本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法。

背景技術(shù)：

1S-(+)-10-樟腦磺啞嗪是十分重要的手性助劑，由于分子中存在剛性的茨烷骨架，具有較好的空間效應(yīng)，廣泛地應(yīng)用于手性化合物的合成。它具有較強(qiáng)的氧化能力，能立體選擇性地氧化硫醚為手性亞砜、氧化亞砜為砜，氧化活潑亞甲基為手性醇等。因而在R-蘭索拉唑、R-雷貝拉唑等藥物的合成中具有較大的應(yīng)用價(jià)值。比如，以1S-(+)-10-樟腦磺啞嗪為氧化劑，蘭索拉唑硫醚為原料，DBU為堿，在異丙醇中于25℃-30℃下進(jìn)行不對(duì)稱氧化，經(jīng)分離純化得到R-蘭索拉唑的方法，具有操作簡(jiǎn)便，原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)物e.e值高，后處理過程方便的特點(diǎn)。

在對(duì)硫醚的不對(duì)稱氧化中，1S-(+)-10-樟腦磺啞嗪的還原產(chǎn)物為1S-(-)-10-樟腦磺內(nèi)酰胺，可以高收率地進(jìn)行回收，然后經(jīng)過氧化后可以反復(fù)使用。

有關(guān)樟腦磺內(nèi)酰胺的合成文獻(xiàn)較多，而且1S-(+)-10-樟腦磺啞嗪的合成方法一般都是先制備樟腦磺內(nèi)酰胺，再通過氧化合成1S-(+)-10-樟腦磺啞嗪。鄧啟華在2013年的《化學(xué)世界》期刊上公開了(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的合成，但是其所用材料較多，合成率不高，甲醇用量為合成原料的10倍，條件控制不明確，操作性不強(qiáng)，重現(xiàn)性不高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所提供的1S-(+)-10-樟腦磺啞嗪是不對(duì)稱氧化、高效率合成右旋蘭索拉唑的重要中間體。因此，本發(fā)明所提供的合成1S-(+)-樟腦磺啞嗪的技術(shù)方案是簡(jiǎn)單、可行、高效、適合工業(yè)化大生產(chǎn)的。

本發(fā)明提供的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，包括以下技術(shù)方案：

(1)按4.5-5ml/g的量將(1S)-(-)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺溶于甲醇后，加入固體堿，甲醇、(1S)-(-)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺和堿在室溫下攪拌溶解(控制pH＞9)，然后將溶液控制在一定溫度下；

(2)按照一定的摩爾比，將30％的H₂O₂滴加至上述溶液中；

(3)滴加完成后，反應(yīng)體系的pH應(yīng)控制在9以上，控制在一定溫度下反應(yīng)一定時(shí)間(以薄層色譜檢測(cè)無原料為止)；

(4)反應(yīng)完后，冷卻到10-15℃，攪拌30min，過濾，用水洗滌兩次，再用乙醇洗滌一次；

(5)50-60℃真空干燥5-8h，得到白色或類白色固體，即為(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪。

2.優(yōu)選的，1所述的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，步驟(1)的溫度控制在20-50℃，更好的為30-45℃，最好控制在35-45℃。

3.優(yōu)選的，1所述的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，步驟(1)的堿可以為甲醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀等，更好的是選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀等，最好選擇是氫氧化鈉。

4.優(yōu)選的，1所述的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，步驟(2)中(1S)-(-)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺與H₂O₂的摩爾比為1:3-1:8，更好的選擇是摩爾比為1:4-1:6，最好控制摩爾比為1:4-1:5。

5.優(yōu)選的，1所述的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，步驟(3)的反應(yīng)是在30-45℃反應(yīng)3-8小時(shí)，最好控制反應(yīng)時(shí)間為4-5小時(shí)。

6.優(yōu)選的，1所述的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，步驟(3)的pH＞9，更好的選擇是控制在9-11，最好的選擇是控制在9.1-9.5。

7.優(yōu)選的，1所述的(1S)-(+)-10-樟腦磺啞嗪的制備方法，產(chǎn)物的收率在75％以上。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的工藝流程示意圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

以(1S)-(－)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺為原料，加甲醇和氫氧化鈉在室溫下攪拌溶解后，控制溶液溫度在一定30-50℃，然后按摩爾比(1S)-(－)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺:H₂O₂＝1:5的量，將30％的H₂O₂滴加至上述溶液中，滴加完成后，反應(yīng)體系的pH應(yīng)控制在9.1-9.5，控制溶液30-45℃反應(yīng)5個(gè)小時(shí)(以薄層色譜檢測(cè)無原料為止)，反應(yīng)完后，冷卻到10-15℃，攪拌30min，過濾，用水洗滌兩次，再用乙醇洗滌一次，55℃真空干燥6.5h，得到白色或類白色固體。計(jì)算產(chǎn)物收率為85％。

實(shí)施例2

以(1S)-(－)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺為原料，加甲醇和氫氧化鉀在室溫下攪拌溶解后，控制溶液溫度在一定25-45℃，然后按摩爾比(1S)-(－)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺:H₂O₂＝1:6的量，將30％的H₂O₂滴加至上述溶液中，滴加完成后，反應(yīng)體系的pH應(yīng)控制在9.3-9.7，控制溶液30-45℃反應(yīng)6個(gè)小時(shí)(以薄層色譜檢測(cè)無原料為止)，反應(yīng)完后，冷卻到10-15℃，攪拌30min，過濾，用水洗滌兩次，再用乙醇洗滌一次，55℃真空干燥6h，得到白色或類白色固體。計(jì)算產(chǎn)物收率為82％。

實(shí)施例3

以(1S)-(－)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺為原料，加甲醇和碳酸鉀在室溫下攪拌溶解后，控制溶液溫度在一定30-50℃，然后按摩爾比(1S)-(－)-樟腦內(nèi)磺酰亞胺:H₂O₂＝1:4.5的量，將30％的H₂O₂滴加至上述溶液中，滴加完成后，反應(yīng)體系的pH應(yīng)控制在9.2-9.5，控制溶液30-45℃反應(yīng)5.5個(gè)小時(shí)(以薄層色譜檢測(cè)無原料為止)，反應(yīng)完后，冷卻到10-15℃，攪拌30min，過濾，用水洗滌兩次，再用乙醇洗滌一次，55℃真空干燥6h，得到白色或類白色固體。計(jì)算產(chǎn)物收率為88％。

以上對(duì)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，不能被認(rèn)為用于限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。凡依本發(fā)明申請(qǐng)范圍所作的均等變化與改進(jìn)等，均應(yīng)仍歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍之內(nèi)。