本發(fā)明涉及抗菌藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
：，具體地，涉及一類用于制備抗菌藥物的化合物及其用途。
背景技術(shù)：
：：隨著抗生素在全球的普及和應(yīng)用，細(xì)菌出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥性，并成為當(dāng)前嚴(yán)重的健康問題。其中，革蘭氏陽性菌的耐藥問題尤為嚴(yán)重。例如，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌以及耐萬古霉素腸球菌等在臨床上造成嚴(yán)重的問題。在我國，無論普通的抗生素還是臨床重要的抗生素均出現(xiàn)很高的耐藥率(DrugResistanceUpdates2011,14,236-250)。因此，迫切需要研發(fā)無交叉耐藥性和更有效的、新型的抗菌藥物。在我們前期的研究中，報(bào)道了中氮茚并喹啉二酮類衍生物及其在制備抗菌藥物中的應(yīng)用(ZL200610036484.0、ZL201110040995.0、Eur.J.Med.Chem.2011,46,4625-4633)。我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，其溴代類似物具有更強(qiáng)的抗菌活性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中抗菌耐藥性的缺陷，提供一類溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物，該類衍生物具有更強(qiáng)的抗菌活性。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一類溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物在制備抗菌藥物中的用途。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：一種化合物，為如式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中：R1為被取代基取代的C3-C8烷基；當(dāng)R1為被取代基取代的C3烷基時(shí)，所述取代基為H、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、NR3R4或者OR5；當(dāng)R1為被取代基取代的C4-C8烷基時(shí)，所述取代基為H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、NR3R4或者OR5；R2為H或者CH3；R3、R4、R5為H或者C1-C6烷基，或者R3、R4和與它們共同相連的雜原子形成4-8個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基；其中，所述的4-8個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基可任選地被選自H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基的基團(tuán)所取代。本發(fā)明涉及一種用于抗菌的藥物，所述的藥物由式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的輔助劑組成。作為優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明所述的藥物的劑型為片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑、乳劑或注射劑。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗革蘭氏陽性菌的藥物中的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所示的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗耐甲氧西林金葡菌的藥物中的應(yīng)用。術(shù)語定義在本發(fā)明中，除非另作說明，每個(gè)術(shù)語具有以下含義。術(shù)語“任選地被……所取代”，指所述結(jié)構(gòu)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所述的取代基取代。本發(fā)明所述的取代基包括，但不限于H、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、鹵代烷基，等等。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示飽和的直鏈或支鏈一價(jià)烴基基團(tuán)。其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1～10個(gè)碳原子。在一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1～6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有1～3個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有3～8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有4～8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有5～8個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有4～6個(gè)碳原子；在另一實(shí)施方案中，烷基基團(tuán)含有5～6個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。術(shù)語“鹵代烷基”表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義；在一些實(shí)施方案中，鹵代烷基為C1-C6鹵代烷基；在一實(shí)施方案中，鹵代烷基為C1-C3鹵代烷基；這樣的實(shí)例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基等。術(shù)語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指包含3～12個(gè)環(huán)原子的飽和的單價(jià)或多價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含3-8個(gè)環(huán)原子；在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含4～8個(gè)環(huán)原子；在另一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基包含4～6個(gè)環(huán)原子；環(huán)上的-CH2-基團(tuán)可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基。雜環(huán)基中-CH2-基團(tuán)被-C(＝O)-替代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)烷基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。術(shù)語“n個(gè)原子組成的”，其中n是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是n。例如，哌啶基是6個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基，而十氫萘基是10個(gè)原子組成的碳環(huán)基基團(tuán)。術(shù)語“羰基”，無論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語連用，如“烷基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。術(shù)語“烷基羰基”表示烷基基團(tuán)通過羰基與分子其余部分連接，其中烷基基團(tuán)具有本發(fā)明所描述的含義。在一些實(shí)施例中，烷基羰基為C1-C6烷基羰基；在一些實(shí)施例中，烷基羰基為C1-C3烷基羰基；這樣的實(shí)例包含，但并不限于，正丁基?；⒄；⒁阴；?。如本發(fā)明所描述，取代基Rx由一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系代表取代基Rx只可以在與其相連的環(huán)上任何可取代或任何合理的位置進(jìn)行取代。例如，式a代表A環(huán)上任何可能被取代的位置均可被Rx取代，如式b，式c，式d和式e所示。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明所用“藥學(xué)上可接受的輔助劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān)的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種輔助劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種輔助劑必須是藥學(xué)上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學(xué)上可接受的輔助劑包括以下類型的輔助劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：通過體外抑菌試驗(yàn)表明，與我們之前報(bào)道的類似物相比(ZL200610036484.0、ZL201110040995.0、Eur.J.Med.Chem.2011,46,4625-4633)，本發(fā)明的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物對(duì)革蘭氏陽性菌，特別是MRSA具有更強(qiáng)的抑制活性。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述，所述實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得到的試劑和材料。本發(fā)明的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物可通過化學(xué)合成方法獲得。通常本發(fā)明的溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物可以通過反應(yīng)式I制備。6,7-二氯喹啉二酮衍生物(a)、溴代吡啶(b)和活性亞甲基試劑(c)在醇類溶劑，例如乙醇溶液中回流反應(yīng)，獲得酯類產(chǎn)物(d)。反應(yīng)式I中，R2代表的基團(tuán)為H或者CH3；R代表的基團(tuán)為C1-C6的烷基。反應(yīng)式I中所獲得的酯類產(chǎn)物(d)可以通過反應(yīng)式II進(jìn)行水解反應(yīng)。反應(yīng)式I中所獲得的酯類產(chǎn)物(d)在醇類溶劑，例如異丙醇中水解，生成羧酸類衍生物(e)。反應(yīng)式II中，R2代表的基團(tuán)為H或者CH3；R代表的基團(tuán)為C1-C6的烷基。反應(yīng)式II中所獲得的羧酸類衍生物(e)可以通過反應(yīng)式III進(jìn)行酯化反應(yīng)。首先、在三級(jí)胺，例如三乙胺存在下，反應(yīng)式II中所獲得的羧酸類衍生物(e)在非質(zhì)子性溶劑，例如氯仿中，與二氯亞砜反應(yīng)；然后、在三級(jí)胺，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，與醇類原料反應(yīng)，獲得溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物(I)。反應(yīng)式III中，R1代表的基團(tuán)為被取代基取代的C3-C8烷基；當(dāng)R1為被取代基取代的C3烷基時(shí)，所述取代基為H、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、NR3R4或者OR5；當(dāng)R1為被取代基取代的C4-C8烷基時(shí)，所述取代基為H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、NR3R4或者OR5；R2代表的基團(tuán)為H或者CH3。R3、R4、R5獨(dú)自選自H或C1-C6烷基；或者R3、R4和與它們共同相連的雜原子形成4-8個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基；其中，所述的4-8個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基可任選地被H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基或C1-C3烷基羰基所取代。溴代中氮茚并喹啉二酮衍生物(I)還可以通過反應(yīng)式IV反應(yīng)生成得到。在質(zhì)子性溶劑，例如乙醇中，反應(yīng)式III所獲得的6位側(cè)鏈為鹵代烷氧羰基的產(chǎn)物(f)與有機(jī)胺類原料反應(yīng)，獲得溴代中氮茚并喹啉二酮衍生物(I)。反應(yīng)式IV中，R1代表的基團(tuán)為被取代基取代的C3-C8烷基；當(dāng)R1為被取代基取代的C3烷基時(shí)，所述取代基為H、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、NR3R4或者OR5；當(dāng)R1為被取代基取代的C4-C8烷基時(shí)，所述取代基為H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、NR3R4或者OR5；R2代表的基團(tuán)為H或者CH3。R3、R4、R5獨(dú)自選自H或C1-C6烷基；或者R3、R4和與它們共同相連的雜原子形成4-8個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基；其中，所述的4-8個(gè)原子組成的雜環(huán)烷基可任選地被H、氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基或C1-C3烷基羰基所取代；n為3、4、5、6、7或8，Z代表鹵素，例如Br和Cl。實(shí)施例1化合物1和2的制備：根據(jù)我們的前期報(bào)道(ZL201110040995.0、Eur.J.Med.Chem.2011,46,4625-4633)，化合物1和2可如反應(yīng)式I制備。將0.10mol的6,7-二氯-5,8-喹啉二酮和0.20mol乙酰乙酸乙酯加入到300ml乙醇中，在攪拌下加入0.40mol的3-溴吡啶，回流反應(yīng)2～15小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮溶劑，殘余物經(jīng)過柱層析分離，得到主要目標(biāo)化合物1和2，其結(jié)構(gòu)式如下：實(shí)施例2化合物3的合成：根據(jù)我們的前期報(bào)道(ZL201110040995.0、Eur.J.Med.Chem.2011,46,4625-4633)，化合物3可如反應(yīng)式II制備。將1mmol化合物1懸浮于60ml異丙醇和10ml碳酸鉀水溶液(15％)中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。停止反應(yīng)，減壓去除溶劑，殘余物溶于2L水中，過濾除去不溶物。濾液用稀鹽酸(2N)酸化(pH＝3)。溶液出現(xiàn)沉淀。過濾，水洗沉淀，獲得化合物3。其結(jié)構(gòu)式如下：實(shí)施例3化合物4的合成：根據(jù)我們的前期報(bào)道(ZL201110040995.0、Eur.J.Med.Chem.2011,46,4625-4633)，化合物4可如反應(yīng)式III制備。將0.1mmol化合物3懸浮于80-200ml氯仿中，攪拌下加入0.2mmol三乙胺和0.15mmol二氯亞砜。該混合液加熱回流4-8小時(shí)。停止回流，減壓去除溶劑和多余的二氯亞砜。殘余物溶于60-100ml二氯甲烷，并依次加入0.11mmolN,N-二甲胺基吡啶和0.4mmol4-(4-嗎啉基)正丁醇。加熱該混合液至回流5-10小時(shí)，減壓去除溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離得到化合物4，其結(jié)構(gòu)式與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),9.05(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.55(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.56(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.74-3.70(m,4H),2.51-2.41(m,6H),1.96-1.87(m,2H),1.78-1.69(m,2H).HRMS(ESI)m/z:512.0832[M+H]+,calcdforC24H22BrN3O5512.0816.實(shí)施例4化合物5的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以4-(4-甲基-1-哌嗪基)正丁醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物5，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.84(s,1H),8.93(d,J＝3.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.64(d,J＝9.9Hz,1H),4.41(t,J＝8.7Hz,2H),3.02-2.75(m,10H),2.60(s,3H),1.95-1.84(m,4H).HRMS(ESI)m/z:525.1148[M+H]+,calcdforC25H25BrN4O4525.1132.實(shí)施例5化合物6的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以5-(N,N-二甲胺基)正戊醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物6，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.46(s,1H),8.79(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.17(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.67(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.44(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.3Hz,2H),3.13-3.07(m,2H),2.83(s,6H),1.92-1.79(m,4H),1.66-1.55(m,2H).HRMS(ESI)m/z:484.0856[M+H]+,calcdforC23H22BrN3O4484.0866.實(shí)施例6化合物7的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以5-溴正戊醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物7，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),9.07(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.58(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.49(t,J＝6.6Hz,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.05-1.97(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.76-1.68(m,2H).ESI-MSm/z:518.9[M+H]+.實(shí)施例7化合物8的合成：化合物8可如反應(yīng)式IV制備。將0.5mmol化合物7懸浮于25-50ml乙醇，加入1mmol哌啶。反應(yīng)液加熱回流15-24小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮溶劑，殘余物經(jīng)過柱層析分離，得到主要目標(biāo)化合物8，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.68(d,J＝0.8Hz,1H),8.87(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.32(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.74(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.55(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.31(t,J＝6.3Hz,2H),3.33-3.19(m,6H),1.96-1.59(m,12H).HRMS(ESI)m/z:524.1186[M+H]+,calcdforC26H26BrN3O4524.1179.實(shí)施例8化合物9的合成：制備方法同實(shí)施例7。所不同的是，以吡咯代替哌啶，得到目標(biāo)產(chǎn)物9，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),9.06(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.58(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.29(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.59(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.86-2.69(m,6H),1.97-1.88(m,6H),1.84-1.74(m,2H),1.64-1.55(m,2H).HRMS(ESI)m/z:510.1028[M+H]+,calcdforC25H24BrN3O4510.1023.實(shí)施例9化合物10的合成：制備方法同實(shí)施例7。所不同的是，以嗎啉代替哌啶，得到目標(biāo)產(chǎn)物10，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),9.04(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.55(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.25(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.55(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.45(t,J＝6.8Hz,2H),3.72(t,J＝4.8Hz,4H),2.51-2.36(m,6H),1.95-1.85(m,2H),1.67-1.48(m,4H).HRMS(ESI)m/z:526.0971[M+H]+,calcdforC25H24BrN3O5526.0972.實(shí)施例10化合物11的合成：制備方法同實(shí)施例7。所不同的是，以N-甲基哌嗪代替哌啶，得到目標(biāo)產(chǎn)物11，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),9.04(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),8.55(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.26(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.55(dd,J＝9.6,1.3Hz,1H),4.44(t,J＝6.7Hz,2H),2.60-2.38(m,10H),2.30(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.67-1.48(m,4H).HRMS(ESI)m/z:539.1277[M+H]+,calcdforC26H27BrN4O4539.1288.實(shí)施例11化合物12的合成：制備方法同實(shí)施例6。所不同的是，以6-溴正己醇代替5-溴正戊醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物12，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),9.05(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.57(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.56(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.00-1.82(m,4H),1.64-1.51(m,4H).ESI-MSm/z:532.9[M+H]+實(shí)施例12化合物13的合成：制備方法同實(shí)施例7。所不同的是，以化合物12與吡咯為原料，得到目標(biāo)產(chǎn)物13，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),9.04(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.60(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.27(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.59(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.08-3.01(m,2H),2.25-1.83(m,10H),1.64-1.45(m,6H).HRMS(ESI)m/z:524.1189[M+H]+,calcdforC26H26BrN3O4524.1179.實(shí)施例13化合物14的合成：制備方法同實(shí)施例12。所不同的是，以哌啶代替吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物14，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),9.06(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.61(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.29(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.61(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),2.95-2.65(m,6H),1.95-1.84(m,4H),1.65-1.53(m,6H),1.51-1.42(m,4H).HRMS(ESI)m/z:538.1345[M+H]+,calcdforC27H28BrN3O4538.1336.實(shí)施例14合物15的合成：制備方法同實(shí)施例12。所不同的是，以嗎啉代替吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物15，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),9.02(d,J＝4.5Hz,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.42(t,J＝6.8Hz,2H),3.71(t,J＝9.5,4H),2.48-2.31(m,6H),1.91-1.81(m,2H),1.59-1.36(m,6H).HRMS(ESI)m/z:540.1125[M+H]+,calcdforC26H26BrN3O5540.1129.實(shí)施例15化合物16的合成：制備方法同實(shí)施例12。所不同的是，以N-甲基哌嗪代替吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物16，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),9.04(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.56(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.27(dd,J＝9.6,0.8Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.59-7.52(m,1H),4.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.62-2.34(m,10H),2.30(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.60-1.49(m,4H),1.46-1.38(m,2H).HRMS(ESI)m/z:553.1435[M+H]+,calcdforC27H29BrN4O4553.1445.實(shí)施例16化合物17的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以1,3-丙二醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物17，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.05(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.62(t,J＝5.9Hz,2H),3.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.15–2.06(m,2H).HRMS(ESI)m/z:429.0080[M+H]+,calcdforC19H14N2O5Br429.0081.實(shí)施例17化合物18的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以1,2,3-丙三醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物18，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),9.02(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.46(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),7.84(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),7.80(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.74(t,J＝5.7Hz,1H),4.40(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),4.26(dd,J＝11.0,6.5Hz,1H),3.89(dd,J＝10.5,5.4Hz,1H),3.50(dd,J＝8.2,4.0Hz,2H).HRMS(ESI)m/z:445.0022[M+H]+,calcdforC19H14N2O6Br445.0030.實(shí)施例18化合物19的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以3-(N,N-二甲氨基)正丙醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物19，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.50(s,1H),8.86(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.49(dd,J＝9.6,1.2Hz,1H),4.41(t,J＝5.6Hz,2H),3.60(t,J＝8Hz,2H),3.09(s,6H),2.37-2.28(m,2H).HRMS(ESI)m/z:456.0556[M+H]+,calcdforC21H18BrN3O4456.0553.實(shí)施例19化合物20的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以3-(1-吡咯基)正丙醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物20，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.48(s,1H),8.78(d,J＝3.7Hz,1H),8.17(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.44(d,J＝9.5Hz,1H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),3.04-2.91(m,，6H),2.13-2.04(m,2H),2.02-1.94(m,4H).HRMS(ESI)m/z:482.0721[M+H]+,calcdforC23H20BrN3O4482.0710.實(shí)施例20化合物21的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以3-(1-哌啶基)正丙醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物21，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(d,J＝0.8Hz,1H),9.04(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.55(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝9.6,0.7Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.55(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.60-2.38(m,6H),2.12-2.03(m,2H),1.65-1.58(m,4H),1.49-1.42(m,2H).HRMS(ESI)m/z:496.0869[M+H]+,calcdforC24H22BrN3O4496.0866.實(shí)施例21化合物22的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以3-(4-嗎啉基)正丙醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物22，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),9.05(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.55(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.30-8.27(m,1H),7.68(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.76-3.72(m,4H),2.64-2.59(m,2H),2.52(m,4H),2.11-2.02(m,2H).HRMS(ESI)m/z:498.0661[M+H]+,calcdforC23H20BrN3O5498.0659.實(shí)施例22化合物23的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以3-(4-甲基-1-哌嗪基)正丙醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物23，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.49(s,1H),8.82(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.5Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.48(d,J＝9.5Hz,1H),4.29(t,J＝5.7Hz,2H),3.18-2.83(m,10H),2.71(s,3H),2.09-2.00(m,2H).HRMS(ESI)m/z:511.0987[M+H]+,calcdforC24H23BrN4O4511.0975.實(shí)施例23化合物24的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以4-(N,N-二甲氨基)正丁醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物24，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.76–9.71(m,1H),8.92(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.22(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),8.01(dd,J＝9.6,0.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,1.7Hz,1H),4.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.37(dd,J＝9.6,6.8Hz,2H),3.04(s,6H),2.19-2.10(m,2H),2.01-1.93(m,2H).HRMS(ESI)m/z:470.0699[M+H]+,calcdforC22H20BrN3O4470.0710.實(shí)施例24化合物25的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以4-(1-吡咯基)正丁醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物25，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.75(s,1H),8.92(d,J＝4.4Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝9.6Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.59(d,J＝9.5Hz,1H),4.43(t,J＝5.4Hz,2H),3.63-3.38(m,6H),2.22-1.92(m,8H).HRMS(ESI)m/z:496.0876[M+H]+,calcdforC24H23BrN4O4496.0866.實(shí)施例25化合物26的合成：制備方法同實(shí)施例3。所不同的是，以4-(1-哌啶基)正丁醇代替4-(4-嗎啉基)正丁醇，得到目標(biāo)產(chǎn)物26，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.05(d,J＝3.4Hz,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),7.72-7.60(m,2H),4.48(t,J＝5.8Hz,2H),3.61(d,J＝12.4Hz,2H),3.12-3.05(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.42-2.18(m,4H),2.02-1.80(m,6H).HRMS(ESI)m/z:510.1032[M+H]+,calcdforC25H24BrN3O4510.1023.實(shí)施例26化合物27的合成：制備方法同實(shí)施例12。所不同的是，以N,N-二甲氨代替吡咯，得到目標(biāo)產(chǎn)物27，其結(jié)構(gòu)與表征如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.04(d,J＝3.5Hz,1H),8.59(d,J＝7.3Hz,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.58(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),1.97–1.82(m,2H),1.74～1.42(m,6H).HRMS(ESI)m/z:498.1008[M+H]+,calcdforC24H25N3O4Br498.1023實(shí)施例27抗菌活性測(cè)定：根據(jù)美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)2012年制定的《需氧菌的稀釋法抗菌藥物敏感試驗(yàn)(第九版)》(M07-A9)的方法，應(yīng)用瓊脂稀釋法測(cè)定實(shí)驗(yàn)化合物的最小抑菌濃度(MIC)。測(cè)定結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)化合物對(duì)幾種革蘭氏陽性菌顯示出顯著的抑制活性，尤其是對(duì)表皮葡萄球菌、金葡菌和MRSA(ATCC43300)具有良好的抑制活性。其中，化合物4、6、10、14、15和16對(duì)MRSA的抑制活性是陽性對(duì)照藥物萬古霉素的32～256倍?；衔锏目咕钚砸姳?。表2.溴代中氮茚并喹啉二酮類衍生物的抑菌活性當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3