發(fā)明領域本發(fā)明涉及制備式(I)的6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺及其可藥用鹽的方法。本發(fā)明的另一個目的是用于制備化合物(I)的新中間體。
背景技術(shù)：
：WO2008/112408A1和US2008/0227812A1公開了用于治療瘤形成的具有喹啉結(jié)構(gòu)的血管生成抑制劑。所公開的產(chǎn)物之一是上述專利申請的實施例3所述的式(I)的6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺。根據(jù)所述的文獻，化合物(I)通過在酸介質(zhì)中或通過氫解將芐氧基羰基保護基從化合物1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯(II)除去來制備:以得到化合物(I)?；衔?II)在多個步驟中用不同的方法得到，其中將芐氧基羰基保護的1-氨基-1-環(huán)丙基甲基部分通過以下方法引入：將從式(III)的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲?；?萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)環(huán)丙烷甲酸得到的酰疊氮:在芐醇的存在下進行Curtius重排,或通過將式(IV)的6-(7-羥基-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺:用式(V)的1-芐氧基羰基氨基-1-甲基甲磺酰基氧基甲基-環(huán)丙烷烷基化上述申請沒有提供通過以上所述的這兩種反應制備化合物(II)以及將化合物(II)轉(zhuǎn)化成(I)收率。化合物(III)通過以下方法制得：將1-羧基-1-環(huán)丙基甲基部分在4-羥基-3-甲氧基苯乙酮中以乙酯的形式引入，隨后形成4-羥基喹啉環(huán)，最后引入1-萘基羧基酰氨基片段。眾所周知的是，需要使用疊氮化物的反應例如酰疊氮的形成或后者的Curtius重排具有潛在的危險，因為它們有爆炸的風險，因此它們不適用于大規(guī)模的制備。WO2008/112408和US2008/0227812所報道的合成方法包括一種通用的合成流程，其中產(chǎn)物的環(huán)烷基-烷基部分通過環(huán)烷基-烷基甲磺酸酯和羥基或氨基苯乙酮之間的反應來引入，然后硝化以得到硝基苯乙酮，將硝基還原成氨基，形成4-羥基喹啉環(huán)，將后者進一步后處理以得到終產(chǎn)物。上述申請沒有提供將該方法用于化合物(I)或其它所述產(chǎn)物的實例。發(fā)明的公開本發(fā)明涉及以高收率和純度制備化合物(I)及其可藥用鹽的方法。該方法與以上所述的那些方法相比具有各種優(yōu)點，尤其是它避免了形成相當于產(chǎn)物(III)的酰疊氮及其Curtius重排以得到產(chǎn)物(II)的步驟。此外，本發(fā)明還提供了用于制備化合物(I)的新中間體。本發(fā)明的一個方面是制備式(I)化合物6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺或其可藥用鹽的方法:該方法包括以下步驟:a)將式(VI)的氨基-保護的1-氨基-1-羥基甲基環(huán)丙烷:其中R和R’與它們所連接的氮原子一起代表保護的伯氨基，與式(VII)的4-羥基-3-甲氧基苯乙酮:在Mitsunobu反應條件下反應以得到式(VIII)化合物:其中R和R’如以上所定義；b)將式(VIII)化合物硝化以得到式(IX)化合物:其中R和R’如以上所定義；c)將式(IX)化合物與式(XV)化合物反應:HC(OR1)2N(Me)2(XV)其中R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基或C3-C6-環(huán)烷基，以得到式(X)化合物:其中R和R’如以上所定義并且線表示β-烯氨基酮基團的雙鍵可以是順式或反式構(gòu)型；d)將式(X)化合物的硝基還原并同時環(huán)化以得到式(XI)化合物，該化合物可與其互變異構(gòu)形式(XIa)平衡:其中R和R’如以上所定義；e)將式(XI)或(XIa)化合物轉(zhuǎn)化成式(XII)化合物:其中X選自Cl、Br或I且R和R’如以上所定義；f)將式(XII)化合物與式(XIII)的6-羥基-N-甲基-1-萘甲酰胺反應:以得到式(XIV)化合物:其中R和R’如以上所定義；g)將式(XIV)化合物的保護的伯氨基脫保護以得到式(I)化合物；h)任選地通過已知的方法將化合物(I)轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽?；衔?VI)和(VIII)-(XII)中存在的伯胺官能團可通過利用已知的并且與以上所述化合物所進行的反應條件相容的任何保護基進行保護?？墒褂玫膬?yōu)選保護基的實例是其中在化合物(VI)和(VIII)-(XII)中R’是氫且R選自:任選地在芳環(huán)上被最多三個選自鹵素、氰基、三氟甲基的取代基所取代的芐基；C1-C3?；駽7-C11芳酰基例如乙?；捅郊柞；?；C1-C3磺酰基或C6-C10芳基磺?；缛谆酋；?、苯磺酰基、對甲苯磺酰基；C1-C4烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基；任選地在芳環(huán)上被最多三個選自鹵素、氰基、三氟甲基的取代基所取代的芐氧基羰基，例如芐氧基羰基；或R’是三(C1-C3烷基)甲硅烷基衍生物且R是C1-C4烷氧基羰基或任選地在芳環(huán)上被最多三個選自鹵素、氰基、三氟甲基的取代基所取代的芐氧基羰基，以與它們所連接的氮原子一起形成N-甲硅烷基化的氨基甲酸酯例如叔丁基N-三甲基甲硅烷基氨基甲酸酯(TetrahedronLett.,1997,38,191)；或R’和R與它們所連接的氮原子一起形成苯二酰亞氨基?；衔?VI)是已知的或可用已知的方法制備。某些化合物例如其中的R是芐氧基羰基的式(VI)化合物也可以購買到(ChinaGateway)?；衔?VI)和4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(VII)之間的生成化合物(VIII)的反應在通常用于Mitsunobu反應的條件下進行，Mitsunobu反應是一種眾所周知的反應(Synthesis1981,1-28；Org.React.1992,42,335-656)，可用于在溫和條件下制備烷基芳基醚。化合物(VIII)可利用任何通常用于酚和醇之間的Mitsunobu反應的試劑來制備?；衔?VIII)的制備通常利用相對于3-羥基-4-甲氧基苯乙酮和化合物(VI)等摩爾量或稍微摩爾過量的可用于Mitsunobu反應的膦和偶氮二甲酸酯或偶氮二酰胺來進行。后者的用量相對于3-羥基-4-甲氧基苯乙酮通常是等摩爾量或過量最多30％化合物(VI)。反應通常在有機溶劑、例如四氫呋喃、二惡烷、二氯甲烷或其混合物中進行?？墒褂玫撵⒌膶嵗侨榛?、例如三丁基膦和三叔丁基膦；二烷基芳基膦、例如二乙基苯基膦；二芳基烷基膦、例如二苯基異丙基膦；三芳基膦、例如三苯基膦、(4-二甲基氨基苯基)二苯基膦和二苯基(2-吡啶基)膦。偶氮二甲酸酯的實例是偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸二芐基酯。偶氮二酰胺的實例是N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧基酰胺和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶。優(yōu)選使用三芳基膦、例如三苯基膦作為膦。偶氮二甲酸酯優(yōu)選使用偶氮二甲酸二異丙酯。反應優(yōu)選在四氫呋喃中在-10℃至10℃、優(yōu)選在0℃下進行，首先將三苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯接觸，然后加入4-羥基-3-甲氧基苯乙酮，最后加入化合物(VI)。由化合物(VIII)生成化合物(IX)的硝化反應可利用硝化芳族衍生物的常規(guī)條件進行。反應通常在-5℃至5℃下、優(yōu)選在0℃下進行，利用濃硝酸和乙酸酐的混合物作為硝化劑?；衔?IX)和化合物(XV)之間的生成化合物(X)的反應通常在選自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其混合物的有機溶劑中、用摩爾過量的化合物(XV)在50℃至溶劑沸點的溫度下反應1小時至24小時來進行?；衔?XV)是已知的并且是可購買的。反應優(yōu)選在N,N-二甲基甲酰胺中在約100℃下反應約2小時，相對于化合物(IX)使用2摩爾當量的N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛?；衔?X)轉(zhuǎn)化成4-羥基喹啉衍生物(XI)或轉(zhuǎn)化成具有4-喹啉酮結(jié)構(gòu)的(XI)的互變異構(gòu)形式(XIa)的反應可通過還原環(huán)化利用經(jīng)修改的Leimgruber-Batcho反應來進行，該反應通常用于合成吲哚(OrganicSyntheses,1985,vol.63,314)，但也可用于合成4-羥基喹啉/4-喹啉酮衍生物，如TetrahedronLetters,2005,Vol.46,735-737所述。所有能夠?qū)⒎甲逑趸€原成氨基的步驟和試劑均可使用，例如催化氫化；氫轉(zhuǎn)移氫化，例如在鈀碳的存在下使用甲酸銨；用金屬例如鋅的乙酸溶液、鐵的乙酸溶液、氯化亞錫還原；連二亞硫酸鈉。對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選用鐵粉作為還原劑，反應通常在80℃下在作為溶劑的乙酸的存在下進行。將化合物(XI)/(XIa)通過已知的用于將4-羥基喹啉/4-喹啉酮衍生物轉(zhuǎn)化成4-鹵代喹啉衍生物的反應來轉(zhuǎn)化成化合物(XII)。可使用的優(yōu)選反應條件包括使用相對于式(XI)/(XIa)化合物摩爾過量的三鹵氧化磷例如POCl3或POBr3，并且任選地在溶劑例如氯仿或二氯甲烷的存在下以及在有機叔堿例如三乙胺或二乙基異丙基胺的存在下進行。反應優(yōu)選使用POCl3作為反應溶劑在約60℃至約100℃下、更優(yōu)選在約80℃下進行。化合物(XII)與6-羥基-N-甲基-1-萘甲酰胺(XIII)生成化合物(XIV)的反應可通過將相對于化合物(XII)等摩爾量或稍微過量的化合物(XIII)在有機溶劑例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二惡烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、吡啶、2,6-二甲基吡啶中、任選地在有機堿例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽的存在下或在有機堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下反應來進行。反應通常在二惡烷或2,6-二甲基吡啶中在回流溫度下、在相對于化合物(XII)10-20％摩爾過量的化合物(XIII)的存在下、在相對于化合物(XII)5％摩爾過量的4-二甲基氨基吡啶的存在下進行?；衔?XIII)是已知的并且可按照已知的方法、例如WO2008/112408中所公開的方法制備。由化合物(XIV)生成化合物(I)的反應包括利用特定的、公知的方法從化合物(XIV)除去伯氨基保護基，這取決于所存在的保護基。例如，當R’是氫且R基團是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基時，優(yōu)選采用在酸介質(zhì)中的水解，例如將化合物(XIV)用無機酸例如鹽酸或氫溴酸處理，或者，對于叔丁氧基羰基，用有機酸例如三氟乙酸處理。芐氧基羰基還可在氫解條件下通過催化氫化或通過氫轉(zhuǎn)移氫化來除去。優(yōu)選將芐氧基羰基在酸性條件下用氫溴酸的乙酸溶液在約20℃至約50℃、優(yōu)選在約30℃下除去。任選地將化合物(I)通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽。本發(fā)明的另一方面是制備式(I)化合物6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟:i)將式(VI)化合物:其中R和R’與它們所連接的氮原子一起代表保護的伯氨基，與式(XVI)化合物:其中X選自Cl、Br或I，在Mitsunobu反應條件下反應以得到式(XII)化合物:其中X、R和R’如以上所定義，然后ii)將式(XII)化合物通過已知方法轉(zhuǎn)化成式(I)化合物?；衔?VI)和化合物(XVI)之間的Mitsunobu反應可在以上關于化合物(VI)和4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(VII)之間的反應所述的條件下進行。優(yōu)選使用其中的X是Cl或Br的化合物(XVI)?；衔?XVI)可用已知方法制備。例如，其中的X是Cl的化合物(XVI)可按照J.Med.Chem.2008,51,5766-5779所述的方法制備。其中的X是Cl的化合物(XVI)還可以購買到?；衔?VIII)、(IX)、(X)、(XI)和(XII)是新的并且是本發(fā)明的另一方面。本發(fā)明的另一方面是式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物在制備化合物(I)或其可藥用鹽的方法中的應用。用Mitsunobu反應制備化合物(VIII)與WO2008/112408A2和US2008/0227812所公開的用從化合物(VI)得到的甲磺酸酯烷基化化合物VII相比具有許多優(yōu)點，例如更溫和的反應條件(例如較低的反應溫度和減少的反應時間)、提高的收率、容易純化和所得中間體(VIII)的純度提高。此外，利用化合物(VI)和化合物(XVI)之間的Mitsunobu反應制備化合物(XII)能夠容易地得到化合物(XII)，該方法比上述專利申請所公開的用從化合物(VI)得到的甲磺酸酯作為原料的多步法從總體上來說更加方便。本發(fā)明將通過下面的實施例進行解釋說明。實施例在實施例中使用以下所列的縮寫詞。所有其他的縮寫詞是化學式的常規(guī)表示法。ACN:乙腈，AcOH:乙酸，Ac2O:乙酸酐，DEAD:偶氮二甲酸二乙酯，DIAD:偶氮二甲酸二異丙酯，DIPEA:二異丙基乙胺，DCM:二氯甲烷，DMF:N,N-二甲基甲酰胺，DMAP:4-二甲基氨基吡啶，DMSO:二甲基亞砜，AcOEt:乙酸乙酯，EtOH:乙醇，MeOH:甲醇，THF:四氫呋喃，TEA:三乙胺，TFA:三氟乙酸。1HNMR波譜在所示的溶劑中利用分別在500MHz和300MHz下操作的BrukerAVIII500波譜儀(軟件:TOPSPINVERSION2.1；探針:5mmPABBOBB-1H/DZ-GRD)或VarianMercuryplus300波譜儀(軟件:Vnmr6.1C；探針:ID_PFG)進行記錄。使用下列縮寫詞:s,單峰；d,雙峰；m,多重峰。LC-波譜MS在如下條件下記錄:儀器:Agilent1200&6110MS，ELSDVarian380-LC。柱:WatersSunfireC-1850mmx4.6mm，3.5μm，在40℃下恒溫。流動相A:0.05％TFA的水溶液流動相B:0.05％TFA的ACN溶液梯度:時間(min)0.11.702.602.70％B199991流速:3.0mL/min.檢測器:UV@214nm/bw4nmUV@254nm/bw4nmMSELSD注射:1μl。分析時間:2.7min。實施例1:1-[(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷的制備向配備有機械攪拌器的10L反應器中加入三苯基膦(340.0g,1.296mol)和THF(2L)并將懸浮液用冰浴冷卻。然后于30分鐘內(nèi)向攪拌著的懸浮液中加入DIAD(264g,1.296mol)。在0℃下攪拌30分鐘后，向攪拌著的懸浮液中滴加4-羥基-3-甲氧基苯乙酮(180g,1.08mol)和DIPEA(210g,1.62mol)的THF(1500mL)溶液。將懸浮液在0℃下攪拌45分鐘，然后向其中滴加1-芐氧基羰基氨基-1-羥基甲基環(huán)丙烷(ChinaGateway)(240g,1.08mol)的THF(1500mL)溶液。1小時后，反應混合物樣品的LC-MS分析表明1-芐氧基羰基氨基-1-羥基甲基環(huán)丙烷完全消失。將反應混合物蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物用EtOH95％(4000mL)重結(jié)晶得到白色固體狀的1-[(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷(214g,收率:53.5％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ:7.41-7.45(m,2H),7.26(s,5H),6.77(d,1H),5.43(s,1H),5.00(s,2H),4.04(s,2H),3.82(s,3H),2.49(s,3H),0.92(m,4H)。LC-MS:M+H+:370.4類似地制得下列化合物:1-[(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)甲基]-N-乙氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷；1-[(4-乙?；?2-甲氧基苯氧基)甲基]-N-叔丁氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷。實施例2:1-[(4-乙?；?2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷的制備將HNO3(65％,3mL)的Ac2O(2mL)溶液在0℃下緩慢加入到實施例1的化合物(1.1g,2.9mmol)的Ac2O(3mL)懸浮液中。在0℃下攪拌2小時后，將反應混合物倒入50mL冰/水中并將沉淀物通過過濾回收。將形成的黃色固體用95％EtOH(5mL)重結(jié)晶得到黃色固體狀的1-[(4-乙?；?2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷(0.69g,收率:56％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ:7.52(s,1H),7.26(s,5H),6.67(s,1H),5.36(s,1H),5.02(s,2H),4.05(s,2H),3.86(s,3H),2.42(s,3H),0.94(m,4H)。LC-MS:M+H+:414.41類似地制得下列化合物:1-[(4-乙?；?2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-乙氧基羰基)-1-氨基環(huán)丙烷；1-[(4-乙?；?2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-(叔丁氧基羰基)-1-氨基環(huán)丙烷。實施例3:1-[(4-(3-二甲基氨基丙烯?；?-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷的制備將實施例2的化合物(1.7g,4.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(0.9g,8.2mmol)在DMF(6mL)中的混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用水(30mL)稀釋并用AcOEt萃取(3x50mL)。將合并的有機相用鹽水洗滌(2x50mL)，干燥并蒸發(fā)得到黃色固體狀的1-[(4-(3-二甲基氨基丙烯?；?-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷(1.9g,收率:95％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ:7.50(s,1H),7.27(s,5H),6.75(s,1H),5.44(s,1H),5.23(s,1H),5.11(br,1H),5.01(s,2H),4.04(s,2H),3.83(s,3H),2.78-3.00(m,6H),0.94(m,4H)LC-MS:M+H+:470.49類似地制得下列化合物:1-[(4-(3-二甲基氨基丙烯?；?-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-乙氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷；1-[(4-(3-二甲基氨基丙烯?；?-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基]-N-叔丁氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷。實施例4:1-[(4-羥基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷的制備將實施例3的化合物(1.5g,3.2mmol)和鐵粉(1.8g,32mmol)在AcOH(15mL)中混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt(150mL)稀釋，過濾并用50mlAcOEt洗滌。將濾液合并，用水(2x100mL)和NaHCO3飽和溶液(2x100mL)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到黃色固體狀的1-[(4-羥基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷(1.2g,收率:95％)。1H-NMR(300MHz,MeOD):δ:7.75(d,1H),7.51(s,1H),7.15(m,5H),6.80(br,1H),6.20(d,1H),4.97(s,2H),4.05(s,2H),3.84(s,3H),0.87(m,4H)。LC-MS:M+H+:395.2類似地制得下列化合物:1-[(4-羥基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-乙氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷；1-[(4-羥基-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-叔丁氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷。實施例5:1-[(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷的制備a)通過將實施例4的化合物氯化向配備有磁力攪拌器、溫度計、冷凝器并保持在氮氣氛下的50ml圓底燒瓶中在20°/25℃下加入3.90g(9.89mmol)實施例4的化合物和25mlPOCl3。所形成的懸浮液在攪拌幾分鐘后變成溶液。將溶液在85℃內(nèi)部溫度下加熱，30分鐘后通過TLC監(jiān)測反應，顯示起始產(chǎn)物消失。將溶液冷卻并在約30分鐘內(nèi)以及保持在10℃以下將其滴加到在0℃下冷卻的250mlDCM和250ml水的混合物中。加入完成后，在0°-10℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。分相并將水相用150mlDCM洗滌；分相并將有機相合并。向合并的有機相中加入150ml水，在20°/25℃下攪拌15分鐘，將pH用碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)至7-8。分相并將有機相用150ml水洗滌；分相并將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并通過減壓蒸餾蒸發(fā)溶劑。用乙醚汽提得到3.8g棕色固體。將固體殘余物溶于20ml叔丁基甲基醚，在20°/25℃下攪拌1小時，過濾并用叔丁基甲基醚洗滌，然后干燥得到1-[(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷(3.4g；收率:87％)，(1H-NMR)純度95％。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:8.61(d,1H),7.91(s,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.29(m,5H),4.99(s,2H),4.23(s,2H),3.97(s,3H),0.87(m,4H)。b)通過4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹啉和1-芐氧基羰基氨基-1-羥基甲基環(huán)丙烷之間的Mitsunobu反應向20mlDCM中加入4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹啉(300mg,1.43mmol；購買自ChinaGateway)、1-芐氧基羰基氨基-1-羥基甲基環(huán)丙烷(412mg,1.87mmol,1.3eq；購買自ChinaGateway)和三苯基膦(490mg,1.87mmol,1.3eq)。向所形成的溶液中滴加DEAD(378mg,1.87mmol,1.3eq)的3mlDCM溶液，在0℃下保持2小時。然后將混合物在10℃下靜置20小時，然后過濾以回收未反應的4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹啉。將濾液真空蒸發(fā)，向所形成的殘余物中加入20ml95％EtOH并攪拌30分鐘。將固體通過過濾收集，用5ml95％EtOH洗滌并真空干燥得到1-[(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-芐氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷(273mg；收率:46％)。LC-MS:M+H+:413.1類似地制得下列化合物:1-[(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-乙氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷；1-[(4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基]-N-叔丁氧基羰基-1-氨基環(huán)丙烷。實施例6:1-[(6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲?；?萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)]環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯(II)的制備向保持在20°/25℃及氮氣氛下的0.51g(2.53mmol)根據(jù)WO2008/112408制備的6-羥基-N-甲基-1-萘甲酰胺、2,7ml2,6-二甲基吡啶和0.3g(2.42mmol)DMAP的溶液中加入實施例5的化合物(1.0g,NMR純度95％,2.30mmol)。將懸浮液在140℃內(nèi)部溫度下加熱6小時，然后冷卻至20°/25℃，向其中加入80ml水并在20°/25℃下攪拌1小時；將懸浮液過濾并用水洗滌得到0.88g(收率:66％)1-[(6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)]環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯(II)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:δ:8.56(d,1H),8.50(d,1H),8.39(d,1H),8.04(d,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.59(m,4H),7.41(s,1H),7.44(s,1H),7.30(m,5H),6.56(d,1H),5.01(s,2H),4.48(s,2H),4.23(s,2H),3.95(s,3H),0.87(m,4H)。LC-MS:M+H+:578.3類似地制得下列化合物:1-[(6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)]環(huán)丙基氨基甲酸乙酯；1-[(6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲?；?萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)]環(huán)丙基氨基甲酸叔丁酯。實施例7:6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(I)的制備將實施例6的化合物(0.24g,0.42mmol)在2ml40％HBr的乙酸溶液中的混合物在30℃下攪拌3小時，然后加入10ml水并將反應混合物用AcOEt萃取(2x10mL)。除去有機相。向水溶液中滴加50％NaOH溶液以達到pH10。將混合物用DCM萃取(3x20mL)，將合并的有機相干燥并蒸發(fā)得到含有6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(I)的粗產(chǎn)物，通過LC-MS分析其純度大于>94％。將該粗產(chǎn)物進一步通過硅膠柱色譜純化，用DCM/MeOH(10:1)洗脫得到6-(7-((1-氨基環(huán)丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(I)，通過LC-MS分析其純度大于98％(140mg,收率:76％)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:8.47(d,2H),7.87(d,1H),7.53(m,3H),7.51(m,1H),7.44(d,1H),7.38(s,1H),6.50(d,1H),6.16(d,1H),5.01(s,2H),4.05(s,2H),4.03(s,3H),3.12(d,3H),2.09(m,2H),0.80(m,4H)。LC-MS:M+H+:444.0。當前第1頁1 2 3