本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種氟代氮雜芳烴的合成方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化合物是眾多光電功能分子以及生物活性分子中的核心結(jié)構(gòu)單元，與生命科學、材料科學有著十分密切的關(guān)系，具有分布廣、功用多的特點。目前正在使用或開發(fā)中的絕大多數(shù)藥物，在組成上都具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)化合物的合成及衍生化策略是現(xiàn)代藥物化學和制藥研究的基石。近年來，人們發(fā)展了一系列過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)雜環(huán)化合物的衍生化，為雜環(huán)化合物的生產(chǎn)提供新途徑。一些高效、高選擇性的方法已經(jīng)運用在具有生理活性、藥學功能及與應(yīng)用技術(shù)相關(guān)物質(zhì)的合成中，取得了很好的經(jīng)濟效益(Modern Fluoroorganic Chemistry,2nd ed.；Wiley:New York,2003)。
近年來有機氟化學一直表現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的趨勢。由于氟原子的導(dǎo)入使得有機化合物產(chǎn)生獨特的物理、化學性質(zhì)及生理活性，因而，有機氟化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、表面活性劑、織物整理劑、氟碳涂料、氟碳人造血等精細化工領(lǐng)域，成為高附加值、高技術(shù)含量、有廣闊發(fā)展前景的產(chǎn)品。向醫(yī)藥、農(nóng)藥等的各種物理活性物質(zhì)或以色素、液晶為主的有機功能性化合物中特定位置上引入氟原子，可以使其效果由顯著性的增強或化合物自身的性能大有改變(Fluorine and Health；Elsevier:Amsterdam,2008)。
而含氟芳香族化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域具有舉足輕重的作用(Chem.Rev.,2015,115,612–633)。當化合物結(jié)構(gòu)中引入氟原子或含氟基團后，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)改變了分子內(nèi)部電子云密度的分布，影響結(jié)構(gòu)的酸堿性，進而改變其活性；另外氟原子的引入將提高化合物的脂溶性，促進其在生物體內(nèi)吸收的傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化(Chem.Rev.,2015,115,9073–9174)。不少含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物上具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強的優(yōu)點(Synthesis 2015；47:2554-2569)。以下是一些具有典型的氟代芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的活性化合物：
文獻報道中合成氟代的氮雜芳烴的主要方法是由氮雜芳烴的親電氟代，然而該類方法普遍產(chǎn)率非常低，通常在10％～30％之間，基本不具有合成價值。鑒于氟代的氮雜芳烴的廣泛的生物活性和在生命科學領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，發(fā)展氮雜芳烴的氟代方法具有重要意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種氟代氮雜芳烴的合成方法，該制備方法步驟簡單，原料容易得到，避免了重金屬催化劑的使用，而且反應(yīng)不需要在無水無氧條件下進行，便于操作。
一種氟代氮雜芳烴的合成方法，包括以下步驟：
將氟化試劑、氮雜芳烴加入到溶劑中，加熱進行反應(yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過后處理得到所述的氟代氮雜芳烴；
所述的氮雜芳烴的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：
所述的氟代氮雜芳烴的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
式(I)～(II)中，環(huán)A為可取代的五元或六元芳環(huán)、或者可取代的五元或六元雜芳環(huán)；
B為C或N。
作為優(yōu)選，所述的氮雜芳烴為以下化合物中的一種：
作為優(yōu)選，所述的氟化試劑為N-氟吡啶鹽，包括N-氟吡啶四氟硼酸鹽([pyF]BF4)、N-氟吡啶三氟甲磺酸鹽([pyF]OTf)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶四氟硼酸鹽([Me3pyF]BF4)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶三氟甲磺酸鹽([Me3pyF]OTf)、2,4,6-三甲基-N-氟吡啶六氟磷酸鹽([Me3pyF]PF6)、2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽([Cl2pyF]BF4)。
結(jié)構(gòu)如下：
作為優(yōu)選，所述的氟代氮雜芳烴為以下化合物中的一種：
本發(fā)明中，能將原料充分溶解的有機溶劑都能使反應(yīng)發(fā)生，但反應(yīng)效率差別較大，優(yōu)選為非質(zhì)子性極性溶劑和質(zhì)子性有機酸的混合溶劑，該混合溶劑能夠有效地促進反應(yīng)的進行；作為優(yōu)選，所述的非質(zhì)子性極性溶劑為DMSO(二甲基亞砜)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或者NMP(1-甲基-2-吡咯烷酮)；質(zhì)子性有機酸為TFA(三氟乙酸)和TsOH(三氟甲烷磺酸)作為進一步的優(yōu)選，所述的有機溶劑為NMP，有機酸為TFA。此時，各種原料都能以較高的轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。
所述的有機溶劑的用量能將原料較好的溶解即可，1mmol的氮雜芳烴使用的有機溶劑的量約為2～3mL。
作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為100～120℃。
作為優(yōu)選，以摩爾量計，氮雜芳烴：氟化試劑＝1～1.2:2～3。
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)的時間為12～24小時，反應(yīng)時間過長增加反應(yīng)成本，相反則難以保證反應(yīng)的完全。
本發(fā)明中，可選用的后處理過程包括：萃取，洗滌，干燥，硅膠拌樣，最后經(jīng)過柱層析純化得到相應(yīng)的氟代含氮雜環(huán)化合物，采用柱層析純化為本領(lǐng)域常用的技術(shù)手段。
同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：該制備方法無需無水無氧條件，易于操作，后處理簡便；反應(yīng)原料容易得到，且避免了重金屬催化劑和其他添加劑的使用，底物適用性廣，實用性較強。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步的描述。
在30ml的密封反應(yīng)管中加入氟化試劑、氮雜芳烴和有機溶劑，混合攪拌均勻，100℃-120℃反應(yīng)12-24小時，萃取，洗滌，干燥，硅膠拌樣，經(jīng)過柱層析純化得到相應(yīng)的氟代雜環(huán)芳烴化合物，具體反應(yīng)條件和反應(yīng)結(jié)果見表1和表2，反應(yīng)式如下：
表1
表2
實施例1～6制備得到化合物的結(jié)構(gòu)確認數(shù)據(jù)：
由實施例1制備得到的3-氟-4-硝基-6-溴苯并吡唑化合物(I-1,CAS:1198437-02-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)檢測數(shù)據(jù)為：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.85(1H,s),8.71(1H,s),7.96(1H,s).HRMS(EI):m/z 258.9390。產(chǎn)率78％。
由實施例2制備得到的4-氯-5-氟-7H-吡咯并嘧啶(I-2,CAS:582313-57-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)檢測數(shù)據(jù)為：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(1H,s),8.50(1H,s),6.99(1H,s).HRMS(EI):m/z 171.0008。產(chǎn)率69％。
由實施例3制備得到的3-氟-5-溴-7-氮雜吲哚(I-3,CAS:1111637-68-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)檢測數(shù)據(jù)為：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.73(1H,s),8.23(1H,s),8.05(1H,s),6.88(1H,s).HRMS(EI):m/z 213.9537。產(chǎn)率71％。
由實施例4制備得到的3-氟-4-甲基-5-溴-7-氮雜吲哚(I-4,CAS:1207626-34-3)的核磁共振(1H NMR和HRMS)檢測數(shù)據(jù)為：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.75(1H,s),8.18(1H,s),6.74(1H,s)，2.81(3H,s).HRMS(EI):m/z 227.9691。產(chǎn)率65％。
由實施例5制備得到的3-氟-7-甲基-4-溴-6-氮雜吲哚(I-5,CAS:1801685-11-9)的核磁共振(1H NMR和HRMS)檢測數(shù)據(jù)為：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.54(1H,s),8.09(1H,s),6.59(1H,s)，2.77(3H,s).HRMS(EI):m/z 227.9699。產(chǎn)率62％。
由實施例6制備得到的2,4-二氯-5-氟-7H-吡咯并嘧啶(I-6,CAS:1053228-29-7)的核磁共振(1H NMR和HRMS)檢測數(shù)據(jù)為：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.57(1H,s),7.11(1H,s).HRMS(EI):m/z204.9604。產(chǎn)率57％。