本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法。

背景技術(shù)：

5-氯-2-甲酰氯噻吩是治療血栓栓塞類藥物利伐沙班的關(guān)鍵中間體。很多文獻(xiàn)中有關(guān)于利伐沙班的合成均是由其前體與5-氯-2-甲酰氯噻吩發(fā)生縮合，如下所示：

利伐沙班在2008年在加拿大及歐盟上市，2011年被美國FDA批準(zhǔn)上市，是一種臨床效果較好的可直接口服的新型血栓抗凝劑，因此探索一條安全、綠色、環(huán)保的合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的新方法有十分重要的意義。

目前合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法使用了傳統(tǒng)的釜氏反應(yīng)器進(jìn)行操作，該步反應(yīng)的酰氯化試劑除三光氣之外還有氯化亞砜、草酰氯等，由于該類氯代試劑在與羧酸反應(yīng)時(shí)放熱十分劇烈，所有投料操作時(shí)不可避免的都需要控制在一定的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)，逐漸滴加，能耗高、周期長是目前該技術(shù)在反應(yīng)釜中操作時(shí)的主要缺點(diǎn)。

另外現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于該類羧酸的酰氯化反應(yīng)在生產(chǎn)中的主要缺點(diǎn)還有如下兩個(gè)：

1.工業(yè)上該類羧酸酰氯化常用的試劑為氯化亞砜、草酰氯、光氣等。該類試劑在常態(tài)下為液體或氣體，并且有著極強(qiáng)氟腐蝕性及毒性，對(duì)金屬類設(shè)備及操作人員有很大的傷害。所有該類酰氯化試劑在日常運(yùn)輸、儲(chǔ)存或計(jì)量使用時(shí)極為不方便。

2.該類酰氯化試劑活性性質(zhì)十分活潑，反應(yīng)中需要嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，緩慢滴加，若反應(yīng)中溫度不能控制在安全范圍內(nèi)發(fā)生沖料或爆炸存在極大的安全生產(chǎn)隱患。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明提供一種微通道反應(yīng)器合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法，該反應(yīng)器與傳統(tǒng)反應(yīng)釜相比具有傳質(zhì)傳熱效率高、操作方便、精確控制反應(yīng)時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，綠色環(huán)保安全；該方法操作簡單、放熱可控、生產(chǎn)周期短、環(huán)保安全，且所得產(chǎn)品的收率高、純度高。本發(fā)明所涉及的化學(xué)反應(yīng)式如下：

本發(fā)明提供的微通道反應(yīng)器合成5-氯-2-甲酰氯噻吩的方法中：所述微通道反應(yīng)器由多個(gè)模塊構(gòu)成，由預(yù)熱模塊、反應(yīng)模塊組、降溫模塊依次串聯(lián)而成，兩個(gè)以上預(yù)熱模塊分別與同一個(gè)反應(yīng)模塊組串聯(lián)，所述預(yù)熱模塊之間為并聯(lián)關(guān)系，所述反應(yīng)模塊組由一個(gè)以上反應(yīng)模塊串聯(lián)組成；步驟為：將原料5-氯-2-甲酸噻吩溶解于溶劑中，形成5-氯-2-甲酸噻吩溶液，加入DMF配置成物料1，將三光氣溶解于溶劑中配置成三光氣溶液，為物料2，物料1與物料2分別進(jìn)入不同的預(yù)熱模塊；物料分別經(jīng)預(yù)熱后進(jìn)入反應(yīng)模塊組進(jìn)行反應(yīng)，隨后進(jìn)入降溫模塊，流出反應(yīng)器收集反應(yīng)液，減壓精餾后得到5-氯-2-甲酰氯噻吩。

所述的5-氯-2-甲酸噻吩溶液的摩爾濃度為0.5mol/L～1.0mol/L，5-氯-2-甲酸噻吩與三光氣的質(zhì)量比為1:0.2～1:1.0；所述三光氣溶液的摩爾濃度為0.4mol/L～0.8mol/L；單位時(shí)間內(nèi)經(jīng)預(yù)熱模塊進(jìn)入反應(yīng)模塊組的5-氯-2-甲酸噻吩與三光氣的摩爾比為1:0.35～1:0.5。

反應(yīng)溫度為50～100℃，物料預(yù)熱溫度與反應(yīng)溫度相同，降溫模塊溫度為25℃；物料混合物在反應(yīng)模塊組中停留時(shí)間為30s～60s。

所述的5-氯-2-甲酸噻吩溶液的摩爾濃度優(yōu)選為0.75mol/L。

所述三光氣溶液的摩爾濃度優(yōu)選為0.6mol/L。

所述溶劑為甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的任意一種或二種以上。

所述溶劑優(yōu)選為甲苯。

所述模塊的材質(zhì)為特種玻璃、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬或聚四氟乙烯中的一種或多種；反應(yīng)的最大安全壓力為1.5～1.8MPa。

所述模塊為心型結(jié)構(gòu)或直行結(jié)構(gòu)，其中預(yù)熱模塊為直行結(jié)構(gòu)，心形結(jié)構(gòu)分為單進(jìn)單出與兩進(jìn)一出兩種類型，其中反應(yīng)模塊組中與預(yù)熱模塊直接相連的反應(yīng)模塊為兩進(jìn)一出型，反應(yīng)模塊組中的其他反應(yīng)模塊為單進(jìn)單出型。

直行結(jié)構(gòu)用于物料的預(yù)熱，心形結(jié)構(gòu)分為單進(jìn)單出與兩進(jìn)一出兩種類型，兩進(jìn)一出用于物料預(yù)熱后的混合反應(yīng)，而單進(jìn)單出用于延長反應(yīng)的停留時(shí)間，反應(yīng)模塊的多少具體由反應(yīng)的停留時(shí)間決定。連接方式為：物料1經(jīng)過預(yù)熱模塊1與反應(yīng)模塊1串聯(lián)；物料2經(jīng)過預(yù)熱模塊2與預(yù)熱模塊1并聯(lián)，與反應(yīng)模塊1串聯(lián)。(反應(yīng)串聯(lián)的連接示意圖如圖1所示：)

本提案所提供的方法解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的兩個(gè)明顯的缺點(diǎn)：

1.用三光氣替代了最為常用的氯化亞砜、草酰氯、光氣等常用的氯代試劑，常態(tài)下三光氣以固態(tài)形式存在，和上述提到的氯化亞砜等氯代試劑相比，三光氣沒有很強(qiáng)的腐蝕性，存儲(chǔ)、運(yùn)輸十分方便。同時(shí)具有使用安全、計(jì)量方便等優(yōu)點(diǎn)。不存在大量泄露的風(fēng)險(xiǎn)，是一種環(huán)保、安全的羧酸氯代試劑。

2.利用微通道反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱效率高的特點(diǎn)很好的克服了三光氣反應(yīng)放熱量大，滴加時(shí)間長，能耗高的問題，即使較高的反應(yīng)溫度下，也能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定、安全的連續(xù)生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的方法，相對(duì)于傳統(tǒng)釜氏反應(yīng)合成方法的主要區(qū)別和優(yōu)勢(shì)有：

1.精確的控制反應(yīng)溫度，借助于微通道反應(yīng)器較少的持液體積以及高效的傳質(zhì)傳熱作用，較短的時(shí)間內(nèi)即可吸收反應(yīng)放出的大量的熱，保證反應(yīng)溫度維持在設(shè)定范圍以內(nèi)，不會(huì)出現(xiàn)大的波動(dòng)，本方法反應(yīng)溫度為50～100℃，降溫模塊為25℃，在精準(zhǔn)控制反應(yīng)溫度的基礎(chǔ)上，最大程度上減少了出安全事故和質(zhì)量事故的可能性。

2.精確的控制反應(yīng)的摩爾比，不同于反應(yīng)釜的批次投料，微通道反應(yīng)器進(jìn)料采用的是流體驅(qū)動(dòng)技術(shù)，一般使用柱塞泵或者固體漿料泵來控制若干股物料以一定的通量進(jìn)入反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。通過調(diào)整進(jìn)料泵的流速可以準(zhǔn)確的控制物料的混合比例，與釜式反應(yīng)器的緩慢滴加有很大的不同，本發(fā)明5-氯-2-甲酸噻吩與三光氣的摩爾比為1:0.35～1:0.5，與釜式反應(yīng)器的緩慢滴加有很大的不同，該方法能夠避免了很多反應(yīng)過程中可能存在的潛在雜質(zhì)。

3.精確的控制反應(yīng)的停留時(shí)間，本發(fā)明中所述的停留時(shí)間為30～60s，而常規(guī)反應(yīng)釜在操作過程中，需要很長的滴加時(shí)間及反應(yīng)時(shí)間，比較而言微通道反應(yīng)器大大縮短了生產(chǎn)周期，降低了反應(yīng)的能耗，同時(shí)反應(yīng)完成后可及時(shí)進(jìn)行后處理，避免過度酰氯化而產(chǎn)生其他雜質(zhì)。

4.綠色環(huán)保：利用微通道反應(yīng)器獨(dú)有的模塊化設(shè)置及管線連接，反應(yīng)結(jié)束后生成的氯化氫可以安全回收，不會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染。

附圖說明

圖1為本發(fā)明提供的方法中微通道反應(yīng)器的連接及反應(yīng)流程示意圖。

圖2為物料流通管道形狀結(jié)構(gòu)示意圖，其中a為心型單進(jìn)料單出料模塊，b為心型兩進(jìn)料一出料模塊，c為直型換熱模塊。

具體實(shí)施方式：

對(duì)比例1

5-氯-2-甲酰氯噻吩的制備：

稱取5-氯-2-甲酸噻吩100.0g和50g的DMF加入到650ml的甲苯中，攪拌溶解，稱取75g的三光氣溶解于400ml的甲苯中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下將三光氣緩慢滴入到5-氯-2-甲酸噻吩體系中，控制反應(yīng)的溫度為-10～10℃，大約2小時(shí)滴加完畢，升溫至80℃后保溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后減壓精餾得到69.9g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率65.9％。

由上可見，在常規(guī)反應(yīng)釜中合成5-氯-2-甲酰氯噻吩時(shí)為避免劇烈放熱以及局部濃度過大需要在低溫下將三光氣緩慢滴加至反應(yīng)體系中，耗時(shí)較長，能耗高，同時(shí)收率較低，該方案在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中該方案很難獲得令人滿意的結(jié)果。而微通道反應(yīng)器利用的是連續(xù)流反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，可以避免上面釜式反應(yīng)器中的放大效應(yīng)，無需中試和試生產(chǎn)，直接由實(shí)驗(yàn)到大生產(chǎn)的無縫對(duì)接，實(shí)現(xiàn)連續(xù)穩(wěn)態(tài)生產(chǎn)和本質(zhì)安全。以下內(nèi)容為連續(xù)流微通道反應(yīng)器的具體操作：

實(shí)施例1

(1)將物料流經(jīng)的微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中各模塊(包括預(yù)熱模塊、反應(yīng)模塊和降溫模塊)用氮?dú)庵脫Q空氣；

(2)將5-氯-2-甲酸噻吩80.0g和40.0g的DMF加入到650ml的二甲苯中，攪拌溶解后作為物料1；將三光氣60g加入到400ml的二甲苯中作為物料2；

(3)控制物料1流速為20ml/min；控制物料2流速為12ml/min；反應(yīng)溫度為100℃，物料1與物料2的摩爾比是1:0.35；反應(yīng)的停留時(shí)間為46s，降溫模塊溫度為25℃；

(4)當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，以通入30min的物料1(即600ml物料1，68.5g的5-氯-2-甲酸噻吩)對(duì)應(yīng)的反應(yīng)液為例，減壓精餾分離溶劑甲苯后得到72.6g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率95.2％。

實(shí)施例2

(1)將物料流經(jīng)的微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中各模塊(包括預(yù)熱模塊、反應(yīng)模塊和降溫模塊)用氮?dú)庵脫Q空氣；

(2)將5-氯-2-甲酸噻吩80g和40g的DMF加入到1000ml的甲苯中，攪拌溶解后作為物料1；將三光氣60g加入到600ml的甲苯中作為物料2；

(3)控制物料1流速為18ml/min；控制物料2流速為10ml/min；反應(yīng)溫度為80℃，物料1與物料2的摩爾比是1:0.35；反應(yīng)的停留時(shí)間為53s，降溫模塊溫度為25℃；

(4)當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，以通入50min的物料1(即900ml，70g的5-氯-2-甲酸噻吩)對(duì)應(yīng)的反應(yīng)液為例，減壓精餾分離溶劑甲苯后得到75.1g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率96.3％。

實(shí)施例3

(1)將物料流經(jīng)的微通道反應(yīng)器系統(tǒng)中各模塊(包括預(yù)熱模塊、反應(yīng)模塊和降溫模塊)用氮?dú)庵脫Q空氣；

(2)將5-氯-2-甲酸噻吩100g和50g的DMF加入到615ml的二氧六環(huán)中，攪拌溶解后作為物料1；將三光氣75g加入到320ml的二氧六環(huán)中作為物料2；

(3)控制物料1流速為20ml/min；控制物料2流速為10ml/min；反應(yīng)溫度為50℃，物料1與物料2的摩爾比是1:0.4；反應(yīng)的停留時(shí)間為49s，降溫模塊溫度為25℃；

(4)當(dāng)反應(yīng)器內(nèi)各股物料達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后，收集從反應(yīng)器出口流出的反應(yīng)液，以通入50min的物料1(即1000ml，95g的5-氯-2-甲酸噻吩)對(duì)應(yīng)的反應(yīng)液為例，減壓精餾分離溶劑甲苯后得到101.0g的5-氯-2-甲酰氯噻吩，收率95.5％。

前述對(duì)本發(fā)明的具體示例性實(shí)施方案的描述是為了說明和例證的目的。這些描述并非想將本發(fā)明限定為所公開的精確形式，并且很顯然，根據(jù)上述教導(dǎo)，可以進(jìn)行很多改變和變化。對(duì)示例性實(shí)施例進(jìn)行選擇和描述的目的在于解釋本發(fā)明的特定原理及其實(shí)際應(yīng)用，從而使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)并利用本發(fā)明的各種不同的示例性實(shí)施方案以及各種不同的選擇和改變。本發(fā)明的范圍意在由權(quán)利要求書及其等同形式所限定。