本發(fā)明涉及化學(xué)合成方法，特別是一種合成6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的新方法。

背景技術(shù)：

嘧啶類化合物是一類含氮雜環(huán)化合物，該類化合物通常具有抗癌、抗真菌感染、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)的功效，可用于抗癌藥、殺菌劑、除草劑等的合成。因此，嘧啶類化合物在醫(yī)藥和農(nóng)藥研究中占有非常重要的地位。目前關(guān)于6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的合成報(bào)道并不多，主要有WO2010134478A1、CN102887860A、CN105073715A和WO2011045353A1四篇參考專利。這四篇專利均提供了一種合成4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類似物的方法，在醇鈉作用下β-羰基酯與鹽酸甲脒反應(yīng)生成4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類似物。該反應(yīng)用到的醇鈉為易吸濕堿，需無(wú)水操作。專利WO2011045353A1給出了以4-氯-6-三氟甲基嘧啶和1-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲胺為原料制備6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的方法。該方法未能實(shí)現(xiàn)在合成4-氯-6-三氟甲基嘧啶基礎(chǔ)上的連續(xù)投料，需要分步處理，而且4-氯-6-三氟甲基嘧啶極易揮發(fā)，增加了純化工藝的難度，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了提供一種操作簡(jiǎn)單、收率較高、成本較低、可重復(fù)性較好的合成6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的方法。

本發(fā)明采用三氟乙酸乙酯為原料，依次經(jīng)克萊森縮合、環(huán)合、氯代和烴化反應(yīng)制得6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺，操作簡(jiǎn)單，收率較高，成本較低。

本發(fā)明所述環(huán)合反應(yīng)中的堿為DBU，可以避免使用醇鈉等易吸濕堿。

本發(fā)明所述環(huán)合反應(yīng)投料順序?yàn)橄然旌先阴Ｒ宜嵋阴ズ虳BU，然后再滴加鹽酸甲脒的乙醇溶液。

本發(fā)明所述環(huán)合反應(yīng)溫度為70～80℃，可以使反應(yīng)速率加快。

本發(fā)明所述環(huán)合反應(yīng)時(shí)間為3～5小時(shí)，可以確保反應(yīng)進(jìn)行完全。

本發(fā)明所述氯代反應(yīng)完成后不經(jīng)后處理直接進(jìn)入下一步投料，實(shí)現(xiàn)了氯代和烴化兩步反應(yīng)的連續(xù)投料。

具體實(shí)施方式

(1)三氟乙酰乙酸乙酯的合成

向干燥的三頸瓶中加入三氟乙酸乙酯(2.1mL，1.0eq.)和乙酸乙酯(4.5mL，2.6eq.)，混合均勻。0℃下分批加入乙醇鈉固體(1.26g，1.05eq.)，加畢升溫至50～60℃反應(yīng)3小時(shí)。冷至室溫，減壓蒸除溶劑，剩余物加水(20mL)溶解，用1mol/L鹽酸調(diào)pH＝1～3，用二氯甲烷萃取(3×8mL)，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得淡黃色液體。(不經(jīng)純化直接用于下一步)¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.13(q，2H)，3.41(s，2H)，1.29(t，3H).ESI-MS：[M+Na]⁺207.0，[2M+NH₄]⁺386.0

(2)4-羥基-6-三氟甲基嘧啶的合成

向三頸瓶中加入三氟乙酰乙酸乙酯(0.16mL，1.0eq.)、DBU(0.19mL，1.2eq.)，加無(wú)水乙醇(10mL)溶解。滴加鹽酸甲脒的乙醇溶液(0.09g鹽酸甲脒溶于2mL乙醇，鹽酸甲脒用量為1.05eq.)。滴畢升溫至70～80℃反應(yīng)3～5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全。減壓蒸除溶劑，加水(20mL)稀釋，用1mol/L鹽酸調(diào)pH＝6～7，用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體，加石油醚(5mL)震蕩，過(guò)濾，濾餅用石油醚洗滌，烘箱55℃干燥2小時(shí)得淡黃色片狀固體，收率96％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ13.14(s，1H)，8.40(s，1H)，6.87(s，1H).ESI-MS：[M-H]^-163.0

(3)4-氯-6-三氟甲基嘧啶的合成

向干燥的三頸瓶中加入4-羥基-6-三氟甲基嘧啶(0.10g，1.0eq.)、甲苯(5mL)，攪拌下加入三乙胺(0.05mL，0.54eq.)。0℃下滴加三氯氧磷(0.11mL，2.0eq.)，滴畢升溫至100℃反應(yīng)2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全。冷至室溫，直接進(jìn)入下一步投料。ESI-MS：[M-F]^-163.0

(4)6-三氟甲基-N-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基-4-嘧啶胺的合成

向上一步反應(yīng)液中依次加入三乙胺(0.36mL，4.2eq.)、1-(2-三氟甲基吲哚-5-基)甲胺(0.137g，1.05eq.)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束。冷至室溫，加乙酸乙酯稀釋(10mL)，有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌(3×5mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑得棕色固體，收率68％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ12.23(br，1H)，8.60(br，1H)，8.50(m，1H)，7.63(br，1H)，7.49-7.43(d，1H)，7.30-7.27(d，1H)，7.00(m，1H)，6.91(s，1H)，4.70(d，2H).

本發(fā)明的反應(yīng)式如下：