本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制備方法。

背景技術(shù)：

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮是用于制備氟康唑的關(guān)鍵中間體，氟康唑是一種新型的三唑類抗真菌藥物，其特點(diǎn)是制菌譜廣，可以口服，吸收完全，組織器官內(nèi)濃度高，除此之外，還有毒副作用小、臨床效果好等優(yōu)點(diǎn)，是深部抗真菌的首選藥物。但氟康唑的價(jià)格一直都很高，其原因之一就是中間體2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮價(jià)格和品質(zhì)。

文獻(xiàn)資料Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2009,vol.19,(20)p.5965-5969，披露2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制備方法是：以間二氟苯為起始原料，與氯乙酰氯和路易斯酸發(fā)生傅克?；磻?yīng)生成2'-氯-2.4-二氟苯乙酮后，然后和1,2,4一三唑進(jìn)行縮合，生成目標(biāo)產(chǎn)物。此制備方法是經(jīng)典的方法，所以一直被廣泛采用，然而這種方法在縮合過程中不可避免產(chǎn)生異構(gòu)體，精制很難去除。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品品質(zhì)好的制備2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將間二氟苯和無水三氯化鋁投入反應(yīng)容器中，攪拌下在10-15℃滴加氯乙酰氯、滴完在40-50℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束，控制內(nèi)溫25℃以下滴加水進(jìn)行水解，水解結(jié)束攪拌1小時(shí)，抽去水，并用水洗兩次，得到水洗物；

(2)將步驟(1)中制得的水洗物加進(jìn)異丙醇,再加入4-氨基三氮唑，加熱回流反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束降溫至5℃以下出料過濾，過濾后得到的固體物鼓風(fēng)干燥，得到中間體縮合物；

(3)將步驟(2)中制得的中間體縮合物和稀鹽酸投入反應(yīng)容器中,控制溫度在5-10℃滴加亞硝酸鈉水溶液,以淀粉-碘化鉀試紙確定終點(diǎn),到終點(diǎn)后使內(nèi)溫升至15℃保溫反應(yīng)1h,然后降溫至10℃以下用液堿中和至pH7-8過濾,水洗三次,鼓風(fēng)干燥得產(chǎn)物。

進(jìn)一步的，所述步驟(1)中間二氟苯和無水三氯化鋁的摩爾比為1:1-1.2，所述間二氟苯與氯乙酰氯的摩爾比為1:1-1.5。

進(jìn)一步的，所述步驟(1)中間二氟苯和無水三氯化鋁的摩爾比為1:1.16，所述間二氟苯與氯乙酰氯的摩爾比為1:2。

進(jìn)一步的，所述步驟(2)中間二氟苯和4-氨基三氮唑的摩爾比為1:1-1.5。

進(jìn)一步的，所述步驟(2)中間二氟苯和4-氨基三氮唑的摩爾比為1:1.34。

進(jìn)一步的，所述中間體縮合物與稀鹽酸的摩爾比為1:2，稀鹽酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6.3％。

進(jìn)一步的，所述步驟(3)中對(duì)濾液進(jìn)行pH調(diào)節(jié)之前還包括加活性炭攪拌0.5h，然后過濾去除炭渣的操作。

具體反應(yīng)路線如下：

采用本發(fā)明的技術(shù)方案的有益效果是：

本2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的合成方法具有以下有益效果：2'-氯-2.4-二氟苯乙酮與4-氨基-1,2,4-三氮唑縮合，由于4-氨基-1,2,4-三氮唑的4位上有氨基保護(hù)，所以沒有4位異構(gòu)體產(chǎn)生，脫除氨基基團(tuán)后得到高純產(chǎn)品，同時(shí)提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1

在1L四口燒瓶中投入50g間二氟苯和58.6g無水三氯化鋁攪拌調(diào)溫至15℃于15～25℃滴加49.7g氯乙酰氯滴完緩緩加熱至40℃并于40～50℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束降溫升至25℃，在25℃以下滴加水400g，滴完攪拌1小時(shí)，靜置用濾棒抽去水，加入冷水400g攪拌半小時(shí)，靜置用濾棒抽去水，再重復(fù)洗二次，抽干水，瓶內(nèi)固體為中間體2'-氯-2.4-二氟苯乙酮；

上述含有中間體2'-氯-2.4-二氟苯乙酮的反應(yīng)瓶中加入異丙醇300g，攪拌下加入4-氨基-1,2,4-三氮唑49.6g，加熱回流10h之后降溫至5℃，抽濾，濾餅用少量異丙醇漂洗，抽干，固體物鼓風(fēng)干燥得縮合物100g；

在1L四口燒瓶中，投入水400g，36％濃鹽酸85g，攪拌下加入縮合物100g，溶解后降溫至5℃，控制溫度在5～10℃滴加20％亞硝酸鈉水溶液約135g，以淀粉-碘化鉀試紙確定終點(diǎn)，到終點(diǎn)后使內(nèi)溫升至15℃保溫反應(yīng)1h，加入5g活性炭攪拌0.5小時(shí)，過濾除去碳渣，清液投入到干凈的1L四口燒瓶中，冷卻至10℃滴加30％液堿約140g，使液體pH7～8，過濾，水漂洗濾餅，少量異丙醇漂洗，抽干，鼓風(fēng)干燥，得產(chǎn)物55g，純度99.8％。

實(shí)施例2

在1L四口燒瓶中，投入50g間二氟苯和67.5g無水三氯化鋁，攪拌調(diào)溫至15℃，于15～25℃滴加60g氯乙酰氯，滴完緩緩加熱至40℃，并于40～50℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束降溫升至25℃，在25℃以下滴加水400g，滴完攪拌1小時(shí)，靜置，用濾棒抽去水，加入冷水400g，攪拌半小時(shí)，靜置，用濾棒抽去水，再重復(fù)洗二次，抽干水，瓶內(nèi)固體為中間體2'-氯-2.4-二氟苯乙酮；

上述含有中間體2'-氯-2.4-二氟苯乙酮的反應(yīng)瓶中，加入異丙醇300g，攪拌下加入4-氨基-1,2,4-三氮唑50g，加熱回流10h之后降溫至5℃，抽濾，濾餅用少量異丙醇漂洗，抽干，固體物鼓風(fēng)干燥得縮合物105g；

在1L四口燒瓶中投入水400g，36％濃鹽酸85g，攪拌下加入縮合物100g，溶解后降溫至5℃，控制溫度在5～10℃滴加20％亞硝酸鈉水溶液約135g，以淀粉-碘化鉀試紙確定終點(diǎn)，到終點(diǎn)后使內(nèi)溫升至15℃保溫反應(yīng)1h，加入5g活性炭，攪拌0.5小時(shí)，過濾除去碳渣，清液投入到干凈的1L四口燒瓶中，冷卻至10℃，滴加30％液堿約140g，使液體pH7～8，過濾，水漂洗濾餅，少量異丙醇漂洗，抽干鼓風(fēng)干燥，得產(chǎn)品55g，純度99.8％。

實(shí)施例3

在1L四口燒瓶中，投入50g間二氟苯和70.3g無水三氯化鋁，攪拌調(diào)溫至15℃，于15～25℃滴加74.5g氯乙酰氯，滴完緩緩加熱至40℃，并于40～50℃保溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束降溫升至25℃，在25℃以下滴加水400g，滴完攪拌1小時(shí)，靜置，用濾棒抽去水，加入冷水400g，攪拌半小時(shí)，靜置，用濾棒抽去水，再重復(fù)洗二次，抽干水，瓶內(nèi)固體為中間體2'-氯-2.4-二氟苯乙酮；

上述含有中間體2'-氯-2.4-二氟苯乙酮的反應(yīng)瓶中加入異丙醇300g，攪拌下加入4-氨基-1,2,4-三氮唑55.5g，加熱回流10h之后降溫至5℃，抽濾，濾餅用少量異丙醇漂洗，抽干，固體物鼓風(fēng)干燥，得縮合物106g；

在1L四口燒瓶中投入水400g，36％濃鹽酸85g，攪拌下加入縮合物100g，溶解后降溫至5℃，控制溫度在5～10℃，滴加20％亞硝酸鈉水溶液約135g，以淀粉-碘化鉀試紙確定終點(diǎn)，到終點(diǎn)后使內(nèi)溫升至15℃保溫反應(yīng)1h，加入5g活性炭，攪拌0.5小時(shí)，過濾除去碳渣，清液投入到干凈的1L四口燒瓶中，冷卻至10℃，滴加30％液堿約140g，使液體pH7～8，過濾，水漂洗濾餅，少量異丙醇漂洗，抽干，鼓風(fēng)干燥，得產(chǎn)品55g，純度99.8％。

實(shí)施例2為優(yōu)選實(shí)施方式。

盡管上述實(shí)施例已對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行了詳細(xì)地描述，但是本發(fā)明的技術(shù)方案并不限于以上實(shí)施例，在不脫離本發(fā)明的思想和宗旨的情況下，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的任何改動(dòng)都將落入本發(fā)明的權(quán)利要求書所限定的范圍。