奇公司以每2升105.00美元將其出售。更大量的環(huán)己酮可以以更便宜的單位價格購得。

本發(fā)明的另一個特征為方法被設(shè)計成使得，大多數(shù)中間體在隨后反應(yīng)中使用其之前的純化是可選的。結(jié)果是，可以進行連續(xù)的反應(yīng)步驟，一步接一步，而不純化其中形成的中間體，這極大簡化了方法并得到更高的產(chǎn)率。這樣的反應(yīng)步驟甚至可以在一個反應(yīng)容器中進行，使其成為“一鍋”反應(yīng)。

術(shù)語“純化”，意思為使用常規(guī)純化方法，如結(jié)晶或經(jīng)閃蒸塔層析，來獲得有適合純度的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解常規(guī)純化方法耗時并經(jīng)常引起產(chǎn)率損失來交換較高純度。然而，中間體的純化經(jīng)常是必需的，因為中間體中所含雜質(zhì)經(jīng)常干擾中間體隨后的反應(yīng)(使隨后的反應(yīng)不能進行或產(chǎn)率低)。如本申請所公開的設(shè)計良好的反應(yīng)方案，有利地規(guī)避了純化多種中間體的需要，由此得到有高產(chǎn)率的高效方法。

如上面闡述的，方案3中粗制式3的烯胺，粗制式12的化合物，和粗制式14的化合物均可以通過簡單操作程序(如反應(yīng)混合物的萃取，清洗，過濾或蒸發(fā))來獲得，并隨后分別直接用于下一反應(yīng)步驟。同樣地，方案1中粗制式3的烯胺，粗制式10的化合物，和其他化合物也可以不純化分別直接用于下一反應(yīng)步驟。應(yīng)注意操作程序不被認為是純化，因為操作程序后的粗制產(chǎn)物仍然含有有機雜質(zhì)，并也可能有某些無機雜質(zhì)。

本發(fā)明的方法也適合制備卡洛芬衍生物。例如，上面方法中使用的重氮鹽化合物衍生自取代苯基胺。取決于要制備的卡洛芬衍生物類型，可以簡單地選擇不同的取代苯基胺以制備重氮鹽。在某些實施方式中，取代苯基胺可以為苯胺，4-氯苯胺，4-溴苯胺，或3-氯苯胺。作為另一個例子，可以使用不同的α-取代羧酸酯與烯胺反應(yīng)以得到不同的卡洛芬類似物。作為又另一個例子，也可通過以不同的酮作為起始材料來獲得不同類型的烯胺。

圖3顯示了本方法中所用試劑的某些變化。X可以為氯或溴；而堿可以為氫化鈉，NaOR₁，DIEA，三乙胺，或DBU；且R₁可以為氫，甲基，乙基，或C₃-C₆烷基。

另一方面，本發(fā)明提供了通過上述方法制備的化學(xué)品，中間體，及其衍生物?；瘜W(xué)品，中間體，及其衍生物可用于制備卡洛芬及其衍生物。這樣的化學(xué)品或中間體包括，不限于，有下列結(jié)構(gòu)的式：

式10’的化合物：

當(dāng)R₂＝4-Cl，R₃＝Me，n＝1時，上述結(jié)構(gòu)代表式10的化合物。

式11’的化合物：

當(dāng)R₂＝4-Cl，R₃＝Me，n＝1時，上述結(jié)構(gòu)代表式11的化合物。

式14’的化合物：

當(dāng)R₂＝4-Cl，R₃＝Me，n＝1時，上述結(jié)構(gòu)代表式14的化合物。

式15’的化合物：

當(dāng)R₂＝4-Cl，R₃＝Me，n＝1時，上述結(jié)構(gòu)代表式15的化合物。

實施例

實施例1：1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷

向裝有冷凝器和Dean-stark頭的10L反應(yīng)器中加入環(huán)己酮(1449g)，吡咯烷(1kg)，大孔磺酸樹脂(50g)和甲苯(1.5L)。加熱回流反應(yīng)混合物并通過GC監(jiān)測?；亓?h后，GC顯示反應(yīng)完成。隨后通過蒸發(fā)去除甲苯，并真空蒸餾殘余物以提供1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷，1673g(78.6％)，¹HNMR(CDCl₃)：δ4.26(s，1H)，2.97(s，4H)，2.16(s，2H)，2.07(s，2H)，1.80(s，4H)，1.66(m，2H)，1.53(m，2H)。

實施例2：2-(2-氧環(huán)己基)丙酸甲酯

向含有1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷(50g)和甲醇(500mL)的1L圓底瓶中加入2-溴丙酸乙酯(60g)。攪拌的同時加熱回流反應(yīng)混合物29小時。隨后向反應(yīng)混合物中加入水(60mL)。再繼續(xù)回流1小時。隨后冷卻混合物至室溫，之后以水(500mL)稀釋。以甲基叔丁基醚(MTBE)(2×300mL)萃取所得混合物。合并有機萃取物，以鹽水清洗，硫酸鈉上干燥并過濾。濃縮濾液。真空蒸餾粗制產(chǎn)品以得到純產(chǎn)品，7g(11.5％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ3.66(d，3H)，2.71-2.59(mm，2H)，2.32(m，2H)，2.03(m，2H)，1.86(m，1H)，1.62(m，2H)，1.32(m，1H)，1.12-1.05(dd，3H)。MS(ESI)m/z 185.2[M+1]⁺。

實施例3：2(3-甲酰基-2-氧環(huán)己基)丙酸甲酯

在氮氣中向250ml圓底瓶中裝入氫化鈉(2.2g，礦物油中60％)，隨后室溫下攪拌同時滴加THF(50mL)。隨后以使得內(nèi)部溫度控制在25℃以下的速度向混合物中緩慢加入THF(10mL)中的2-(2-氧環(huán)己基)丙酸甲酯(5g)，甲酸甲基酯(1.6g)，和無水甲醇(0.1mL)溶液。加入后，反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌5小時，隨后以水(100mL)處理。以甲基叔丁基醚(MTBE)(2×50mL)萃取所得混合物2次。合并有機萃取物，以鹽水清洗，硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。隨后通過柱層析純化粗制產(chǎn)品(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)以得到1g(17％)純產(chǎn)品。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.26(dd，1H)，3.65(d，3H)，3.10(m，1H)，2.90-2.75(mm，1H)，2.26(m，2H)，1.86(m，2H)，1.72(m，1H)，1.47(m，2H)，1.18-1.05(dd，3H)。MS(ESI)m/z 213.1[M+1]⁺。

實施例4：(E)-2-(3-(2-(4-氯苯基)腙)-2-氧環(huán)己基)丙酸甲酯

向100mL瓶中裝入鹽酸(6N，1.5mL)和4-氯苯胺(0.9g)。在室溫下攪拌混合物直至形成澄清的溶液，隨后在冰水浴中冷卻至約0℃的內(nèi)部溫度。隨后滴加亞硝酸鈉(0.5g)在水(3mL)中的溶液。滴加完成后在0℃再攪拌混合物30分鐘。

在含2-(3-甲酸基-2-氧環(huán)己基)丙酸甲酯(1.3g)在甲醇(7mL)中的溶液的另一個瓶中，攪拌的同時以乙酸鈉(1.3g)在水(6mL)中的溶液處理。該混合物隨后冷卻至0℃，之后緩慢加入上述4-氯苯基重氮氯混合物。隨后在0℃再攪拌混合物2.5小時。隨后以水處理得到的混合物。隨后去除水層，油狀半固體不做進一步純化直接用于下一步驟。MS(ESI)m/z 323.1[M+1]⁺。

實施例5：2-(6-氯-1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)丙酸

加熱回流實施例4中的粗制產(chǎn)品，乙酸(10mL)，和濃鹽酸(2mL)的混合物1小時。隨后在攪拌的同時將反應(yīng)混合物倒入冰-水(50mL)中。通過過濾收集黃色固體。隨后隨攪拌以丙酮(2mL)處理黃色固體產(chǎn)品直至混合物變成均一的懸液。隨后通過過濾收集固體懸浮物并以最少的冷丙酮洗兩次以得到固體產(chǎn)品，0.4g(從(E)-2-(3-(2-(4-氯苯基)腙)-2-氧環(huán)己基)丙酸甲酯計22.4％)。_¹HNMR(DMSO-d₆)：δ12.18(S，1H)，11.73(s，1H)，7.72(d，1H)，7.37(d，1H)，7.26(d，1H)，3.04(m，3H)，2.86(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.01(d，3H)。MS(ESI)m/z 292.1[M+1]⁺。

實施例6：從2-(6-氯-1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)丙酸制備卡洛芬

將2-(6-氯-1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)丙酸(0.38g，實施例5)和鹽酸吡啶(0.36g)的混合物在氮氣中加熱到230℃持續(xù)3小時。隨后在仍然熱時以冰水處理混合物，之后在室溫下攪拌20分鐘。以甲基叔丁基醚(MTBE)(2×50mL)萃取所得混合物2次。在硫酸鈉上干燥合并的MTBE萃取物，過濾，并蒸發(fā)以得到標(biāo)題產(chǎn)品。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ12.26(s，1H)，11.32(s，1H)，8.14(d，1H)，8.05(d，1H)，7.45(d，1H)，7.37(s，1H)，7.32(d，1H)，7.07(d，1H)，3.79(t，1H)，1.40(d，3H)。MS(ESI)m/z 274.1[M+1]⁺。

實施例7：2-(2-(吡咯-1-基)環(huán)己-2-烯-1-基)丙酸甲酯

向1L圓底瓶中加入1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷(100g，實施例1)，乙腈(800mL)，2-溴丙酸甲酯(116.3g)，和碘化鈉(9.9g)。隨后在攪拌的同時加熱回流混合物20小時。將混合物冷卻至室溫，加入DBU(100.3g)，并攪拌30分鐘。隨后將得到的混合物濃縮以去除大部分乙腈，之后加入甲苯(500mL)。在室溫下攪拌懸液1小時隨后過濾。以小量甲苯洗濾餅2次。真空蒸餾合并的甲苯溶液以得到液體產(chǎn)品，143.4g(91.4％)。¹HNMR(CDCI₃)：δ4.64(t，1H)，3.60(s，3H)，2.99(q，2H)，2.73(m，2H)，2.56(m，2H)，2.05(m，1H)，1.97(m，1H)，1.73(m，5H)，1.54(m，3H)，1.01(d，3H)。

實施例7：4-氯苯基重氮四氟硼酸鹽

向250mL圓底瓶中加入四氟硼酸溶液(34mL，50％)和水(40mL)。攪拌混合物并以冷水浴冷卻至約10℃，隨后加入4-氯苯胺(12.7g)。在相同的溫度下攪拌混合物直至形成澄清的溶液。隨后在冰-水浴中將得到的溶液冷卻至約0℃。以使內(nèi)部溫度低于10℃的速度滴加亞硝酸鈉(6.9g)在水(15mL)中的溶液。加入后，在冰-水浴中再攪拌混合物30分鐘。通過過濾收集白色固體。將粗制固體產(chǎn)品溶于丙酮(50mL)，隨后以冷乙醚(100mL)處理。再次通過過濾收集固體，并以冷丙酮(2×50mL)洗兩次以得到白色純固體產(chǎn)品，19g(84.1％)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ8.62(d，2H)，8.04(d，2H)。MS(ESI)m/z 139.0[M+1]⁺。

實施例8：(E)-1-(2-(2-(4-氯苯基)腙)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)亞環(huán)己基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽

二氯甲烷(165mL)中的2-(2-(吡咯-1-基)環(huán)己-2-烯-1-基)丙酸甲酯(5g，實施例7)溶液在干冰-丙酮浴中冷卻至約-78℃，隨后在攪拌的同時分批加入4-氯苯基重氮四氟硼酸鹽(4.8g)。加入后，通過去掉干冰-丙酮浴將混合物在2小時內(nèi)溫暖至室溫。隨攪拌以稀鹽酸(1M，100mL)處理混合物。以二氯甲烷(2×100mL)萃取所得溶液2次。濃縮合并的二氯甲烷相以得到粗制油狀產(chǎn)品。通過柱層析來純化粗制產(chǎn)品，使用4∶1，1∶1，1∶2比率的石油醚-乙酸乙酯作為洗脫液和純乙酸乙酮順序洗脫硅膠柱以得到純產(chǎn)品，2.2g(22.6％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ9.44(s，1H)，7.21(s，4H)，4.24(m，2H)，4.12(m，2H)，3.62(s，3H)，3.32(m，1H)，2.81(m，2H)，2.64(m，1H)，2.11(m，6H)，1.80(m，2H)，1.15(d，3H)。MS(ESI)m/z 376.2[M]⁺。

實施例9：1-(6-氯-2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-亞基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽

向裝有溫度計，機械攪拌器，和帶冷凝器的Dean-Stark頭的500mL三頸圓底瓶中裝入多磷酸(PPA，300mL)。隨后在攪拌的同時將PPA加熱至120℃。緩慢加入(E)-1-(2-(2-(4-氯苯基)腙)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)亞環(huán)己基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽(34.6g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入期間，二氯甲烷被蒸發(fā)并通過帶冷凝器的Dean-Stark頭收集。加入后，繼續(xù)加熱到約120℃持續(xù)3小時。以熱水(800mL)處理熱液體混合物以形成溶液。隨后以二氯甲烷(5×300mL)萃取所得溶液。以水(500mL)洗合并的有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并蒸發(fā)以提供9g粗制產(chǎn)品(27.1％)，其通過柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(1∶1)隨后乙酸乙酯順序洗脫)以得到純產(chǎn)品。¹HNMR(CDCl₃)：δ10.20(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.30(d，1H)，4.60(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.15(m，1H)，4.00(m，1H)，3.69-3.61(d，3H)，3.05(m，1H)，2.73(m，2H)，2.40(m，2H)，2.16(m，4H)，1.36-1.22(dd，3H)。MS(ESI)m/z 359.1[M]⁺。

實施例10：從1-(6-氯-2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-亞基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽(實施例9)制備卡洛芬

1-(6-氯-2-(1-甲氧基-1-氧丙-2-基)-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-亞基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽(1g，實施例9)和鹽酸吡啶的混合物在氮氣中加熱至200℃持續(xù)1小時。當(dāng)熱時將混合物溶于甲醇(50mL)中，隨后以水(50mL)處理。通過過濾收集固體以提供粗制產(chǎn)品。將粗制產(chǎn)品溶于乙酸乙酯(100mL)中，隨后以水(100mL)洗。通過過濾去除不溶懸浮物。隨后分離有機相，以鹽水洗，在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物，0.5g(81.8％)。MS(ESI)m/z 274.10[M]⁺。

實施例11：不純化中間體直接從1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷(實施例1)制備卡洛芬

向250mL反應(yīng)器中加入1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷(50g，實施例1)，2-溴丙酸甲酯(55.2g)，2.5g碘化鈉和100mL乙腈。隨后加熱回流混合物16.5小時，之后在冰-水浴中冷卻至0℃。隨后分批加入19.6g甲醇鈉使得內(nèi)部溫度保持在低于5℃。加入后，在0℃繼續(xù)攪拌1小時，隨后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除所有乙腈。隨后向殘余物中加入120mL甲苯，并在室溫攪拌得到的混合物20分鐘。隨后通過過濾去除固體并以2×15mL甲苯洗2次。合并甲苯濾液和洗液，并蒸發(fā)去除所有甲苯以提供80g粗制產(chǎn)品，2-(2-(吡咯-1-基)環(huán)己-2-烯-1-基)丙酸甲酯，其直接用于下一步驟。

向500mL反應(yīng)器中加入上述粗制中間體(80g)和160mL THF。攪拌的同時將溶液冷卻至0℃，隨后以使內(nèi)部溫度＜5℃的速度分批加入4-氯苯基重氮四氟硼酸鹽(45.8g，實施例7)。加入后在0℃攪拌混合物1小時，隨后在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物以去除所有THF以得到深色油狀產(chǎn)品，(E)-1-(2-(2-(4-氯苯基)腙)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)亞環(huán)己基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽，其直接用于下一步驟。

向上述含(E)-1-(2-(2-(4-氯苯基)腙)-6-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)亞環(huán)己基)吡咯-1-鎓四氟硼酸鹽的反應(yīng)器中裝入224mL甲醇和56mL濃鹽酸。加熱回流混合物12小時。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，之后攪拌30分鐘。通過過濾收集固體并以3×15mL乙醇洗2次以得到白色固體產(chǎn)品，2-(6-氯-1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-1-基)丙酸甲酯，15.2g(從1-(環(huán)己-1-烯-1-基)吡咯烷計15.0％)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ11.75(s，1H)，7.72(s，1H)，7.37(d，1H)，7.28(d，1H)，7.61(s，3H)，3.04(m，3H)，2.86(m，1H)，2.12(m，1H)，2.01(m，1H)，1.05(d，3H)。MS(ESI)m/z 306.1[M]⁺。

向100mL反應(yīng)器中裝入上述2-(6-氯-1-氧代-2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-2-基)丙酸甲酯(10g)和鹽酸吡啶(11.4g)，向瓶中充入氮氣以從瓶中去除氧氣，隨后加熱到200℃持續(xù)3小時。當(dāng)仍然熱時將混合物倒入100mL冰水中。以30mL甲醇洗反應(yīng)器，并將甲醇溶液也倒入冰水混合物中。隨后在室溫攪拌混合物30分鐘。通過過濾收集固體并以水(2×30mL)洗兩次，在真空加熱烘干。

在室溫下將上述粗制卡洛芬(9.5g)與50mL丙酮攪拌以制成澄清溶液，隨后滴加三甲胺(7g，2當(dāng)量)。加入后繼續(xù)攪拌1小時。通過過濾收集固體并加熱干燥以得到9.4g卡洛芬三甲胺鹽。

在攪拌的同時，將100mL水中上述9.4g鹽混合物加熱到60℃。在攪拌的同時，加熱到60℃10分鐘后混合物仍為懸液。向該懸液中加入15mL 5％的HCl使pH＝3。在60℃繼續(xù)攪拌20分鐘，并隨后在室溫攪拌1小時。通過過濾收集固體，以水(2×15mL)洗兩次，并在真空加熱到60℃烘干，得到標(biāo)題產(chǎn)品，卡洛芬，7.4g(82.7％)。¹HNMR(DMSO-d₆)：δ12.26(s，1H)，11.32(s，1H)，8.14(d，1H)，8.05(d，1H)，7.45(d，1H)，7.37(s，1H)，7.32(d，1H)，7.07(d，1H)，3.79(t，1H)，1.40，(d，3H)。MS(ESI)m/z 274.1[M+1]⁺。

本發(fā)明的描述本質(zhì)上僅為示例性的，并且因此，不背離本發(fā)明主旨的變化應(yīng)在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的變化不認為是背離了本發(fā)明的精神和范圍。