本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的厄多司坦化合物晶體及其制備方法。
背景技術(shù)：
：痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支氣管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭時(shí)，如病人痰液粘稠度過(guò)高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而導(dǎo)致窒息。因此，使用粘痰調(diào)節(jié)劑，使患者粘痰溶解，變稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)，改善轉(zhuǎn)運(yùn)功能，具有十分重要的意義。目前上市的粘痰調(diào)節(jié)劑如溴己新、巰乙磺酸鈉、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰調(diào)節(jié)作用，但其藥理或臨床上存在一些缺陷。分子結(jié)構(gòu)中游離的巰基會(huì)吸附胃腸道粘蛋白，口服后會(huì)產(chǎn)生胃腸道局部損傷，副作用較大，會(huì)減弱青霉素、頭孢類抗生素、紅霉素、四環(huán)素等的抗菌活性，不宜聯(lián)合用藥，對(duì)某些呼吸參數(shù)如痰粘度等的改善效力不高等。厄多司坦是一種前體藥物，其結(jié)構(gòu)中帶有非游離的封閉的巰基，對(duì)局部粘蛋白無(wú)活性作用，口服后經(jīng)代謝產(chǎn)生三個(gè)含有游離巰基的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮藥理作用，因而口服后無(wú)明顯胃腸道副作用。實(shí)驗(yàn)證明，厄多司坦體內(nèi)代謝物能使支氣管分泌物中粘蛋白的二硫鍵斷裂，并改變分泌物組成和流變學(xué)性質(zhì)，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保護(hù)a1-抗胰蛋白酶免受煙、塵誘發(fā)的氧化滅活作用，防止對(duì)肺彈性蛋白及中性粒細(xì)胞的損傷。本品還能明顯增加IgA/白蛋白、乳鐵蛋白/白蛋白的比值，減弱局部炎癥，增強(qiáng)和改善抗生素對(duì)支氣管粘膜的滲透作用，有利于呼吸道各種炎癥的治療。國(guó)外臨床臨床研究顯示：與同類產(chǎn)品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比較，本品對(duì)急慢性支氣管炎具有很好的療效，對(duì)某些呼吸功能參數(shù)的改善更為有效，大劑量給藥未發(fā)生藥物蓄積，肝、腎功能中度障礙對(duì)本品藥動(dòng)學(xué)特征無(wú)明顯改變。厄多司坦的溶解性較差，在人體內(nèi)的有效生物利用率低，因此必須找到能提高厄多司坦溶出度的方法，以提高其生物利用度。現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了厄多司坦的制備方法，其中有幾篇專利公開(kāi)了厄多司坦的新晶型化合物，例如：CN104788421A公開(kāi)了一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦化合物及其制備方法，該厄多司坦化合物使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖3所示。CN104873495A公開(kāi)了一種治療呼吸道炎癥的厄多司坦組合物，由厄多司坦、乳糖、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、純化水、二氧化硅制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖4所示。CN104983693A公開(kāi)了一種治療呼吸道感染的藥物厄多司坦組合物顆粒劑，由厄多司坦、碳酸鈣、蔗糖、檸檬酸、檸檬黃、純化水、硬脂酸鎂制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖5所示。CN105055348A公開(kāi)了一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑及其制備方法，所述組合物片劑由厄多司坦、羥乙酸淀粉鈉、乳糖、L-HPC21、95％乙醇、硬脂酸鎂薄荷香精制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖6所示。CN105078901A公開(kāi)了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物厄多司坦組合物干混懸劑，由厄多司坦、蔗糖、木糖醇、磷酸氫二鈉、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖、純化水制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖7所示。CN105106172A公開(kāi)了一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物膠囊，由厄多司坦、淀粉、去甲雙氫愈創(chuàng)木酸、95％乙醇、聚維酮K30、滑石粉制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖8所示。CN105193750A公開(kāi)了一種治療呼吸道炎癥的藥物厄多司坦組合物片劑，由厄多司坦、乳糖、交聯(lián)聚維酮、氧化鋅、95％乙醇、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖9所示。CN105232445A公開(kāi)了一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物厄多司坦組合物干混懸劑，由厄多司坦、山梨醇、偏磷酸鉀、阿拉伯膠、甘草甜素制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖10所示。CN105232473A公開(kāi)了一種治療呼吸道感染的藥物厄多司坦組合物顆粒劑，由厄多司坦、蔗糖、乳糖醇、香蘭素、純化水制成，所述的厄多司坦為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖11所示。本領(lǐng)域技術(shù)人員都知道，藥物的多晶形已經(jīng)成為藥物研究過(guò)程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測(cè)過(guò)程中必不可少的重要組成部分。對(duì)藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進(jìn)臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì)，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。發(fā)明人經(jīng)過(guò)不斷的研究改進(jìn)，發(fā)明了一種新的厄多司坦化合物晶體及其制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的之一是提供一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的化合物，所述化合物具體是指一種新的厄多司坦化合物晶體。所述厄多司坦化合物晶體以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°處顯示有特征衍射峰。所述厄多司坦化合物晶體使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發(fā)明的目的之二是提供一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的化合物的制備方法，具體是指一種新的厄多司坦化合物晶體的制備方法。優(yōu)選地，所述的化合物的制備方法包括如下步驟：(1)取厄多司坦粗品，加至混合溶液A中，攪拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；(2)待溶清，加入厄多司坦粗品質(zhì)量0.05～0.1％的活性炭，脫色20～30分鐘，過(guò)濾，得澄清溶液；(3)保持速度繼續(xù)攪拌，同時(shí)向?yàn)V液中勻速流加混合溶液B，加畢，降溫至15～20℃，養(yǎng)晶2～4小時(shí)；(4)降溫至0～5℃，繼續(xù)保持?jǐn)嚢杷俣葦嚢?.5～2小時(shí)，保持溫度靜置5～8小時(shí)，析出白色晶體；(5)抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌2次，真空干燥即得厄多司坦化合物晶體。優(yōu)選地，所述制備方法中，混合溶液A為：體積比為3～5∶1的甲醇與石油醚的混合溶液；混合溶液B為：體積比為2～3:1的丙酮與乙醇的混合溶液。優(yōu)選地，步驟(1)所述混合溶液A的體積為厄多司坦粗品質(zhì)量的4～10倍；步驟(3)中所述的混合溶液B的體積為厄多司坦粗品質(zhì)量的6～8倍。優(yōu)選地，步驟(1)所述混合溶液A的溫度為30～50℃。優(yōu)選地，步驟(1)、步驟(3)所述的攪拌速度為40～60rpm，步驟(4)所述的攪拌速度為50～90rpm。優(yōu)選地，步驟(3)中所述混合溶液B的流加速度為10～15ml/min。優(yōu)選地，所述制備方法中，降溫速度為5-15℃/小時(shí)。優(yōu)選地，所述制備方法中，真空干燥溫度為35-40℃。本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：本發(fā)明提供的厄多司坦晶體不同于現(xiàn)有技術(shù)，穩(wěn)定性好，溶解性好，具有良好的流動(dòng)性和可壓性，能夠與其他輔料均勻混合。附圖說(shuō)明圖1是本發(fā)明厄多司坦化合物晶體的X-射線粉末衍射譜圖圖2是本發(fā)明厄多司坦化合物晶體的熱分析圖譜圖3是專利CN104788421A公開(kāi)的厄多司坦化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖4是專利CN104873495A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖5是專利CN104983693A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖6是專利CN105055348A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖7是專利CN105078901A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖8是專利CN105106172A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖9是專利CN105193750A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖10是專利CN105232445A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖圖11是專利CN105232473A公開(kāi)的厄多司坦新晶型化合物的X-射線粉末衍射譜圖具體實(shí)施方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)、效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。實(shí)施例1(1)取厄多司坦粗品10g，加至溫度30℃的100ml甲醇和石油醚(體積比3:1)混合溶液中，40rpm攪拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；(2)待溶清，加入0.005g活性炭，脫色30分鐘，過(guò)濾，得澄清溶液；(3)保持40rpm的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌，同時(shí)向?yàn)V液中以10ml/min的速度勻速流加60ml丙酮和乙醇(2:1)的混合溶液中，加畢，以5℃/小時(shí)的速度降溫至20℃，養(yǎng)晶4小時(shí)；(4)以5℃/小時(shí)的速度降溫至5℃，控制轉(zhuǎn)速50rpm攪拌2小時(shí)，保持溫度靜置5小時(shí)，析出白色晶體；(5)抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌2次，35℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶體9.73g。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°處顯示有特征衍射峰。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明厄多司坦化合物晶體是不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型。元素分析：實(shí)測(cè)值H4.46％、C38.57％、N5.63％、O25.63％、S25.71％。理論值H4.45％、C38.54％、N5.62％、O25.67％、S25.72％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡式水分測(cè)定法測(cè)定水含量為0.4wt％，所以本發(fā)明厄多司坦化合物晶體中不含結(jié)晶水。實(shí)施例2(1)取厄多司坦粗品10g，加至溫度50℃的40ml甲醇和石油醚(體積比5:1)混合溶液中，60rpm攪拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；(2)待溶清，加入0.01g活性炭，脫色20分鐘，過(guò)濾，得澄清溶液；(3)保持60rpm的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌，同時(shí)向?yàn)V液中以15ml/min的速度勻速流加80ml丙酮和乙醇(3:1)的混合溶液中，加畢，以15℃/小時(shí)的速度降溫至15℃，養(yǎng)晶2小時(shí)；(4)以15℃/小時(shí)的速度降溫至0℃，控制轉(zhuǎn)速90rpm攪拌0.5小時(shí)，保持溫度靜置8小時(shí)，析出白色晶體；(5)抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌2次，40℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶體9.78g。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°處顯示有特征衍射峰。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明厄多司坦化合物晶體是不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型。元素分析：實(shí)測(cè)值H4.48％、C38.53％、N5.61％、O25.65％、S25.73％。理論值H4.45％、C38.54％、N5.62％、O25.67％、S25.72％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡式水分測(cè)定法測(cè)定水含量為0.3wt％，所以本發(fā)明厄多司坦化合物晶體中不含結(jié)晶水。實(shí)施例3(1)取厄多司坦粗品10g，加至溫度40℃的70ml甲醇和石油醚(體積比4:1)混合溶液中，50rpm攪拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；(2)待溶清，加入0.008g活性炭，脫色25分鐘，過(guò)濾，得澄清溶液；(3)保持50rpm的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌，同時(shí)向?yàn)V液中以12ml/min的速度勻速流加70ml丙酮和乙醇(2.5:1)的混合溶液中，加畢，以10℃/小時(shí)的速度降溫至18℃，養(yǎng)晶3小時(shí)；(4)以10℃/小時(shí)的速度降溫至5℃，控制轉(zhuǎn)速70rpm攪拌1小時(shí)，保持溫度靜置6小時(shí)，析出白色晶體；(5)抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌2次，40℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶體9.85g。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°處顯示有特征衍射峰。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明厄多司坦化合物晶體是不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型。元素分析：實(shí)測(cè)值H4.47％、C38.55％、N5.64％、O25.66％、S25.71％。理論值H4.45％、C38.54％、N5.62％、O25.67％、S25.72％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡式水分測(cè)定法測(cè)定水含量為0.2wt％，所以本發(fā)明厄多司坦化合物晶體中不含結(jié)晶水。實(shí)施例4(1)取厄多司坦粗品10g，加至溫度40℃的90ml甲醇和石油醚(體積比3.5:1)混合溶液中，50rpm攪拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；(2)待溶清，加入0.01g活性炭，脫色30分鐘，過(guò)濾，得澄清溶液；(3)保持50rpm的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌，同時(shí)向?yàn)V液中以15ml/min的速度勻速流加80ml丙酮和乙醇(3:1)的混合溶液中，加畢，以6℃/小時(shí)的速度降溫至15℃，養(yǎng)晶2小時(shí)；(4)以6℃/小時(shí)的速度降溫至0℃，控制轉(zhuǎn)速50rpm攪拌1.5小時(shí)，保持溫度靜置7小時(shí)，析出白色晶體；(5)抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌2次，40℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶體9.81g。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°處顯示有特征衍射峰。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明厄多司坦化合物晶體是不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型。元素分析：實(shí)測(cè)值H4.45％、C38.56％、N5.63％、O25.64％、S25.73％。理論值H4.45％、C38.54％、N5.62％、O25.67％、S25.72％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡式水分測(cè)定法測(cè)定水含量為0.3wt％，所以本發(fā)明厄多司坦化合物晶體中不含結(jié)晶水。實(shí)施例5(1)取厄多司坦粗品10g，加至溫度50℃的40ml甲醇和石油醚(體積比4.5:1)混合溶液中，60rpm攪拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；(2)待溶清，加入0.01g活性炭，脫色20分鐘，過(guò)濾，得澄清溶液；(3)保持60rpm的轉(zhuǎn)速繼續(xù)攪拌，同時(shí)向?yàn)V液中以15ml/min的速度勻速流加80ml丙酮和乙醇(3:1)的混合溶液中，加畢，以15℃/小時(shí)的速度降溫至20℃，養(yǎng)晶2小時(shí)；(4)以15℃/小時(shí)的速度降溫至0℃，控制轉(zhuǎn)速80rpm攪拌1.5小時(shí)，保持溫度靜置6小時(shí)，析出白色晶體；(5)抽濾，濾餅用少量石油醚洗滌2次，35℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶體9.82g。用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°處顯示有特征衍射峰。與現(xiàn)有技術(shù)各晶型的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)行仔細(xì)對(duì)比，明顯發(fā)現(xiàn)本發(fā)明厄多司坦化合物晶體是不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型。元素分析：實(shí)測(cè)值H4.44％、C38.52％、N5.65％、O25.63％、S25.75％。理論值H4.45％、C38.54％、N5.62％、O25.67％、S25.72％。元素分析結(jié)果與理論值基本一致。采用卡式水分測(cè)定法測(cè)定水含量為0.3wt％，所以本發(fā)明厄多司坦化合物晶體中不含結(jié)晶水。實(shí)驗(yàn)例：本發(fā)明還提供了如下實(shí)驗(yàn)例，以對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)驗(yàn)例1、本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1-5所制備的厄多司坦化合物晶體中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)本實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版第二部附錄ⅧP殘留溶劑測(cè)定法、附錄ⅪⅩF藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則進(jìn)行，其結(jié)果見(jiàn)表1。表1各實(shí)施例樣品有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果樣品甲醇石油醚丙酮乙醇其他有關(guān)物質(zhì)實(shí)施例10.05％0.05％0.03％0.09％0.59％實(shí)施例20.04％0.06％0.04％0.08％0.62％實(shí)施例30.04％0.04％0.02％0.06％0.53％實(shí)施例40.05％0.06％0.03％0.07％0.58％實(shí)施例50.06％0.05％0.04％0.10％0.61％實(shí)驗(yàn)例2、本實(shí)驗(yàn)例考察了本發(fā)明提供的厄多司坦化合物晶體的流動(dòng)性本實(shí)驗(yàn)例通過(guò)測(cè)定各實(shí)施例樣品的休止角來(lái)評(píng)價(jià)樣品的流動(dòng)性，具體方法如下：取樣品顆粒，從固定的小漏斗中流入圓形的表面皿中，直到得到最高的圓錐體，量取圓錐體高度H和半徑R，按tanα＝H/R計(jì)算休止角α，結(jié)果見(jiàn)表2，休止角越大，流動(dòng)性越差。表2厄多司坦化合物晶體的流動(dòng)性樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6樣品7H2.19cm2.18cm2.03cm2.10cm2.11cm3.12cm3.11cmR3cm3cm3cm3cm3cm3cm3cmα35°36°34°35°35°46°45°其中，樣品1是實(shí)施例1產(chǎn)品；樣品2是實(shí)施例2產(chǎn)品；樣品3是實(shí)施例3產(chǎn)品；樣品4是實(shí)施例4產(chǎn)品；樣品5是實(shí)施例5產(chǎn)品；樣品6是參照專利CN104788421A實(shí)施例1制備的厄多司坦化合物；樣品7是市售厄多司坦原料藥，購(gòu)自西安海欣制藥有限公司。從表2可見(jiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)的厄多司坦化合物相比，本發(fā)明厄多司坦化合物晶體具有優(yōu)異的流動(dòng)性，有利于提高分裝的準(zhǔn)確性，并且與其他成分混合時(shí)易于混合均勻。實(shí)驗(yàn)例3、本實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)1、加速試驗(yàn)取實(shí)施例1-3制備的樣品，于溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示量，結(jié)果見(jiàn)表3。表3加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±2℃，相對(duì)濕度75±5％)從表3看出，本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物在溫度40±2℃、相對(duì)濕度75±5％的條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)含量低，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化，本品質(zhì)量穩(wěn)定性好。實(shí)施例4、5也經(jīng)過(guò)如上加速試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果與上表相似。2、長(zhǎng)期試驗(yàn)取實(shí)施例4-5制備的樣品，于溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置6個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣測(cè)定性狀、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示量，結(jié)果見(jiàn)表4。表4長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果(溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±5％)從表4看出，本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物在溫度25±2℃、相對(duì)濕度60±5％的條件下放置24個(gè)月穩(wěn)定，各指標(biāo)均無(wú)明顯變化。實(shí)施例1-3也經(jīng)過(guò)如上長(zhǎng)期試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果與上表相似。實(shí)驗(yàn)例4、室溫下本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對(duì)比取實(shí)施例1-5所制備的樣品，進(jìn)行水溶性試驗(yàn)，其結(jié)果與市售厄多司坦進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)表5。具體試驗(yàn)方法：在帶有恒溫夾套的小容量瓶中加入適量的蒸餾水，在20℃下加入厄多司坦至不再溶解為止，啟動(dòng)電磁攪拌器，恒溫下持續(xù)攪拌，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中體系始終處于兩相共存的狀態(tài)，70分鐘后體系的液相中厄多司坦的濃度即為該溫度下的溶解度。在2小時(shí)后進(jìn)行取樣分析，取相鄰兩次結(jié)果相近的平均值作為實(shí)驗(yàn)測(cè)定值，取樣前，為了使固液充分分離，停止攪拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的濾頭過(guò)濾，從濾液中取樣品，通過(guò)HPLC測(cè)出厄多司坦的含量(濃度(mg/ml))。表5室溫下本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物與現(xiàn)有技術(shù)晶型的水溶性對(duì)比樣品第一次含量第二次含量平均值實(shí)施例17.957.937.94實(shí)施例27.957.977.96實(shí)施例38.017.998.00實(shí)施例47.987.967.97實(shí)施例57.947.957.94CN104788421A實(shí)施例13.243.263.25CN104873495A實(shí)施例13.323.343.33CN104983693A實(shí)施例13.453.473.46CN105055348A實(shí)施例33.443.473.46CN105078901A實(shí)施例13.493.473.48CN105106172A實(shí)施例13.373.393.38CN105193750A實(shí)施例13.493.453.47CN105232445A實(shí)施例13.473.513.49CN105232473A實(shí)施例13.463.503.48市售1.391.431.41從表5可以看出，本發(fā)明厄多司坦新晶型化合物的水溶性與市售相比，有極大提高；與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3