本發(fā)明涉及藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種1-（3-氯吡啶

-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備工藝。

背景技術(shù)：

無脊椎動(dòng)物會(huì)導(dǎo)致農(nóng)作物的嚴(yán)重減產(chǎn)，在高效農(nóng)業(yè)中的危害巨大，如何生產(chǎn)一種高效、低毒、價(jià)格低廉以及對環(huán)境安全的農(nóng)藥迫在眉睫。氯蟲酰胺是杜邦公司于2000年發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的新型鄰甲酰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑，是一類高效、低毒和作用機(jī)制獨(dú)特的新型魚尼丁受體殺蟲劑，而1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸是合成氯蟲酰胺關(guān)鍵中間體。氯蟲酰胺主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)昆蟲魚尼丁受體的活化、使內(nèi)源鈣離子庫的釋放，有光譜、殘效期長、毒性低、與環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，對鱗翅目害蟲有特效。

目前，氯蟲酰胺市場前景看好，且在國內(nèi)尚無大規(guī)模生產(chǎn)，因此研究其中間體1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的合成，至關(guān)重要。

參考相關(guān)文獻(xiàn)，1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的合成主要有以下三種路線：線路1是由3-溴吡咯與2,3-二氯吡啶縮合得到3-溴-1-（5-氯-2-吡咯基）吡咯，然后用二異丙氨基鋰處理，得到的鋰鹽再經(jīng)二氧化碳淬滅來制備；線路2是以2,3-二氯吡啶和馬來酸二乙酯為起始原料來制備；線路3是以馬來酸單甲酯和2,3-二氯吡啶為起始原料來制備；以上路線均存在收率低的問題，有的還存在操作復(fù)雜，條件苛刻，難以工業(yè)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝簡單經(jīng)濟(jì)、條件溫和且能提高產(chǎn)品收率的1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制

備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備工藝，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：所述制備工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)瓶中加入2,3-二氯吡啶60～80g和質(zhì)量濃度為95%的乙醇200～300ml，劇烈攪拌下滴加質(zhì)量濃度為50%的水合肼100～150ml，滴加完畢后，加熱回流20-30h，冷卻至室溫，有大量白色結(jié)晶析出，過濾，干燥得3-氯-2-肼基吡啶；

（2）在反應(yīng)瓶中加入乙醇鈉溶液100～150ml，然后在回流狀態(tài)下加入3-氯-2-肼基吡啶25～30g，滴加馬來酸二乙酯40～45g，約1-2h滴完，繼續(xù)回流反應(yīng)2-3h，然后降至室溫，加15～25ml冰醋酸和250～350ml水，回收大部分溶劑后，往濃縮液中加入40～50ml質(zhì)量濃度為95%的乙醇，析出固體，過濾，濾餅用質(zhì)量濃度為40%乙醇洗滌，真空干燥得2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯；

（3）在反應(yīng)瓶中加入2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯20～30g、三溴氧磷30～35g、乙腈200～250ml和二甲基甲酰胺20～25ml，加熱回流4～5h，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10～15min，再加入200～300ml二氯甲烷攪拌分層，合并有機(jī)層，用亞硫酸氫鈉干燥，減壓蒸餾，脫除溶劑得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（4）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯30～35g、濃硫酸20～25g、乙腈250～300ml，然后攪拌均勻，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為30%的雙氧水進(jìn)行回流，回流反應(yīng)2～3h，緩慢傾入500～600ml水中，過濾，干燥得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（5）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯30～35g、氫氧化鈉5～6g、甲醇100～120ml和水80～120ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5～6h，減壓蒸出甲醇，用乙醚萃取有機(jī)層，水相用濃鹽酸酸化至pH=2，有固定析出，過濾，干燥得1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備工藝，直接采用乙醇鈉溶液，與采用乙醇和金屬鈉相比，加快了反應(yīng)，從而縮短了反應(yīng)；同時(shí)，針對反應(yīng)中殘留的溴素，用亞硫酸氫鈉進(jìn)行去除，從而大大提高了產(chǎn)品的純度，整個(gè)工藝，各反應(yīng)條件都相對溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且大大提高了產(chǎn)品的收率。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。

實(shí)施例1

本實(shí)施例1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備工藝，該制備工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)瓶中加入2,3-二氯吡啶70g和質(zhì)量濃度為95%的乙醇250ml，劇烈攪拌下滴加質(zhì)量濃度為50%的水合肼125ml，滴加完畢后，加熱回流25h，冷卻至室溫，有大量白色結(jié)晶析出，過濾，干燥得3-氯-2-肼基吡啶；

（2）在反應(yīng)瓶中加入乙醇鈉溶液125ml，然后在回流狀態(tài)下加入3-氯-2-肼基吡啶28g，滴加馬來酸二乙酯42g，約1.5h滴完，繼續(xù)回流反應(yīng)2.5h，然后降至室溫，加20ml冰醋酸和300ml水，回收大部分溶劑后，往濃縮液中加入45ml質(zhì)量濃度為95%的乙醇，析出固體，過濾，濾餅用質(zhì)量濃度為40%乙醇洗滌，真空干燥得2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯；

（3）在反應(yīng)瓶中加入2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯25g、三溴氧磷32g、乙腈225ml和二甲基甲酰胺23ml，加熱回流4.5h，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌12min，再加入250ml二氯甲烷攪拌分層，合并有機(jī)層，用亞硫酸氫鈉干燥，減壓蒸餾，脫除溶劑得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（4）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯32g、濃硫酸23g、乙腈275ml，然后攪拌均勻，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為30%的雙氧水進(jìn)行回流，回流反應(yīng)2.5h，緩慢傾入550ml水中，過濾，干燥得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（5）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯32g、氫氧化鈉5.5g、甲醇110ml和水100ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5.5h，減壓蒸出甲醇，用乙醚萃取有機(jī)層，水相用濃鹽酸酸化至pH=2，有固定析出，過濾，干燥得1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸。

實(shí)施例2

本實(shí)施例1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備工藝，該制備工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)瓶中加入2,3-二氯吡啶60g和質(zhì)量濃度為95%的乙醇200ml，劇烈攪拌下滴加質(zhì)量濃度為50%的水合肼100ml，滴加完畢后，加熱回流20h，冷卻至室溫，有大量白色結(jié)晶析出，過濾，干燥得3-氯-2-肼基吡啶；

（2）在反應(yīng)瓶中加入乙醇鈉溶液100ml，然后在回流狀態(tài)下加入3-氯-2-肼基吡啶25g，滴加馬來酸二乙酯40g，約1h滴完，繼續(xù)回流反應(yīng)2h，然后降至室溫，加15ml冰醋酸和250ml水，回收大部分溶劑后，往濃縮液中加入40ml質(zhì)量濃度為95%的乙醇，析出固體，過濾，濾餅用質(zhì)量濃度為40%乙醇洗滌，真空干燥得2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯；

（3）在反應(yīng)瓶中加入2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯20g、三溴氧磷30g、乙腈200ml和二甲基甲酰胺20ml，加熱回流4h，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10min，再加入200ml二氯甲烷攪拌分層，合并有機(jī)層，用亞硫酸氫鈉干燥，減壓蒸餾，脫除溶劑得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（4）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯30g、濃硫酸20g、乙腈250ml，然后攪拌均勻，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為30%的雙氧水進(jìn)行回流，回流反應(yīng)2h，緩慢傾入500ml水中，過濾，干燥得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（5）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯30g、氫氧化鈉5g、甲醇100ml和水80ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，減壓蒸出甲醇，用乙醚萃取有機(jī)層，水相用濃鹽酸酸化至pH=2，有固定析出，過濾，干燥得1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸。

實(shí)施例3

本實(shí)施例1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備工藝，該制備工藝具體步驟如下：

（1）在反應(yīng)瓶中加入2,3-二氯吡啶80g和質(zhì)量濃度為95%的乙醇300ml，劇烈攪拌下滴加質(zhì)量濃度為50%的水合肼150ml，滴加完畢后，加熱回流30h，冷卻至室溫，有大量白色結(jié)晶析出，過濾，干燥得3-氯-2-肼基吡啶；

（2）在反應(yīng)瓶中加入乙醇鈉溶液150ml，然后在回流狀態(tài)下加入3-氯-2-肼基吡啶30g，滴加馬來酸二乙酯45g，約2h滴完，繼續(xù)回流反應(yīng)3h，然后降至室溫，加25ml冰醋酸和350ml水，回收大部分溶劑后，往濃縮液中加入50ml質(zhì)量濃度為95%的乙醇，析出固體，過濾，濾餅用質(zhì)量濃度為40%乙醇洗滌，真空干燥得2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯；

（3）在反應(yīng)瓶中加入2-（3-氯吡啶-2-基）-5-羥基吡唑-3-甲酸乙酯30g、三溴氧磷5g、乙腈250ml和二甲基甲酰胺25ml，加熱回流5h，緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15min，再加入300ml二氯甲烷攪拌分層，合并有機(jī)層，用亞硫酸氫鈉干燥，減壓蒸餾，脫除溶劑得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（4）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯35g、濃硫酸25g、乙腈00ml，然后攪拌均勻，攪拌下滴加質(zhì)量濃度為30%的雙氧水進(jìn)行回流，回流反應(yīng)3h，緩慢傾入600ml水中，過濾，干燥得3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

（5）在反應(yīng)瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯35g、氫氧化鈉6g、甲醇120ml和水120ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，減壓蒸出甲醇，用乙醚萃取有機(jī)層，水相用濃鹽酸酸化至pH=2，有固定析出，過濾，干燥得1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸。

下表是實(shí)施例1-3的1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸的制備中各中間體的收率對比表。

由上表可以看出，通過本發(fā)明制備得的1-（3-氯吡啶-2-基）-3-溴-1H-吡唑-5-甲酸，其收率大大提高了，可達(dá)90%以上，且整個(gè)工藝，各反應(yīng)條件都相對溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。