本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及第二代磺酰脲類降糖藥物格列本脲的一種新合成工藝。
背景技術(shù)：
磺酰脲類藥物是最早應(yīng)用于臨床的口服降糖藥物之一，格列本脲作為第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個代表藥物，于1969年在歐洲首次上市。格列本脲化學(xué)名稱：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，其降糖效果較強(qiáng)，價格低廉，使用方便，在糖尿病的治療中，尤其在基層醫(yī)院和廣大農(nóng)村地區(qū)仍被廣泛應(yīng)用。
目前工業(yè)生產(chǎn)中，大多以磺酰胺為起始原料，經(jīng)二縮反應(yīng)、復(fù)合反應(yīng)、脫醇反應(yīng)和精制四步，最終制備得到格列本脲。雖然該工藝已沿用多年，但是在格列本脲原料藥的生產(chǎn)過程中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)其仍存在質(zhì)量控制難、目標(biāo)產(chǎn)物雜質(zhì)多、反應(yīng)收率低、工業(yè)操作較復(fù)雜等諸多問題，這些問題的存在，必然會制約該原料藥生產(chǎn)的成本和產(chǎn)能。因此，針對上述缺陷，本發(fā)明人對二縮、復(fù)合、脫醇和精制各步驟中涉及的溶劑選擇、加料順序、反應(yīng)溫度控制、后處理步驟等進(jìn)行了大量的實驗研究和創(chuàng)造性勞動，提供一種制備格列本脲的新工藝，通過該法和得到純度高、成本低、易于工業(yè)化大生產(chǎn)的格列本脲原料藥。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
：
本發(fā)明的目的在于，提供一種格列本脲原料藥的合成新工藝，其具體包括如下步驟：
(1)二縮工藝：以有機(jī)溶媒為溶劑，依次投入磺酰胺和氯甲酸乙酯，然后滴加氨水，滴畢后，甩濾，濾餅酸化，得類白色胺脂；
(2)復(fù)合工藝：以有機(jī)溶媒為溶劑，攪拌投入胺酯，加入活性炭，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，然后甩濾，得復(fù)鹽；
(3)脫醇工藝：向甲苯中投入復(fù)鹽，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物；當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時；反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品；
(4)精制工藝：將上述格列本脲粗品投入乙醇中，攪拌，待粗品分散開來，再緩慢加入液態(tài)堿使其全部溶解，再加活性炭，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加液態(tài)酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到格列本脲成品。
合成路線如下：
其中，
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg有機(jī)溶媒，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升。滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收有機(jī)溶媒，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于0℃-50℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸。滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg有機(jī)溶媒，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，然后甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物。當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)。反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾。得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入液態(tài)堿使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾。壓濾完畢，開始加液態(tài)酸析出結(jié)晶。中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
優(yōu)選的，
步驟(1)或(2)所述有機(jī)溶媒選自丙酮、丁酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙酸乙酯。
步驟(2)所述復(fù)合工藝中，甩濾溫度為58℃。
步驟(3)所述脫醇工藝中，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時。
步驟(4)所述精制工藝中，液態(tài)堿可以是氫氧化鈉或氨水；液態(tài)酸可以是冰醋酸或甲酸。
本發(fā)明的有益效果在于：
1、二縮工藝：
傳統(tǒng)的方法，是在強(qiáng)堿如氫氧化鈉下進(jìn)行縮合，加入氫氧化鈉水溶液時會劇烈放熱，溫度高則生成的胺酯容易降解，必須嚴(yán)格可控制縮合反應(yīng)溫度，而在工業(yè)生產(chǎn)中需要對反應(yīng)罐夾套使用冷水進(jìn)行降溫，這無疑增加了生產(chǎn)成本，且也不易于車間工人的操作，經(jīng)常出現(xiàn)溫度忽高忽低，從而嚴(yán)重影響反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量。
2、復(fù)合反應(yīng)
從復(fù)合反應(yīng)數(shù)據(jù)可以看出，58℃甩濾時得量少，母液降溫到10℃時析出微量物料，降至0℃時有大量物料析出，液相檢測無法區(qū)分胺酯和復(fù)鹽，所以沒有對其進(jìn)行液相檢測。
通過試驗，驗證了復(fù)合反應(yīng)中的甩濾溫度對后期質(zhì)量的影響。為了降低成品中雜質(zhì)的殘留，將復(fù)合工序甩濾溫度設(shè)為58℃，來除去胺酯。
3、脫醇反應(yīng)
用第二組復(fù)鹽投料
從上面的數(shù)據(jù)可以看出，反應(yīng)時間相同時，用58℃甩濾的復(fù)鹽投脫醇反應(yīng)，得量要少。從反應(yīng)時間上看，反應(yīng)2h的得量和含量要高，胺酯(雜質(zhì)II)剩余少。
脫醇反應(yīng)分別做了保溫2小時、1小時的驗證試驗進(jìn)行了對比，在保溫2小時與1小時的實驗中，保溫2小時的要好于保溫1小時的。物料反應(yīng)的比較完全，得量較高。由此證明保溫時間長的得量高于保溫時間短的得量，剩余的雜質(zhì)也少于保溫時間短的剩余。
4、精制工藝：
傳統(tǒng)的格列本脲合成工藝中，由于二縮、復(fù)合、脫醇步驟帶入了較多的副產(chǎn)物和雜質(zhì)，一般需要多次精制才能獲得合格的產(chǎn)品，而本申請通過對于前三步合成工藝的控制，大大提高了中間體的純度和質(zhì)量，加之精制步驟的工藝優(yōu)化和控制(如，將溫度升至60℃，趁熱壓濾；中和完畢后，降溫至10℃)，僅需一次精制即可得到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的格列本脲產(chǎn)品，這無疑縮短了生產(chǎn)周期，降低了生產(chǎn)成本。
傳統(tǒng)工藝中，常采用甲醇作為格列本脲精制的溶劑，其具有是格列本脲粗品快速溶解的效果，但是甲醇作為二類溶劑，屬于藥品溶劑殘留中限制使用的溶劑，在原料藥合成工藝的最后一步使用甲醇，需嚴(yán)格控制該溶劑殘留量，否則將會對人體產(chǎn)生危害。而本申請使用乙醇為溶劑，既保證了格列本脲在精制溶解過程中不降解，同時其作為三類溶劑的安全性更好，更符合藥品生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定。并且，乙醇溶劑回收套用時，更便于操作，對環(huán)境污染和人體傷害較小。
具體實施方式：
以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升。滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收丙酮，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于10℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸，滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg丙酮，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾溫度為58℃，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾。壓濾完畢，開始加冰醋酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
實施例2
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升，滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收丙酮，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于50℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸，滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg丙酮，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加冰醋酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
實施例3
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升，滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收丙酮，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于25℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸，滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg丙酮，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾溫度為58℃，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入液堿使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加液酸冰醋酸析出結(jié)晶。中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
實施例4
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升。滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收丙酮，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于40℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸。滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg丙酮，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加甲酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
實施例5
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg四氫呋喃，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升。滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收四氫呋喃，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于40℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸。滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg丙酮，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加甲酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
實施例6
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg丙酮，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升。滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收丙酮，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于40℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸。滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg乙酸乙酯，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入氨水使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加甲酸析出結(jié)晶，中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。
實施例7
(1)二縮工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入96kg二氧六環(huán)，再投入50Kg磺酰胺，再抽入10kg氯甲酸乙酯，然后滴加氨水時溫度逐漸上升，滴畢，開始甩濾，母液抽入轉(zhuǎn)移罐內(nèi)，待回收二氧六環(huán)，濾餅再進(jìn)行酸化。
酸化：向500L搪玻璃罐內(nèi)加入水400L，啟動攪拌，將濾餅投入罐內(nèi)攪拌0.5小時，待全部溶解或分散后，于25℃緩慢地向酸化罐內(nèi)滴加硫酸，滴加完畢后進(jìn)行甩濾，濾餅用水沖洗得類白色胺脂。
(2)復(fù)合工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃缸內(nèi)抽入100kg四氫呋喃，啟動攪拌，投入50kg胺酯，加入0.8kg活性炭，封閉投料口，緩慢升溫，計時保溫40分鐘，趁熱過濾至復(fù)合罐內(nèi)，過濾溫度為58℃，過濾完畢，再升溫至回流攪拌0.5小時，再緩慢滴加環(huán)己胺，保溫反應(yīng)0.5小時，58℃即可甩濾。
(3)脫醇工藝過程：
向干燥潔凈的200L搪玻璃罐內(nèi)抽入150kg甲苯啟動攪拌，投入50kg復(fù)鹽，封閉投料口，打開回流冷凝器冷水截門，緩慢升溫至110℃，在回流一段時間后，溫度自行下降，此時即排放低沸物，當(dāng)溫度再回升至108℃時停放，這樣可反復(fù)幾次將低沸點放凈為止，從停放低沸物開始記時，維持溫度為109-110℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢，放冷至25℃，進(jìn)行離心甩濾，得白色或類白色格列本脲粗品。
(4)精制工藝過程：
在干燥潔凈的500L搪玻璃罐內(nèi)抽入300kg乙醇，啟動攪拌，投入粗品50kg，待粗品分散開來，再緩慢加入液堿使其全部溶解，再加活性炭，封閉投料口，開始升溫，待溫度升至60℃，趁熱壓濾，壓濾完畢，開始加液酸冰醋酸析出結(jié)晶。中和完畢，降溫至10℃，開始甩濾，甩濾后干燥得到成品。